Ibuprom Express

Ibuprofenas, 400mg, minkštosios kapsulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: US Pharmacia Sp. z o.o., Lenkija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Ibuprofenas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

Ibuprofenas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

Medica Sp. z o.o

ul. Poleczki 35, 02-822 Warsaw Lenkija

1.2. Gamintojas

US Pharmacia Sp. zo.o.

ul. Ziebicka 40, 50-507 Wroclaw Lenkija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N6; N10;

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą? ne

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

1

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC

(toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip: pvz. Brufen 400 mg plėvele dengtos tabletės

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Lietuvoje: Nurofen Forte 400 mg plėvele dengtos tabletės (Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A.

(LT/1/97/0271/001-002)

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Originalus vaistinis preparatas Nurofen 200 mg plėvele dengtos tabletės (Reckitt Benckiser Healthcare

(Poland) Sp.z o.o. registruotas 1997 04 08 Lenkijoje. Originalus vaistinis preparatas Lietuvoje: Nurofen

Forte 400 mg plėvele dengtos tabletės (Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A. (LT/1/97/0271/001-002). Referencinis vaistinis preparatas, kartu naudotas farmaciniam ekvivalentiškumo įrodymui Nurofen Ultra Forte 400 mg minkštosios kapsulės (Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A.) registruotas

Lenkijoje 2006 05 05.

3.2.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA

Ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

3.2.S.1 Bendra informacija

3.2.S.1.1 Nomenklatūra

INN: Ibuprofenas

(2RS)-2-[4-(2- metillpropil)fenil]propano rūgštis

CAS:15687-27-1

3.2.S.1.2 Struktūra

C13H18O2

Mr 206.3

3.2.S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai.

Tirpumas: praktiškai netirpus vandenyje, lengvai tirpus etanolyje, acetone, metanolyje, metileno chloride. Ištirpsta praskietų šarminių hidroksidų ir karbonatų tirpaluose.

3.2.S.2.Gamyba 3.2.S.2.1 Gamintojas (ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimai dėl veikliosios medžiagos ibuprofeno gamintojų atitikimo GGP pateikti.

3.2.S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

3

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.3 Apibūdinimas

3.2.S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktai ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.3.2 Priemaišos

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina.

3.2.S.4.Vaistinės medžiagos kontrolė

Veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacijos pateiktos kartu su analizės sertifikatais.

3.2.S.4.2. Analizės procedūros

Pateikti patvirtinimai, kad ibuprofeno specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei.

3.2.S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi ibuprofeno specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei, todėl šių analizės procedūrų valiuoti nėra būtina.

3.2.S.4.4. Serijos analizės

Pateikti kiekvieno gamintojo trijų serijų ibuprofeno analizės sertifikatai.

3.2.S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija atitinka Europos farmakopėjos straipsnio ibuprofeno kokybei reikalavimus.

3.2.S.5 Referentinis standartas/medžiaga

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina.

3.2.S.6 Talpyklės/uždorio sistema

Kadangi talpyklės yra nurodytos ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatuose, jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.7 Stabilumas

Kadangi ibuprofeno perpatikrinimo laiko trukmė yra įtraukta ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatus jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.P GATAVAS PRODUKTAS

3.2.2.1 Apibūdinimas ir sudėtis

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės išvaizda:

Šviesiai geltonos spalvos, ovalo formos skaidri minkšta želatinos kapsulė. Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės pagalbinių medžiagų sudėtis: Kapsulės turinys:

Makrogolis 600 Kalio hidroksidas

Išgrynintas vanduo

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Iš dalies dehidratuotas skystasis sorbitolis

Išgrynintas vanduo

Vidutinės grandinės trigliceridai

Isopropilo alkoholis Lecitinas

Vaistinio preparato pakuotė: balta matinė PVC/PE/PVdC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 6 arba 10 minkštųjų kapsulių.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

4

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) 3.2.P.2 Farmacinės gamybos raida

