Linezolid Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Linezolid Sandoz 600 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 600 mg linezolido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Baltos arba beveik baltos, abipus išgaubtos, ovalios, 18,8 mm ilgio, 9,9 mm pločio ir 6,4 mm storio plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta ,,LZ 600”, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Ligoninėje įgytos pneumonijos gydymas.
• Visuomenėje įgytos pneumonijos gydymas.

Linezolid Sandoz yra skirtas visuomenėje įgytos pneumonijos ir ligoninėje įgytos pneumonijos gydymui, jeigu žinoma ar įtariama, kad ją sukėlė jautrios gramteigiamos bakterijos. Nusprendžiant, ar gydymas linezolidu yra tinkamas, reikia atsižvelgti į mikrobiologinių tyrimų rezultatus ar informaciją apie gramteigiamų bakterijų atsparumo antibakteriniams vaistiniams preparatams paplitimą (žr. 5.1 skyrių dėl atitinkamų mikroorganizmų).

Linezolidas neveiksmingas gydant infekcines ligas, sukeltas gramneigiamų ligos sukėlėjų. Būtina pradėti kartu taikyti specifinį gydymą nuo gramneigiamų mikroorganizmų, jeigu yra patvirtintas ar įtariamas gramneigiamas ligos sukėlėjas.

• Komplikuotų odos ir minkštųjų audinių infekcinių ligų gydymas (žr. 4.4 skyrių).

Linezolid Sandoz yra skirtas komplikuotų odos ir minkštųjų audinių infekcinių ligų gydymui tik jeigu mikrobiologiniais tyrimais nustatyta, kad infekcinę ligą sukėlė jautrios gramteigiamos bakterijos.

Linezolidas neveiksmingas gydant infekcines ligas, sukeltas gramneigiamų ligos sukėlėjų. Linezolido turi būti vartojama tik pacientams, kuriems yra komplikuota odos ir minkštųjų audinių infekcinė liga kartu su patvirtintu ar galimu užkratu gramneigiamais mikroorganizmais, jeigu nėra galimybės pasirinkti alternatyvų gydymą (žr. 4.4 skyrių). Tokiu atveju būtina kartu pradėti gydymą nuo gramneigiamų mikroorganizmų.

Gydymą linezolidu būtina pradėti tik ligoninėje ir tik po tiesiogiai susijusio specialisto, tokio, kaip mikrobiologas ar infekcinių ligų specialistas, konsultacijos.

Reikia atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Linezolido infuzinio tirpalo, plėvele dengtų tabletčių ar geriamosios suspensijos galima vartoti nuo pat gydymo pradžios. Pradėjus gydymą parenteraliai vartojamu vaistiniu preparatu, jeigu kliniškai reikalinga, vėliau galima vartoti bet kurią geriamą vaistinio preparato formą. Tokiu atveju dozės keisti nereikia, nes geriamo linezolido biologinis prieinamumas yra apytikriai 100 %.

Dozavimas

Rekomenduojamas vaisto dozavimas ir vartojimo trukmė suaugusiesiems

Gydymo trukmė priklauso nuo ligos sukėlėjo, infekcijos vietos ir jos sunkumo bei klinikinės paciento reakcijos.

Toliau pateiktos rekomendacijos dėl gydymo trukmės atspindi gydymo trukmę, taikytą klinikinių tyrimų metu. Kai kurioms infekcinėms ligoms gydyti gali tikti trumpesni gydymo režimai, tačiau jie nebuvo įvertinti klinikiniuose tyrimuose.

Ilgiausia gydymo laikotarpio trukmė yra 28 paros. Linezolido saugumas ir veiksmingumas, skiriant vaistinį preparatą ilgiau nei 28 paras, nėra nustatytas (žr. 4.4 skyrių).

Infekcinių ligų, susijusių su bakteriemija, atvejais didinti rekomenduojamą dozę ar ilginti gydymo trukmę nereikia.

Vaikų populiacija

Kadangi duomenys apie linezolido saugumą ir veiksmingumą vaikams ir paaugliams (jaunesniems nei 18 metų amžiaus) yra nepakankami, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. (žr. 5.2 skyrių). Taigi, kol nebus gauta papildomų duomenų, linezolido šios amžiaus grupės pacientams vartoti nerekomenduojama.

Senyviems pacientams

Dozės priderinti nereikia.

Pacientams, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas

Dozės priderinti nereikia (žr 4. 4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems yra sunkus nepakankamas (t. y. kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml per minutę):

Dozės priderinti nereikia. Kadangi dviejų svarbiausių linezolido metabolitų didesnės (iki 10 kartų) ekspozicijos klinikinė reikšmė pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, yra nežinoma, tokiems pacientams linezolidą reikia vartoti ypatingai atsargiai ir tik kai manoma, jog laukiama nauda yra svarbesnė už teorinę riziką.

Pper 3 hemodializės valandas pašalinama apytiksliai 30 % linezolido dozės, todėl šiuo vaistiniu preparatu gydomiems pacientams po dializės reikia skirti linezolido. Nors hemodializės metu iš organizmo pašalinamas toks pat pagrindinių linezolido metabolitų kiekis, tačiau dializuojamiems pacientams šių metabolitų koncentracijos vis tiek būna žymiai didesnės nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali, arba kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas.

Taigi, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas ir yra atliekama dializė, linezolidą reikia vartoti ypatingai atsargiai ir tik kai manoma, jog laukiama nauda yra svarbesnė už teorinę riziką.

