Medicoldax

Paracetamolis+Kofeinas+Fenilefrinas, 300mg+25mg+5mg, kietosios kapsulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: US Pharmacia Sp. z o.o., Lenkija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Kofeinas+Fenilefrinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Medicoldax kietosios kapsulės

Paracetamolis, kofeinas, fenilefrino hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

Medica Sp. z o.o. ul. Poleczki 35 02-822 Warszawa Lenkija

• Gamintojas

US Pharmacia Sp. z o.o.

Ziębicka 40, 50-507 Wrocław

Lenkija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė: N6; 8; 10; 12; 20; 24.

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė nėra suteikta.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

2012-04-27 Lietuvos rinkodaros teisė suteikta vaistiniams preparatui Paralen plėvele dengtos tabletės (ZENTIVA, k.s., Čekija), kurios veikliųjų medžiagų sudėtis yra 500 mg paracetamolio, 25 mg kofeino ir 5 mg fenilefrino hidrochlorido.

Medicoldax kapsulės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• Reikalavimas atlikti inspekciją prieš registraciją

Nėra būtina

• Įžanga

Vaistinis preparatas Medicoldax kietosios kapsulės registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal

Direktyvos 2001/83/EB 10a str.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, kofeinas ir fenilefrino hidrochloridas. Šių medžiagų derinys siūlomas vartoti gydyti įprastą peršalimą, gripą ir į gripą panašias būkles, pvz., karščiavimą, šaltkrėtį, galvos, gerklės, raumenų, kaulų bei sąnarių skausmus, palengvinti nosies ir prienosinių ančių užgulimą, slogą, čiaudulį, bendrą negalavimą.

2.3. Veikioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau – CTD) 3.2S)

Visų veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties sertifikatus.

PARACETAMOLIS

Paracetamolis aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN Paracetamolis

Cheminis pavadinimas N-(4-hidroksifenil)acetamidas CAS Nr.

103-902

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

HO

O

NCH3

H

Molekulinė formulė

C8H9NO2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 151,2

Savybės

Pateikta nuoroda į Europos farmakopėjos straipsnį. Chirališkumas

Nėra.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateiktas. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Deklaruojamo gamintojo paracetamolio grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojamas gamintojas turi galiojantį paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. Pateikti paracetamolio serijų analizės sertifikatai.

Galutinio produkto gamintojo paracetamolio specifikacija pateikta. Paracetamolio serijų analizės sertifikatai pateikti.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti po du veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo paracetamolio serijų sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Paracetamolio kokybės atitikties sertifikate yra nurodyta vidinės talpyklės sudėtis todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktame paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nurodytas pakartotinis veikliosios medžiagos perpatikrinimo laikas ir laikymo sąlygos, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3. Veikioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau – CTD) 3.2S)

KOFEINAS

Kofeinas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikta veikliosios medžiagos gamintojo kofeino kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas:

Įgaliojimas naudotis CEP-ais pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

BAN Kofeinas

Cheminis pavadinimas

Medicoldax kapsulės4

1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purinas 2,6-dionas

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė

C8H10N4O2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 194,19

Savybės

Pateikta nuoroda į Europos farmakopėjos straipsnį.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateiktas. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Kofeino grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo kofeino specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Gamintojas turi galiojantį kofeino kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

Galutinio produkto gamintojo kofeino specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo kofeino specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje kofeino straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti po du galutinio produkto gamintojo ir veikliosios medžiagos gamintojo kofeinio analizės sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Kofeino specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Medicoldax kapsulės5

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Kofeino kokybės atitikties sertifikate yra nurodytas vidinės talpyklės pobūdis, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas kofeino kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

FENILEFRINO HIDROCHLORIDAS

2.3. Veikioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau – CTD) 3.2S)

Fenilefrino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateiktas dviejų veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

rINN: Fenilefrino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: (R)-2-metilamino-1-(3-hidroksifenol) etanolio hidrochloridas

CAS numeris: 61-76-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C9H13NO2. HCl

Molekulinė masė: 203,7 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai, labai gerai tirpūs vandenyje ir etanolyje.

