Telmisartan VVB

Telmisartanas, 20mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: VVB, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Telmisartanas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Telmisartan VVB 20 mg tabletės

Telmisartan VVB 40 mg tabletės

Telmisartan VVB 80 mg tabletės

Telmisartanas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB VVB,

9-ojo Forto g-vė 70

LT-48179, Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

Krka Polska Sp. z o.o.

Ul. Równoległa 5

Warszawa

Lenkija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

lizdinė plokštelė, N14, N28, N30, N56, N84, N90, N98

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės1

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip

Telmisartan Sandoz 40 mg tabletės, Telmisartan Sandoz 80 mg tabletės (NL/H/1801/001-002/DC) Referenciniam vaistiniam preparatui Micardis RT suteikta centrinės registracijos būdu.

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Telmisartan Sandoz 40 mg tabletės, Telmisartan Sandoz 80 mg tabletės (2011-01-26)

• Referencinis vaistinis preparatas

Micardis 20 mg mg tabletės

Micardis 40 mg tabletės

Micardis 80 mg tabletės

Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija

EU/1/98/090/001-022

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės ir Telmisartan VVB 80 mg tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Micardis 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija), kuris registruotos ES šalyse 1998-12-16. Reg. Nr. EU/1/98/090/005-008, 014, 016, 018, 020, 022.

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Micardis 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International

GmbH).

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra telmisartanas, kuris yra vartojamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti, širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TELMISARTANAS (PIRMASIS GAMINTOJAS)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Tirpumas: praktiškai netirpsta vandenyje, sunkiai tirpūs metanolyje, labai sunkiai tirpūs metileno chloride. Lydimosi temperatūra: 269 - 271°C

pKa: 4.45 ± 0.09

Medžiaga yra nėra optiškai aktyvi.

Polimorfizmas: literatūros duomenimis telmisartanas yra dviejų polimorfinių formų A ir B.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Informacija pateikta veikliosios meddžiagos gamybos byloje. S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Informacija pateikta veikliosios meddžiagos gamybos byloje.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės3

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Telmisartano struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: elementine analize, IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir rentgeno spindulių difrakcijos (XRD) metodu. Telmisartano polimorfinė A forma įrodyta rentgeno spindulių difraktomeru.

S.3.2. Priemaišos: organinės priemaišos, organiniai tirpikliai, neorganinės priemaišos ir galimos genotoksinės priemaišos.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka galiojančio leidimo Ph. Eur. „Telmisartanas“ monografijos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Visi metodai aprašyti pakankamai. Gamintojas naudoja analitinės procedūras, kurios aprašytos Ph. Eur. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Telmisartano kiekis analizuojamas pagal Ph. Eur., todėl šio metodo valiuoti nereikia. Naudojamų analitinių metodų validacijos atitinka ICH reikalavimus ir yra priimtinos.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo trijų serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Telmisartano specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur., papildomai įtraukiant parametrus, kuriuos reglamentuoja ICH gairės.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Byloje pateiktas telmisartano referencinio standarto CRS analizės sertifikatas ir FT-IR spektras.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Telmisartano talpyklė yra MTPE maišas įdėtas į Al-TX maišą. MTPE specifikacija, analizės sertifikatas ir IR spektrai pateikti.

Pateiktas patvirtinimas, kad MTPE maišų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011, patvirtinto 2011 m. sausio 14 d., dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktais, reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Trijų serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/2736/99 reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas 2 metų telmisartano perkontrolės laikas. Šiai veikliajai medžiagai specialių laikymo sąlygų nereikia.

TELMISARTANAS (ANTRASIS GAMINTOJAS)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės4

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Tirpumas: praktiškai netirpsta vandenyje, sunkiai tirpūs metanolyje, labai sunkiai tirpūs metileno chloride. Lydimosi temperatūra: 269 - 271°C

pKa: 4.45 ± 0.09

Medžiaga yra nėra optiškai aktyvi.

Polimorfizmas: Literatūros duomenimis telmisartanas yra dviejų polimorfinių formų A ir B.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatąs. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka galiojančio leidimo Ph. Eur. „Telmisartanas“ monografijos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Gatavo produkto gamintojas telmisartano kokybę analizuoja pagal Ph. Eur. aprašytas analitines procedūras.