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Ibuprofenas yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašyta Ph. Eur. Jos kokybė kontroliuojama pagal Eur. farmakopėjos monografijos ir CEP‘e aprašytus reikalavimus. Vaistinės medžiagos gamintojai, Pateiktas ibuprofeno fizinių ir cheminių savybių aprašymas. Ibuprofeno optinis aktyvumas, polimorfizmas, dalelių dydis aptarti. Ibuprofeno dalelių dydis ir polimorfizmas negali turėti reikšmingos įtakos galutinio produkto kokybei bei biologinėms savybėms nes galutinis produktas yra tirpalo pavidale.

Pagal BCS klasifikaciją ibuprofenas priklauso II klasei. Duomenys apie tirpumą esant įvairioms pH reikšmėms pateikti.

P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra aprašytos Eur. farmakopėjoje.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Pagrindinis tikslas buvo parinkti tokią pagalbinių medžiagų sudėtį, kaip ir referencinio vaisto Nurofen Ultra Forte 400 mg minkštosios kapsulės

(Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A.) , kuris registruotas Lenkijoje 2006 05 05.

Svarbiausias preparato sudėties parinkimo uždavinys parinkti pagalbines medžiagas, kurios leistų kad ibuprofenas labai greitai ištirptų ir sumažinti makrogolio esterių formavimąsi.

Referencinio preparato ir registruojamo preparato Ibusec sudėčių palyginimas

Abiejų preparatų sudėtis yra panaši.

Pateikti siūlomo registruoti vaistinio preparato ir vaistinio preparato Nurofen Ultra Forte 400 mg minkštosios kapsulės palyginamieji grynumo duomenys. Šie duomenys įrodo, kad abiejų preparatų grynumas yra panašus.

Pateikti siūlomo registruoti vaistinio preparato ir vaistinio preparato Nurofen Ultra Forte 400 mg minkštosios kapsulės palyginamieji tirpimo in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms tyrimų rezultatai. Abiejų preparatų tirpimas yra palyginamas.

P.2.2.2.Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

P.2.3.Gamybos metodo raida. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės baltos matinės PVC/PE/PVdC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

5

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas (atsakingas už serijų išleidimą):

US Pharmacia Sp. zo.o.

ul. Ziebicka 40, 50-507 Wroclaw Lenkija

Galiojantis GMP sertifikatas pateiktas. P.3.2. Serijos formulė

Serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso principinė schema bei gamybos proceso aprašymai pateikti. Gatavo produkto gamybos proceso metu naudojami kontrolės etapai nurodyti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gamybos proceso kontrolė pakankama.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas galutinio produkto gamybos proceso validacijos protokolas . Galutinio produkto gamybos proceso validacijai naudotos 3 gamybinės apimties serijos. Galutinio produkto gamybos procesas yra standartinis. Validacijos protokolas įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas tinkamai ir atsikartojantis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

Pagalbinių medžiagų kokybės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybei kontroliuoti naudojamos Europos farmakopėjos analitinės procedūros. P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Eur. farmakopėjoje aprašytos procedūros.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Želatina yra gyvūninės kilmės. Želatinos gamintojai turi želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Galutinio produkto specifikacijos kokybė tinkama. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Būtini naudojamų analitinių procedūrų validacijos protokolai pateikti. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti 3 gamybos serijų analizės sertifikatai.

Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

6

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra balta matinė PVC/PE/PVdC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų specifikacijos ir sertifikatai, patvirtinimai dėl sudėtinio medžiagų kokybės atitinkamų direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimams nepateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų programa, sąlygos ir metodologija atitinka ICH reikalavimus:

Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami šie tinkamumo pabaigos specifikacijos reikalavimai. Jokių gatavo produkto specifikacijų žymesnių parametrų nuokrypių stabilumo tyrimų metu nenustatyta. Pateiktas patvirtinimas, kad pirmosioms trims gamybinės serijoms bus pradėti ilgalaikio stabilumo tyrimai.