Optinis aktyvumas: -43 to -47 (sauso medžiagos) Lydymosi temperatūra: apie 143ºC

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojų atitikimo GGP pateikti. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Medicoldax kapsulės6

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Abiejų gamintojų fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojų veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojami gamintojai turi galiojantį fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrinio hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje fenilefrino hidrochlorido straipsnyje bei kokybės atitikties sertifikatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti abiejų veikliosios medžiagos gamintojų ir galutinio produkto gamintojo fenilefrinio hidrochlorido serijų analizės sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti deklaruojamų gamintojų fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS prEPARAtas (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas

Kapsulė yra 1 dydžio, sudaryta iš žalio dangtelio ir geltono korpuso. Kapsulės viduje yra balti birūs milteliai.

Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis: Kapsulės šerdis:

Kukurūzų krakmolas Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas: Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Kvinolino geltonasis (E 104)

Patent mėlynasis V (E 131)

Vaistinio preparato talpyklė: PVC/Al folijos arba PVC/Al/Popieriaus lizdinė plokštelė: N6; 8; 10; 12; 20;

24;

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje yra paracetamolis, kofeinas ir fenilefrino hidrochloridas jų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, visų deklaruojamų gamintojų gaminamos veikliosios medžiagos turi galiojančius CEP-us.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymas yra pateiktas. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Pagrindinis tikslas buvo sukurti preparatą, kurio sudėtis, farmacinė forma būtų panaši į daug metų rinkoje esančio Beechms preparato.

P.2.2.2. Perviršiai

Nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Galutinio produkto gamybos raidos duomenys pateikti. Pateikti galutinio produkto gamybos validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra atsikartojantis.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: PVC/Al folijos arba PVC/Al/Popieriaus lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas:

US Pharmacia Sp. z o.o.

Ziębicka 40, 50-507 Wrocław

Lenkija

(serijų išleidimas)

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatais pateiktas.

P.3.2. Serijos formulė:

Galutinio produkto serijos formulė vaistinio produkto gamybos byloje pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta.

Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Pateiktas patvirtinimas, kad galutinio produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso kritinių etapų nėra. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Pateiktas trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos protokolas. Galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

Medicoldax kapsulės8

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus kapsulių korpuso), kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Kapsulių korpuso kokybė kontroliuojama pagal tiekėjų ir galutinio produkto gamintojo specifikacijų reikalavimus).

Visų pagalbinių medžiagų specifikacijos kokybė yra tinkama. Analizės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Kapsulės specifikacijos parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas.

 P.4.3.Analizės procedūrų validacija Nėra būtina pateikti.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Kapsulės sudėtyje yra medžiagos, kurių kokybę kontroliuoja Europos farmakopėja arba ES direktyva 2008/128/EC.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Kapsulės sudėtyje esanti želatina yra gyvūninės kilmės. Želatinos tiekėjai turi želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. Būtini patvirtinimai dėl želatinos saugumo pateikti.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija pateikta. Esminių prieštaravimų dėl jos kokybės nėra. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikinės. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti būtinų analitinių procedūrų, naudojamų galutinio produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti galutinio 2 produkto serijų analizės sertifikatai.

Serijų kokybė atitinka siūlomos galutinio produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų aptarimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas, kiekvienas parametras atskirai aptartas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra:

PVC /Al folijos lizdinė plokštelė: N6; 8; 10; 12; 20; 24; PVC /Al/popieriaus lizdinė plokštelė: N6; 8; 10; 12; 20; 24;

Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti (įskaitant IR spektrus). Patvirtinimai, kad jų kokybė atitinka direktyvos 2002/72/EC ir Europos farmakopėjos str. reikalavimus, pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimai pateikti. Stabilumo tyrimų metodologija atitinka ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai.