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo trijų serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame telmisartano atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame telmisartano atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra nurodytas 5 metų perkontrolės laikas. Šią informaciją įvertino EDQM.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės5

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Telmisartan VVB yra greito atpalaidavimo tabletės, kurių veiklioji medžiaga telmisartanas (20 mg, 40 mg ir 80 mg). Kitos pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje. Visų stiprumų sudėtis proporcinga.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Telmsartano kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. P. 2.1.2 pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu. Registruojamo preparato sudėtis buvo kurta Micardis (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) tablečių pagrindu. Registruojamo ir referencinio preparatų sudėtis yra panaši, registruojamame preparate papildomai dėl įtraukta pagalbinė medžiaga laktozė monohidratas, kuri suteikia granuliatui geresnes savybes.

Palyginamieji registruojamų preparatų ir referencinio preparato tirpumo tyrimo tyrimai atlikti pagal „Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/QWP/1401/98“ reikalavimus, apskaičiuojant panašumo faktorių (f2). Rezultatai parodė, kad registruojamo vaisto ir referencinio vaistinio preparato tirpimo profilis yra panašus.

Dozės linijiškumas

Byloje pateikti Telmisartan VVB 40 mg tablečių ir Telmisartan VVB 20 mg tablečių palyginamieji tirpumo tyrimai su Telmisartan VVB 80 mg tabletėmis. Tirpumo rezultatai parodė, kad tirpumo profilis gali būti laikomas panašiu, nes panašumo faktorius (f2) buvo didesnis kaip 50. Atlikti registruojamų (20 mg, 40 mg ir 80 mg tablečių) ir referencinio (80 mg tablečių) preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra OPA/Al/PVC lizdinė plokštelė. 3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus. 3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

Krka Polska Sp. z o.o.

Ul. Równoległa 5

02-235 Warszawa Lenkija

P.3.2 Serijos formulė

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės6

Visi trys stiprumai (20 mg, 40 mg ir 80 mg) gaminami laikantins standartinio gamybos proceso ir vienodų gamybos etapų.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas validacijos protokolas, pagal kurį abiejose gamybos vietose bus kontroliuojama visų stiprumų tablečių gamyba. Protokole nurodyti visi kritiniai gamybos etapai ir juose analizuojami kokybiniai parametrai. Gamybos proceso validacija bus atlikta su trimis nuosekliomis gamybinėmis serijomis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateiktas magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. Pateiktas laktozės monohidrato gamintojo patvirtinimas, kad ji atitinka BSE/TSE reikalavimus.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina. Galutinio produkto specifikacijos yra standartinės pagreitinto atpalaidavimo tabletėms.

P.5.2 Analitinės procedūros

Tablečių dozuotės vienodumo, suirimo ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Telmisartano tapatybė nustatoma HPLC ir TLC metodais. Giminingų priemaišų kiekis kontroliuojamas HPLC metodu Telmisartano kiekis analizuojamas HPLC metodu..

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti kiekvieno stiprumo dviejų serijų (abiejų gamintojų) analizės sertifikatai. Analizės sertifikatuose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Telmisartano kiekio nuokrypis (±5%) atitinka 3AQ11A gairių „Specifications and Control Tests on Finished Product” reikalavimus.

Tirpumo testas nustatytas pagal referencinio produkto (Micardis) ir registruojamo preparato bioserijų duomenis.

Giminingų priemaišų kiekis atitinka gairių „Note for Guidance CPMP/ICH/2738/99 on Impurities in New

Drug Products“ reikalvimus.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės7

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra OPA/AL/PVC lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Byloje pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai ir IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad OPA/AL/PVC folija atitinka Ph. Eur. 3.1.11 ir 2002/72/EC, o aliuminio folijos kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EC, 2004/1/EC ir 2004/19/EC reikalavimus.

Patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011 reikalavimus pateiktas.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Kiekvieno stiprumo 2-jų serijų stabilumo tyrimų duomenys atlikti ilgalaikiu tyrimu (25±2°C/60±5%RH) ir pagreitintu tyrimu (40±2°C/75±5%RH), kai produktas supakuotas į galutinę pakuotę skirtą pardavimui. Fotostabilumo tyrimas kiekvieno stiprumo vienai serijai atliktas laikantis ICH Q1B reikalavimų. Fotostabilumui naudotos serijos ilgalaikiam tyrimui laikytos iki 36 mėnesių, pagreitintam tyrimui 6 mėnesius. Tiriant chemines ir fizikines savybes gauti rezultatai neparodė reikšminų pokyčių. Pastebėti nežymūs tablečių spalvos pokyčiai. Visi kiti parametrai atitiko specifikacijas.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Stabilumo tyrimai tęsiami.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktas magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. Pateiktas laktozės monohidrato gamintojo deklaracija, kad medžiaga gaminama iš sveikų karvių pieno.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. Pakuotės ženklinimas neatitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės ir Telmisartan VVB 80 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Telmisartanas yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius. Šios medžiagos ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Ikiklinikinių tyrimų metu gyvūnams, kurių kraujospūdis buvo normalus, telmisartano dozė, nuo kurios preparato ekspozicija gyvūnų organizme buvo tokia pat, kaip gydomų žmonių organizme, atsirado eritrocitų parametrų (kiekio, hemoglobino koncentracijos, hematokrito) pokyčių, pakito inkstų kraujotaka (kraujyje padidėjo karbamido azoto ir kreatinino kiekis), padidėjo kalio kiekis kraujo serume. Šunims preparatas sukėlė inkstų kanalėlių išsiplėtimą ir atrofiją. Be to, žiurkėms ir šunims atsirado skrandžio gleivinės pažeidimų: erozija, opų arba uždegimas. Žinoma, jog ikiklinikinių tyrimų metu minėtą nepageidaujamą poveikį dėl farmakologinio veikimo sukėlė tiek angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai, tiek kitokie angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai ir kad nuo jo buvo galima apsaugoti duodant gerti fiziologinio tirpalo.

Abiejų rūšių gyvūnų kraujo plazmoje padidėjo renino kiekis, atsirado ląstelių, esančių arti inkstų glomerulų, hipertrofija (hiperplazija). Manoma, jog šis poveikis (jį sukelia ir angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai, ir kiti angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai klinikai nėra reikšmingas.

Nėra aiškių teratogeninio poveikio įrodymų, tačiau toksinės telmisartano dozės darė poveikį postnataliniam jauniklių vystymuisi, pavyzdžiui, mažino jų kūno svorį ir uždelsė atsimerkimą.

Tyrimų in vitro metu mutageninio ar reikšmingo klastogeninio telmisartano poveikio nepastebėta. Žiurkėms ir pelėms kancerogeninio poveikio preparatas nesukėlė.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo telmisartano ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai sukelia toksinį poveikį vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją).

Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės9

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Telmisartan yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius, kurio klinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Micardis klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniams vaistiniams preparatams Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„Generinis“

Biologinis ekvivalentiškumas

Pateiktas biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas (tyrimas 08-221) atliktas atsitiktinių imčių dviejų periodų dviejų sekų vienkartinės telmisartano dozės (80 mg) nevalgius kryžminiu būdu su 14 parų išplovimo laikotarpiu tarp dozių. Tiriamasis vaistinis preparatas (Telmisartan 80 mg tabletės) lygintas su referenciniu vaistiniu preparatu (Micardis 80 mg tabletės, gamintojas Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija)

Referencinis preparatas

Micardis 80 mg tabletės (RTT ir gamintojas – Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija).

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Tirti asmenys

Į tyrimą įtraukti 70 sveikų vyriškos lyties savanorių, iš kurių 68 tyrimą baigė. Farmakokinetiniai ir statistiniai skaičiavimai atlikti su visais tiriamaisiais, kurie tyrimą baigė (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato). Tyrimas ir statistiniai skaičiavimai atlikti laikantis reikalavimų taikomų bioekvivalentiškumo tyrimams

(CPMP/QWP/EWP/1401/98).

Nepageidaujami reiškiniai

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo.

Analizės parametrai

Analizės parametrai parinkti tinkamai.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞ Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad telmisartano AUCt , AUC∞ Cmax turi būti 0,80 – 1,25 ribose.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai ir atitinka BE rekomendacijas.