Galutinio produkto fotostabilumo tyrimai pateikti.

Pateiktas patvirtinimas, kad galutinio produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus.

Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus želatiną yra ne gyvūninės kilmės. Želatina tiekiama keleto tiekėjų ir yra gaunama iš galvijų. Tiekėjai turi želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateikti ibuprofeno ir želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti 3.2.P.3.5sk..

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus želatiną yra ne gyvūninės kilmės. Želatina tiekiama keleto tiekėjų ir yra gaunama iš galvijų. Tiekėjai turi želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

• KOMENTARAI DĖL PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKOS, ŽENKLINIMO

IR PAKUOTĖS LAPELIO

RPP atnaujinti. Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

Esminės pastabos Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojų ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. Ibuprofeno kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Ibuprofeno specifikacijoje

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

7

reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinės talpyklės baltos matinės PVC/PE/PVdC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas pateikė sutrumpintą generinę paraišką pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. reikalavimus ir deklaravo, kad registruojamas produktas Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės yra iš esmės panašus į EB valstybėje Lenkijoje 1997 metais registruotą originalų vaistinį preparatą Nurofen 200 mg coated tablets. Referencinis produktas yra Nurofen Forte 400 mg dengtos tabletės, registruotos Lietuvoje 1997 metais (RTT Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A). Todėl preparato gamintojas savų ikiklinikinių tyrimų neatliko. Su paraiška pateikta išsami ikiklinikinių duomenų apžvalga. Viso cituojama 73 bibliografiniai šaltiniai nuo 1970 iki 2010 metų. Apžvalgos kokybė tinkama. Cituojami pakankamos kokybės moksliniai staripsniai.

Atsižvelgiant į paraiškos tipą ši protokolo dalis nepildoma.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Ibuprofenas (propiono rūgšties darinys) priklauso nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) grupei. Jam būdingas analgezinis, priešuždegiminis ir karščiavimą mažinantis poveikis.

Šio vaistinio preparato veikimas yra pagrįstas jo gebėjimu slopinti prostaglandinų sintezę. Prostaglandinų sintezė yra slopinama dėl uždegimo metu suaktyvinto arachidono rūgšties fermento ciklooksigenazės (COX-2) slopinimo, dėl ko yra slopinama tiesioginių prostaglandinų pirmtakų – ciklinių peroksidų sintezė.

Tuo pačiu metu neselektyviai yra slopinama ir antroji ciklooksigenazė – izofermentas COX-1 (kitaip vadinamas pagrindiniu), kuris atsakingas už nepageidaujamus vaistinio preparato Ibusec sukeltus poveikius, pvz., prostaglandinų, apsaugančių virškinimo trakto gleivinę, sintezės sumažėjimas, inkstų pažeidimas ir sumažėjusi tromboksano sintezė.

Be to, ibuprofenas grįžtamai slopina kraujo trombocitų agregaciją.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Išgėrus ibuprofeno, jis gerai absorbuojamas virškinimo trakte, ypač skrandyje, ir dalinai – plonajame

žarnyne. Raceminės ibuprofeno formos bioprieinamumas yra 71 %. Daugiau kaip 90 % ibuprofeno susijungia su plazmos baltymais. Jis prasiskverbia į sinovijos skystį.