Galutinio produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymesnių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Medicoldax kapsulės9

Siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas 2 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio, kofeino ir fenilefrino hidrochlorido bei želatinos gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Želatinos gamintojai turi jos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

RPP sutvarkyti, esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos Direktyvos 2001/83/EB 10a str. “pripažinto vartojimo”.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos paracetamolis, kofeinas, fenilefrino hidrochloridas aprašytos Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliųjų medžiagų gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. Veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliųjų medžiagų specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje paracetamolio, kofeino, fenilefrino hidrochlorido kokybei.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomo registruoti vaistinio preparato ir bibliografiniuose šaltiniuose nurodomo vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinių talpyklių PVC/Al folijos arba PVC/Al/Popieriaus lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būti parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 2 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

Medicoldax kapsulės10

Kokybinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Medicoldax kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

Medicoldax kapsulės11

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. Įžanga

Medicoldax kapsulės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, kofeinas ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. Farmakodinamika

Paracetamolis, slopindamas prostaglandinų sintezę, veikia kaip analgetikas ir antipiretikas.

Kofeinas – medžiaga, kuri vidutiniškai stimuliuoja centrinę nervų sistemą, gerindama fizinę ir protinę būklę bei šalindama nuovargį. Kofeino priedas padidina paracetamolio analgetinį poveikį ir pagreitina jo poveikį. Paracetamolio ir kofeino derinys yra pripažinto medicininio vartojimo analgetinis derinys.

Fenilefrinas, yra simpatomimetikas, sukeliantis noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Arteriolės susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas, nosies užgulimą, palengvėja kvėpavimas.

Duomenų, ikiklinikiniais duomenimis (in vitro ir in vivo) pagrindžiančių farmakodinaminį veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikį, pakanka.

3.3. Farmakokinetika Absorbcija

Paracetamolis

Sugirdžius paracetamolio, jis beveik pilnai ir greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Sisteminis bioprieinamumas nepilnas dėl metabolizmo pirmo praėjimo per kepenis metu. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro per 0,5-1 val.

Kofeinas

Greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto.

Fenilefrinas

Greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Plazmos pusinis laikas yra apie 2 val., paracetamolis gerai apsiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Kofeinas.

Apie 25-36 % jungiasi su plazmos baltymais. Jis patenka į nugaros smegenų skystį. Ten jo koncentracija būna panaši kaip ir serume. Pasiskirstymo tūris yra 0,4-0,6 l/kg kūno svorio.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfato r. (35%) ir cisteinu (3%).

Kofeinas

Jis metabolizuojamas kepenyse. Fenilefrinas

Pirmo perėjimo per žarnų sienelę ir kepenis metu monoamino oksidazės metabolizuojamas.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis beveik išimtinai pašalinamas su šlapimu per 24 val.

Kofeinas

Jo metabolitai šalinami per inkstus.

Fenilefrinas

Nėra duomenų.

Paracetamolio, kofeino ir fenilefrino farmakokinetika grindžiama remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Nors modernių tyrimų su gyvūnais neatlikta, tačiau dėl ilgo šių medžiagų naudojimo medicinoje yra pakankamai klinikinių duomenų apie paracetamolio, kofeino ir fenilefrino kinetiką žmogaus organizme.

3.4. Toksikologiniai tyrimai

3.4. Toksikologiniai tyrimai

Toksikologinės paracetamolio ir kofeino savybės gerai parašytos mokslinėje literatūroje.

Vienos dozės toksiškumas

Paracetamolis

Toksinį poveikį sukelia tik didelės paracetamolio dozės. Pelėms, gavusioms geriamojo paracetamolio, LD50 yra 295-1660 mg/kg, žiurkėms 4500-7000 mg/kg.

Kofeinas

Gerai ištirtas geriamojo kofeino toksiškumas. Pelėms gavusioms geriamojo kofeino, LD50 127-137 mg/kg., žiurkėms 247-355 mg/kg.

Kofeino mirtina dozė primatams yra 5-10 g. Fenilefrinas

Gerai ištirtas geriamojo fenilefrino toksiškumas. Pelėms gavusioms geriamojo fenilefrino, LD50 120 mg/kg, žiurkėms 350 mg/kg.

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Nuo labai didelių paracetamolio dozių (daug kartų didesnių už terapines) gali pasireikšti hematologiniai pokyčiai, hepatotoksinis poveikis.