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės10

1 lentelė. Telmisartano BE farmakokinetikos parametrai

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis telmisartano 80 mg tiriamasis ir referencinis preparatai biologiškai ekvivalentiški.

Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis (Telmisartan 80 mg tabletės) ir referencinis (Micardis 80 mg tabletės) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, nes telmisartano pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUCt , AUC∞ Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 - 1,25.

Remiantis BE rekomendacijomis ((CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev1) nereikia atlikti BE tyrimų su kitais pateiktais stiprumais.

Išvada.

Vaistinius preparatus Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės ir Micardis 20 mg tabletės, Micardis 40 mg tabletės ir Micardis 80 mg tabletės galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Telmisartanas yra specifinis angiotenzinui II jautrių AT1 receptorių blokatorius. Jis veiklus išgertas. Preparatas, konkuruodamas su angiotenzinu II, neleidžia jam prisijungti daugiausiai prie AT1 receptorių.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės11

Nuo jų dirginimo priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams telmisartanas nesukelia. Prie šių receptorių jis jungiasi selektyviai ir ilgam. Kitos rūšies receptorių, įskaitant ir AT2 bei kitokius mažiau identifikuotus angiotenzininius receptorius, preparatas neblokuoja. Kokia minėtų receptorių funkcija ir koks galimas poveikis, jeigu juos per daug stimuliuoja angiotenzinas II (jo kiekis veikiant telmisartanui padidėja), nežinoma. Telmisartanas mažina aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje. Plazmoje esančio renino aktyvumo vaistas neslopina, jonų srovės kanalų neblokuoja. Kadangi angiotenziną konvertuojančių fermentų (kininazės II), ardančių ir bradikininą, telmisartanas neslopina, todėl bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti. Sveikiems savanoriams 80 mg telmisartano dozė beveik visiškai blokavo angiotenzino II sukeliamą kraujospūdžio padidėjimą. Šis poveikis išsilaikė ilgiau negu 24 val., o pastebimas buvo net 48 val.

Telmisartanas mažina ir sistolinį, ir diastolinį hipertenzija sergančių ligonių kraujospūdį, tačiau pulso dažnio nekeičia. Klinikiniais tyrimais, kurių metu vaistinio preparato poveikis lygintas su amlodipino, atenololio, enalaprilio, hidrochlorotiazido ir lizinoprilio, nustatyta, jog telmisartano veiksmingumas yra toks pat, kaip ir kitų grupių antihipertenzinių preparatų.

Išvados dėl farmakodinamikos

Telmisartano farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Telmisartano klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis telmisartanas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Telmisartanoklinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje.

Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodyta, kad 20 mg, 40 mg ir 80 mg dozių veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad telmisartanas veiksmingas ir saugus pirminės arterinės hipertenzijos gydymui bei širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai.

Siekiant įrodyti, kad vaistinių preparatų Telmisartan VVB klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Telmisartan VVB 80 mg tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Micardis 80 mg tabletės.

Šio tyrimo duomenys taip pat pagrindžia tiriamojo ir referencinio preparatų 20 mg ir 40 mg dozių biologinį ekvivalentiškumą.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės12

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Preparato charakterisktikų santraukoje ( PCS) pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Micardis PCS pateiktą klinikinę informaciją.

Pakuotės lapelyje (PL) pateikta informacija atitinka PCS pateiktą informaciją.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

4.9.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• • Kiti klausimai

Nėra.

• APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamasbegydytojopriežiūros(netlaikantisnurodymų)galikeltitiesioginįartaip

netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginįne

pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikiane

tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,ne

kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčiojene

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėltaip

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatosne

apsaugosministrotvirtinamųNarkotiniųirpsichotropiniųmedžiagųsąrašųIIsąrašą

(Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arbane

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Suaugusių žmonių pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika

Sergamumo dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mažinimas suaugusiems žmonėms, kuriems yra:

• akivaizdi trombinė aterosklerozinė kardiovaskulinė liga (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba

• 2 tipo cukrinis diabetas su patvirtinta organų-taikinių pažaida.

Telmisartan VVB 20 mg tabletės, Telmisartan VVB 40 mg tabletės, Telmisartan VVB 80 mg tabletės13