Ibusec kapsulėje yra 400 mg hidrofiliniame tirpiklyje ištirpinto ibuprofeno. Veiklioji medžiaga yra želatinos apvalkale. Virškinimo metu veikiant skrandžio sultims želatinos apvalkalas suyra atpalaiduodamas greitai absorbcijai jau paruoštą ibuprofeną. Išgėrus vaisto, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro greičiau nei per 30 minučių, o tablečių atveju – didžiausia koncentracija plazmoje susidaro ne greičiau nei per maždaug 1-2 valandas. Tyrimas, kuriame buvo tiesiogiai lyginama 400 mg ibuprofeno kapsulė su 2 x 200 mg ibuprofeno tabletėmis parodė, kad kapsulės atveju didžiausia koncentracija plazmoje susidarė daugiau nei 2 kartus greičiau (daugiau nei 2 kartus greitesnė absorbcija), palyginti su tabletėmis, atitinkamai 32,5 ir 90 min. Tai reiškia, kad Ibusec analgezinio poveikio pradžia yra 2 kartus greitesnė, palyginti su ibuprofeno tabletėmis. Vaistą vartojant valgio metu, jo absorbcija gali sulėtėti.

Kepenyse ibuprofenas yra metabolizuojamas į karboksilintus ir hidroksilintus junginius. Per dvidešimt keturias valandas nuo paskutinės dozės pavartojimo daugiau kaip 75 % ibuprofeno išsiskiria per inkstus neaktyvių metabolitų pavidalu: propiono rūgšties karboksilintų junginių (2-(p-(2- karboksipropilo)-fenilo) apie 37 %) ir propiono rūgšties hidroksilintų junginių (2-(p-(2-hidroksimetilpropilp)-fenilo) apie 25 %) pavidalu, bei nepakitusia vaisto forma (14 %).

Pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 valandos.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Tyrimuose su gyvūnais poūmis ir lėtinis ibuprofeno toksiškumas daugiausia pasireiškė virškinimo trakto pažeidimais ir išopėjimais. In vitro ir in vivo tyrimais nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingų galimo ibuprofeno mutageniškumo požymių. Tyrimuose su pelėmis ir žiurkėmis nepastebėta jokio ibuprofeno sukeliamo kancerogeninio poveikio. Ibuprofenas triušių patelėms slopina ovuliaciją ir įvairioms gyvūnų rūšims (triušiams, žiurkėms ir pelėms) silpnina implantaciją. Eksperimentinių tyrimų duomenimis ibuprofenas prasiskverbė per placentą ir, vartojant motinai toksiškomis dozėmis, buvo stebima vaisiaus apsigimimų (pvz., skilvelių pertvaros defektų) padažnėjimas.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

9

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Atsižvelgiant į paraiškos tipą (sutrumpinta generinė), pareiškėjas grindžia preparato Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės saugumą bioekvivalentiškumo tyrimo duomenimis, siekdamas įrodyti registruojamo preparato ir referencinio vaisto NUROFEN FORTE 400 mg dengtos tabletės esminį panašumą.

Remiantis Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. priežasčių nesuteikti rinkodaros teisės dėl ikiklinikinių tyrimų duomenų trūkumo nėra.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

10

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas pateikė sutrumpintą generinę paraišką pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. reikalavimus ir deklaravo, kad registruojamas produktas Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės yra iš esmės panašus į EB valstybėje Lenkijoje 1997 metais registruotą vaistinį preparatą Nurofen 200 mg coated tablets.

Referencinis produktas yra Nurofen Forte 400 mg dengtos tabletės, registruotos Lietuvoje 1997 metais (RTT Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) S.A). Fiziko-cheminiai tirpumo palyginamieji tyrimai atlikti su Nurofen Ultra Forte, 400 mg, soft, capsulesregistruotu Lenkijoje 2006 metais (RTT - Reckitt Benckiser Healthcare (Poland) Sp. Z 0.0.)

Todėl preparato gamintojas savų klinikinių tyrimų neatliko. Su paraiška pateikta išsami klinikinių duomenų apžvalga. Viso cituojama 122 bibliografiniai šaltiniai nuo 1980 iki 2010 metų. Apžvalgos kokybė tinkama. Cituojami pakankamos kokybės moksliniai staripsniai.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Biologinis ekvivalentiškumas

Pareiškėjas klinikinės farmakokinetikos tyrimų neatliko. Remdamasis Europos gairėse CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr** nurodoma išimtimi, kur greito atpalaidavimo vaistiniams preparatams, pagal PSO rekomendacijas (2006), nereikalaujama atlikti tyrimų su žmonėmis, jei kompanija in vitro tyrmais įrodo, kad tiriamasis ir referenciniai produktai yra toko pat tirpumo, o veiklioji medžiaga (šiuo atveju ibuprofenas) greitai ir pilnai absorbuojama iš virškinamojo trakto, jos kinetika yra linijinė, o terapinis indeksas platus.