Mirčių nesukėlė nei 800 mg/kg per parą 20 dienų iš eilės nei iš eilės, nei 400 mg/kg per parą 100 dienų žiurkėms girdant paracetamolio.

Kofeinas

Kartotinių kofeino dozių toksiškumas tirtas su žiurkėmis, 100 parų gavusiomis geriamojo kofeino 110 mg/kg doze. Žiurkėms pasireiškė stresinės reakcijos, antinksčių žievės hipertrofijos, antinksčių žievės atrofijos ir kankorėžinės liaukos atrofijos pavidalu; kai kuriems gyvūnams pasireiškė į psichozę panašių sutrikimų, skandžio opų, seilių liaukų, kepenų, širdies, inkstų ir plaučių hipertrofija, ogenezės slopinimas, nedideli organų vandens kiekio pokyčiai ir retkarčiais mirtis nuo bronchopneumonijos.

Fenilefrinas

Kartotinių fenilefrino dozių toksiškumas tirtas su žiurkėmis ir pelėmis, veiliosioms medžgos gavusiomis 14 parų, 12 savaičių ir 2 metus. Vidutinės paros dozės žiurkėms buvo 24 mg/kg ir 50 mg/kg; pelėms – 133 mg/kg, ir 270 mg/kg. Tirtiems gyvūnams nebuvo pastebėta specifinių organų pokyčių, išskyrus uždegiminę akių pažaidą, siejamą su džiovinančiu veikliosios medžiagos poveikiu. Dvejus metus veikliosios medžiagos gavusioms žiurkėms buvo mažesnis svoris, lyginant su kontroliniais gyvūnais. Išgyvenamumo trukmė, lyginant su kontroliniais gyvūnais, nesiskyrė. Veikliosios medžiagos gavusioms žiurkėms pasireiškė židininiai kepenų uždegiminiai pokyčiai, patinams – prostatos uždegimas, mononuklerinių ląstelių leukemija ir feochromocitoma.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamolis

Tyrimai su gyvūnais neatskleidė jokio žalingo poveikio vaisingumui ir jokio teratogeninio poveikio, skiriant daug didesnes paracetamolio dozes, palyginti su terapinėmis dozėmis, skiriamomis žmonėms. Kontroliuojami epidemiologiniai tyrimų su žmonėmis duomenys neparodė, kad paracetamolio vartojimas būtų kaip nors susijęs su sklaidos trūkumais.

Kofeinas

Medicoldax kapsulės13

Kofeino toksinis poveikis reprodukcijai gali pasireikšti tik nuo didelių dozių patelėms. Girdant 100 mg/kg kofeino dozes žiurkių patelėms, jų atsivestų jauniklių kūno svoris buvo mažesnis ir pasireiškė apsigimimų. Dideles dozes gavusiems gyvūnams, susilpnėjo implantacijos efektyvumas, padidėjo rezobcijos atvejų ir sumažėjo gyvybingų jauniklių kiekis.

Fenilefrinas

Tyrimų, kuriais būtų tirtas fenilefrino poveikis reprodukcijai ir vystymuisi nėra. Tačiau yra tyrimų duomenų, rodančių , kad ekspozicija simpatomimetiniais aminais sukėlė viščiukų galūnių defektus. Taip pat yra duomenų apie galūnių defektus kūdikiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo simatomimetinių aminų.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Paracetamolis

Literatūroje yra buvę pranešimų apie tai, kad paracetamolis genotoksiškai veikia gyvūnus in vitro ir in vivo. Europos patentuotų vaistinių preparatų komitetas (ang. The Committee on Proprietary Medicinal Products, CPMP) išnagrinėjo visus duomenis apie galimą paracetamolio genotoksinį bei kancerogeninį poveikį (Bergman et al, 1996) ir nusprendė, kad normaliai gydant paracetamoliu genotoksinio ar karcinogeninio poveikio pavojaus nėra ir nereikia imtis kokių nors tolesnių veiksmų.

Kofeinas

Yra duomenų, kad labai didelėmis dozėmis in vitro kofeinas gali sukelti mutageninį poveikį, tačiau tyrimai in vivo to neįrodė.

Fenilefrinas

Ilgalaikiai (2 metų trukmės) kancerogeniškumo tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio šios veikliosios medžiagos poveikio neparodė.

Paracetamolio, kofeino ir fenilefrino toksikologinis poveikis grindžiama remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Ikiklinikiniais duomenų, pagrindžiančių veikliosios vaistinio preparato medžiagos saugumą pakanka.

3.5. Komentarai dėl SPC, pakuotės ŽENKLINIMO ir lapelio

PCS 5.3 skyriuje informacija apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis pateikta.

3.6. Klausimai dėl ikiklinikinės dalies

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus.

Medicoldax kapsulės14

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. Įžanga

Medicoldax kapsulės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, kofeinas ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. Klinikinė farmakokinetika

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotais literatūros duomenimis.

Paracetamolis greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug po 1 valandos. Jis silpnai jungiasi su plazmos baltymais (25-50 % vartojant terapinėmis dozėmis). Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra nuo 2 iki 4 valandų. Analgetinis poveikis tęsiasi 4-6 valandas, antipiretinis – 6-8 valandas. Kepenų biotransformacija yra pagrindinis veikliosios medžiagos eliminacijos būdas. Tik nedidelė dalis (2-4 %) šalinama nepakitusi pro inkstus. Pagrindinis paracetamolio metabolitas (apie 90 %) suaugusiesiems yra paracetamolio ir gliukurono rūgšties junginys, vaikams – tas pats su sulfato rūgštimi. Susidaro nedidelis kepenims toksiško tarpinio metabolito, N-acetil-para-benzokvinonimino, kiekis (apie 5 %), kuris kepenyse konjuguojamas su gliutationu ir pašalinamas su šlapimu junginių su cisteinu bei merkapturino rūgštimi pavidalu.

Kofeinas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Apie 25-36 % jungiasi su plazmos baltymais. Jis patenka į nugaros smegenų skystį. Ten jo koncentracija būna panaši kaip ir serume. Pasiskirstymo tūris yra 0,4-0,6 l/kg kūno svorio. Jis pradeda veikti po 15-45 minučių, didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug per 50-75 minutes išgėrus kofeino. Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos periodas suaugusiesiems yra 3-7 valandos. Jis metabolizuojamas kepenyse. Jo metabolitai šalinami pro inkstus. Nėštumo metu buvo nustatytas kofeino metabolizmo susilpnėjimas ir didesnė vaisto koncentracija serume, nedidinant jo dozės. Jis patenka į motinos pieną. Žindančioms motinoms išgeriant daug kofeino (daugiau nei 500 mg per parą), naujagimiams gali atsirasti dirglumas ir miego sutrikimų.

Fenilefrino hidrochloridas greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Biologinis prieinamumas siekia 40 %. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija serume pasiekiama po 1-2 valandų. Veikliosios medžiagos biologinis pusinės eliminacijos periodas yra nuo 2 iki 3 valandų.

4.3. Klinikinė farmakodinamika

Paracetamolis yra fenacetino darinys, turintis analgetinį ir antipiretinį poveikį. Slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus kaip ir NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos.

Kofeinas yra metilksantinas, chemine struktūra panašus į teofiliną. Jo pagrindinis poveikio mechanizmas yra konkurencinis fosfodiesterazės slopinimas. Fosfodiesterazė – tai fermentas, atsakingas už hidrolizę, dėl kurios inaktyvuojamas ciklinis 3, 5-adenozino monofosfatas (cAMP). Todėl ląstelėse padidėja cAMP koncentracija. Ciklinis AMP reguliuoja daugelį ląstelių funkcijų, pvz., fermentų, atsakingų už energijos gamybą, aktyvumą, jonų transportą, baltymus, atsakingus už lygiųjų raumenų susitraukimus ir histamino atpalaidavimo iš putliųjų ląstelių slopinimą. Kofeinas taip pat blokuoja A2 adenozino receptorius. Kofeinui būdingas centrinę nervų sistemą stimuliuojantis poveikis, kuris sukelia subjektyvų nuovargio išnykimo pojūtį, koordinacijos ir psichikos asociacijų greičio pagerėjimą. Šiuos pojūčius patvirtino tyrimai, atlikti taikant objektyvius vertinimo metodus. Rezultatai rodė trumpesnį reakcijos greitį ir pagreitėjusį užduoties atlikimą. Kofeinas veikia miokardą, didindamas širdies išmetimo tūrį ir kraujo srovę vainikinėse