Pareiškėjas atliko in vitro tirpumo tyrimus, pagal toliau išvardinų gairių reikalavimus:

• Guideline on the investigation of bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**.

• Guidance for Industry – Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. CDER, August 1997 BP 1.

Eksperto komentaras. In vitro tyrimų kokybė ir pastabos aptarti kokybės eksperto protokole (žr. aukščiau).

Kaip deklaruoja pareiškėjas, kokybinė ir kiekybinė registruojamojo preparato Ibusec ir referencinio vaistinio produkto Nurofen Ultra Forte, 400 mg, liquid capsules, nesiskiria:

Veikliosios medžiagos ibuprofeno absorbcija iš virškinamojo trakto

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

11

Remiantis pateiktais bibliografiniais duomenimis, ibuprofenas beveik pilnai absorbuojamas iš skrandžio ir plonojo žarnyno.

Veikliosios medžiagos ibuprofeno kinetika

Yra pateikta bibliografinių duomenų, kad ibuprofeno kinetika, išgėrus jo 200 mg arba 400 mg yra linijinė.

Veikliosios medžiagos ibuprofeno terapinis indeksas

Ibuprofenas skirtas trumpą laiką vidutinio ir silpno intensyvumo skausmui malšinti, todėl jo terapins indeksas yra platus.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Pareiškėjas klinikinio biokekvivalentiškumo tyrimo neatliko, o grįsdamas tuo, kad ibuprofenas atitinka bioveiverio kriterijus, pateikė tirpumo tyrimus tarp registruojamojo ir referencinio veistinio preparatų. Detaliau tyrimai aptarti kokybinėje protokolo dalyje.

Pareiškėjas pateikė duomenų, kad ibuprofenas nors pagal BCS klasifikaciją yra priskirtinas II klasei, tačiau jam galima taikyti bioveiverio kriterijus, kadangi jo tirpumas neįtakoja jo absorbcijos žmogaus organizme.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Ibuprofenas yra propiono rūgšties derivatas NVNU, kurio efektyvumas pasireiškia dėl prostaglandinų sintezės slopinimo. Žmonėms ibuprofenas sumažina uždegiminį skausmą, patinimą ir karščiavimą.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pareiškėjas klinikinio saugumo santraukų nepateikė. Vertinant siūlomus registruoti RPP ir referencinio vaisto Nurofen Forte patvirtintus RPP skirtumų saugumo informacijoje, nenustatyta.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Specifinių reikalavimų nėra.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Veiksmingumas yra pagrįstas.

• RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

• • Apibendrinantis vertinimas

Teigiamas

• • Išvada

Registruoti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

RPP iš esmės neskiriasi (tiek indikacijos, tieks ir saugumo informacija) nuo deklaruoto referencinio produkto.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

12

Z 0.0.), esminį panašumą. Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pareiškėjo pateiktų duomenų pakanka pagrįsti Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės ir referencinio produkto, su kuriuo buvo atlikti fiziko-cheminiai tirpumo palyginamieji tyrimai, Nurofen Ultra Forte, 400 mg, soft, capsules registruotu Lenkijoje 2006 metais (RTT - Reckitt Benckiser Healthcare

(Poland) Sp.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Siūlomos registruoti indikacijos:

Trumpalaikis silpno ar vidutinio stiprumo skausmo, tokio kaip mėnesinių, galvos, dantų, raumenų, sąnarių malšinimas.

Karščiavimo mažinimas.

Ibusec 400 mg minkštosios kapsulės

13