Medicoldax kapsulės15

kraujagyslėse, taip pat skatina diurezę, tikriausiai plečiantis inkstų glomerulų aferentinėms kraujagyslėms, ir didina glomerulų filtracijos greitį. Jis neturi įtakos arteriniam kraujo spaudimui. Tiesioginis stimuliuojantis kofeino poveikis gleivinei pasireiškia padidėjusia skrandžio sulčių sekrecija.

Vystosi tik lengvas toleravimas ir pripratimas. Vartojimo nutraukimo simptomai būna nežymūs. Kofeinas nesukelia priklausomybės.

Fenilefrinas yra simpatomimetinis vaistinis preparatas. Jis sukelia noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės rezistentinių arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Jos susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas.

4.4. Klinikinis saugumas

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad visos vaistinio preparato medžiagos, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis yra gerai toleruojamas, o sukeliamų nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvi ir praeina savaime. Literatūroje aprašomi tokie nepageidaujami veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikiai.

Paracetamolis

Padidėjęs jautrumas. Padidėjusios jautrumo reakcijos vartojant paracetamolio yra retos ir duomenų apie tai literatūroje labai mažai. Yra duomenų apie odos reakcijas (niežulį, dilgėlinę, makulopapulinį bėrimą ir kitas alergines reakcijas (ryklės edemą, angioneurozinę edemą), bronchų spazmą (analgetikų sukelta astma).

Hematologinės reakcijos. Labai retai pasitaiko kraujo dikrazijos, įskaitant trombocitopeniją, agranulocitozę ir leukopeniją (vartjant paracetamolio didelėmis dozėmis ilgai).

Hepatotoksiškumas. Perdozavimo atveju (pvz. ilgesnį laiką vartojant didesnes nei 7,5-10 g paracetamolio per parą dozes).

Kiti poveikiai. Apsinuodijus paracetamoliu galima azotemija ir inkstų kanalėlių nekrozė.

Kofeinas

Nepageidaujamos kofeino reakcijos būdingos kitiems ksantinų grupės preparatams ir dažniausiai apima poveikį virškinimo traktui ir centrinei nervų sistemai.

Centrinė nervų sistema. Poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškia nemiga, bendra budrumo būsena, neramumu, nervingumu, galvos skausmu, nerimu, svaiguliu ir lengvu delyru. Šie poveikiai paprastai būna sunkesni vaikams.

Poveikis virškinimo traktui. Poveikis virškinimo traktui gali pasireikšti pykinimu, vėmimu, pilvo skausmu, viduriavimu, gastroezofaginiu refliuksu, skrandžio sudirginimu ir kitas sutrikimais.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms. Didelės kofeino dozės (>250 mg/parai) gali sukelti aritmijas, tachikardiją, iš širdies išstumiamo kraujo tūri padidėjimą. Kofeino vartojimas siejamas su kraujospūdžio padidėjimo, priklausančio nuo vartojamo kofeino kiekio, rizika.

Kiti poveikiai. Su kofeino vartojimu susiję tokios nepageidaujamos reakcijos: poveikis gliukozės kiekiui kraujyje (hiperglikemija, hipoglikemija); poveikis inkstams (pagausėjęs šlapinimasis, padidėjęs kreatinino klirensas, natrio ir kalcio ekskrecija). Ilgalaikis didelių kofeino dozių vartojimas (>250 mg/parai) susijęs su abstinencijos sindromo rizika. Nutraukimo sindromo simptomai yra dirglumas, letargija ir galvos skausmas.

Fenilefrinas

Fenilefrinui būdingi tokie poveikiai kaip ir kitiems simpatomimetiniams aminams.

Centrinė nervų sistema. Neramumą, nervingumą, silpnumą, svaigulį, širdies ploto skausmą ar diskomfortą, tremorą, kvėpavimo sutrikimą, blyškumą. Fenilefrinas gali sukelti silpną centrinę nervų sistemą stimuliuojantį poveikį.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms. Tachikardija, refelksinė bradikardija, kraujospūdžio padidėjimas. Padidėjęs jautrumas. Yra duomenų apie kryžminį fenilefrino ir pseudoefedrino padidėjusį jautrumą.

Medicoldax kapsulės16

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Paracetamolis

Paciento amžius paracetamolio bioprieinamumui įtakos nedaro, todėl kokių nors apribojimų vartoti paracetamolio dėl amžiaus nėra. Įprasta dozė vaikams yra 15 mg/kg kūno svorio, todėl Medicoldax, kurio vienoje dozėje yra 600 mg paracetamolio, yra neskirtas vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams. Sergantiesiems aktyviu hepatitu arba sunkiu kepenų nepakankamumu dėl kitos priežasties, paracetamolio vartojimas draudžiamas. Tokių pacientų organizme paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti

1,5- 2 kartus. .

Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams paracetamolio vartojimas draudžiamas.

Pracetamolis laikomas saugiu vaistiniu preparatu tinkamu vartoti nėštumo metu. Kofeinas, fenilefrinas

Fenilefrino nedidelis kiekis patenka į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais ir nėščiosiomis parodė, kad fenilefrinas gali būti šiek tiek susijęs su tam tikrais apsigimimais. Ikiklinikiniai tyrimai taip pat rodo ir didelių kofeino dozių sukeliamą poveikį vaisiui (žr. 3.5 sk.). Abi medžiagos prasiskverbia į motinos pieną ir gali sukelti poveikį žindomam naujagimiui ir kūdikiui. Todėl šis veikliųjų medžiagų derinys netinkamas vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu. Pastarosios būklės įtrauktos į kontraindikacijas.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

1. PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos.

Paracetamolio vartojant kartu su MAO inhibitoriais gali pasireikšti sujaudinimas ir karščiavimas.

• Vaistinis preparatas gali sustiprinti geriamųjų vaistų nuo diabeto ir antikoaguliantų (varfarino, kumarino) poveikį. Šį vaistą vartojant kartu su rifampicinu, vaistais nuo epilepsijos, barbitūratais arba kitais kepenų mikrosomų fermentus skatinančiais vaistiniais preparatais, padidėja toksinio poveikio kepenims rizika. 2. Metoklopramidas pagreitina, o visi cholinolitikai sulėtina paracetamolio absorbciją iš virškinimo trakto.

• Šio vaistinio preparato vartojant kartu su simpatomimetikais ir skydliaukės hormonais gali sustiprėti tachikardija. Geriamieji kontraceptikai, cimetidinas, kvinolonai, metoksalenas, meksiletinas ir verapamilis sulėtina kofeino metabolizmą.
• MAO inhibitoriai gali sustiprinti paracetamolio ir fenilefrino poveikį.

• Fenilefrinas gali susilpninti guanetidino, mekamilamino, metildopos, rezerpino hipotenzinį poveikį. Šį vaistinį preparatą vartojant kartu su indometacinu, β-adreno receptorių antagonistais arba metildopa gali pasireikšti hipertenzinė krizė. Dėl kartu vartojamų triciklių antidepresantų gali susilpnėti fenilefrino poveikis.

Atsižvelgiant į galimas pavojingas sąveikas, vaistinio preparato draudžiama vartoti kartu su MAO inhibitoriais ir tricikliais antidepresantais bei zidovudinu.

4.5. Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

4.6. Klinikinis veiksmingumas

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti paracetamolio, kofeino ir fenilefrino derinio veiksmingumą peršalimo ir gripo bei į jį panašių ligų simptominiam gydymui.

Rinkodaros teisei gauti teikiamos indikacijos „Gydyti įprastą peršalimą, gripą ir į gripą panašias būkles, pvz., karščiavimą, šaltkrėtį, galvos, gerklės, raumenų, kaulų bei sąnarių skausmus, palengvinti nosies ir prienosinių ančių užgulimą, slogą, čiaudulį, bendrą negalavimą.“

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas pakanka.

Veiksmingumo tyrimų duomenų apžvalga pateikiama lentelėje žemiau.

Medicoldax kapsulės17

4.7. Rizikos ir naudos santykis

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių Medicoldax kapsulės veiksmingumą ir saugumą visoms teikiamoms indikacijoms pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Medicoldax kapsulės naudos ir rizikos santykis visų teikiamų indikacijų požiūriu yra palankus.

• KOMENTARAI DĖL PCS, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS, PŽ ir PL parengti tinkamai.

Atsižvelgiant į suminį paracetamolio kiekį teikiamose pakuotėse, visos teikiamos pakuotės (N6; 8; 10; 12; 20; 24) gali būti nereceptinės. Didžiausioje pakuotėje (N24) suminis paracetamolio kiekis neviršija leistinų ribų (10 g).

• Klausimai dėl klinikinės dalies

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. Apibendrinimas ir Išvada

Siūloma suteikti vaistiniam preparatui Medicoldax kapsulės rinkodaros teisę.

Siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Peršalimo ir gripo simptomų, pvz., karščiavimo, šaltkrėčio, galvos, gerklės, raumenų, kaulų bei sąnarių skausmo, bendro negalavimo malšinimas, nosies ir prienosinių ančių užgulimo, slogos, čiaudulio lengvinimas.

Vaistinio preparato klasifikacija

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Medicoldax kapsulės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, kofeinas ir fenilefrinas klinikinėje praktikoje yra vartojamas daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis

Paracetamolis slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus kaip ir NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos. Kofeino pagrindinis poveikio mechanizmas yra konkurencinis fosfodiesterazės slopinimas. Fosfodiesterazė

– tai fermentas, atsakingas už hidrolizę, dėl kurios inaktyvuojamas ciklinis 3, 5-adenozino monofosfatas (cAMP). Todėl ląstelėse padidėja cAMP koncentracija. Ciklinis AMP reguliuoja daugelį ląstelių funkcijų, pvz., fermentų, atsakingų už energijos gamybą, aktyvumą, jonų transportą, baltymus, atsakingus už lygiųjų raumenų susitraukimus ir histamino atpalaidavimo iš putliųjų ląstelių slopinimą. Kofeinas taip pat blokuoja A2 adenozino receptorius. Kofeinui būdingas centrinę nervų sistemą stimuliuojantis poveikis, kuris sukelia subjektyvų nuovargio išnykimo pojūtį, koordinacijos ir psichikos asociacijų greičio pagerėjimą. Šiuos pojūčius patvirtino tyrimai, atlikti taikant objektyvius vertinimo metodus. Rezultatai rodė trumpesnį reakcijos greitį ir pagreitėjusį užduoties atlikimą. Kofeinas veikia miokardą, didindamas širdies išmetimo tūrį ir kraujo srovę vainikinės kraujagyslėse, taip pat skatina diurezę, tikriausiai plečiantis inkstų glomerulų aferentinėms kraujagyslėms, ir didina glomerulų filtracijos greitį. Jis neturi įtakos arteriniam kraujo spaudimui. Tiesioginis stimuliuojantis kofeino poveikis gleivinei pasireiškia padidėjusia skrandžio sulčių sekrecija.

Fenilefrinas sukelia noradenalino atpalaidavimą iš simpatomimetinių nervų galūnėlių ir tiesiogiai skatina nosies bei prienosinių ančių gleivinės rezistentinių arteriolių ir veninių sinusų lygiųjų raumenų -receptorius. Jos susitraukia ir sumažėja gleivinės patinimas bei paraudimas.

Indikacijos. Peršalimo ir gripo simptomų, pvz., karščiavimo, šaltkrėčio, galvos, gerklės, raumenų, kaulų bei sąnarių skausmo, bendro negalavimo malšinimas, nosies ir prienosinių ančių užgulimo, slogos, čiaudulio lengvinimas.

Medicoldax kapsulės22

Vartojimo metodas. Suaugusiesiems ir vaikams, vyresniems nei 12 metų, vartoti po 2 kapsules kas 4-6 valandas (ne daugiau kaip 12 kapsulių per parą).

Medicoldax kapsulės23