Linezolido vartojimo patirties pacientams, kuriems pastoviai atliekama peritoninė dializė ambulatorinėmis sąlygomis ar taikomas kitoks inkstų nepakankamumo gydymas (ne hemodializė), kol kas nėra.

Pacientams, kuriems nustatytas kepenų nepakankamumas

Dozės priderinti nereikia. Vis dėlto, klinikinių duomenų yra nedaug ir rekomenduojama, kad tokiems pacientams linezolidas turi būti vartojamas tik kai manoma, jog laukiama nauda yra svarbesnė už teorinę riziką (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Rekomenduojama linezolido dozė turi būti vartojama per burną du kartus per parą.

Vartojimo būdas: vartoti per burną.

Plėvele dengtos tabletės gali būti geriamos tiek valgio metu, tiek nevalgius.

Plėvele dengtos tabletės turi būti nuryjamos sveikos, užsigeriant šiek tiek vandens.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Linezolido turi būti neskirama pacientams, vartojantiems arba dviejų pastarųjų savaičių laikotarpiu vartojusiems bet kokių kitų vaistinių preparatų, kurie slopina monoaminooksidazę, pvz., fenelzino, izokarboksazido, selegilino, moklobemido.

Išskyrus, kai yra sąlygos atidžiai stebėti ir matuoti kraujospūdį, linezolido negalima vartoti pacientams, kuriems yra šios esminės klinikinės būklės arba kurie kartu vartoja šių vaistinių preparatų, t. y pacientams,

• kuriems yra nekontroliuojama hipertenzija, feochromocitoma, karcinoidas, tireotoksikozė, bipolinė depresija, šizoafektinis sutrikimas, ūminės sumišimo būklės;
• kurie vartoja bet kurio iš šių vaistinių preparatų: serotonino reabsorbcijos inhibitorių (žr. 4.4 skyrių), triciklių antidepresantų, serotonino 5-HT₁ receptorių agonistų (triptanų), tiesioginio ir netiesioginio poveikio simpatikomimetikų (įskaitant adrenerginius bronchus plečiančius vaistinius preparatus, pseudoefedriną ir fenilpropanolaminą), kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų v (pvz., epinefrino, norepinefrino), dopaminerginių medžiagų (pvz., dopamino, dobutamino), petidino ar buspirono.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad linezolidas ir jo metabolitai gali prasiskverbti į žindyvės pieną, todėl žindymą reikia nutraukti prieš pradedant vartoti linezolidą ir nežindyti gydymo linezolidu metu (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaulų čiulpų slopinimas

Gauta pranešimų, kad linezolidą vartojantiems pacientams pasireiškė kaulų čiulpų slopinimas (įskaitant anemiją, leukopeniją, pancitopeniją ir trombocitopeniją). Atvejais, kai ligos baigtis yra žinoma, nutraukus linezolido vartojimą, paveikti kraujo tyrimų rodmenys grįžo į lygį, buvusį prieš pradedant gydymą. Manoma, kad šio poveikio keliama rizika yra susijusi su gydymo trukme. Linezolidu gydomiems senyviems pacientams kraujo sutrikimų rizika gali būti didesnė, nei jaunesniems pacientams. Trombocitopenija gali dažniau pasireikšti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, nepriklausomai nuo to, taikoma ar ne taikoma dializė. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti bendro kraujo tyrimo rodmenis pacientams, kuriems prieš pradedant vartoti vaistinio preparato buvo anemija, granulocitopenija ar trombocitopenija, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių mažinti hemoglobino kiekį kraujyje, mažinti kraujo ląstelių kiekį ar nepalankiai veikti trombocitų kiekį bei veiklą, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas ir kurie yra yra gydomi ilgiau kaip 10‑14 parų. Tokims pacientams linezolidą galima vartoti tik jeigu įmanoma atidžiai stebėti bendro kraujo tyrimo rodmenis, hemoglobino ir trombocitų kiekį kraujyje.

Jeigu vartojant linezolido pasireiškia reikšmingas kaulų čiulpų slopinimas, gydymą reikia nutraukti, nebent nusprendžiama, kad tęsti gydymą šiuo vaistu yra neabejotinai būtina. Tokiu atveju reikia atidžiai stebėti bendro kraujo tyrimo rodmenis ir pradėti taikyti reikiamą gydymo strategiją.

Be to, rekomenduojama kas savaitę atlikti pilną kraujo tyrimą (įskaitant hemoglobino, trombocitų kiekį, bendrą leukocitų kiekį ir leukogramą) pacientams, vartojantiems linezolidą, nežiūrint, kokie buvo bendro kraujo tyrimo rodmenys prieš pradedant gydymą

,,Paskutinės vilties“ tyrimų metu gauta pranešimų apie sunkios anemijos atvejų padažnėjimą pacientams, gydytiems linezolidu ilgiau nei ilgiausią rekomenduojamą 28 parų gydymo laikotarpį. Šiems pacientams dažniau prireikė kraujo perpylimo. Po vaistinio preparato patekimo į rinką taip pat pranešta apie anemijos, dėl kurios prireikė kraujo perpylimo, atvejus, kurie buvo dažnesni pacientams, gydytiems linezolidu ilgiau kaip 28 paras.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie sideroblastinės anemijos atvejus. Tais atvejais, kai buvo žinomas atsiradimo laikas, daugumai pacientų gydymas linezolidu buvo taikytas ilgiau kaip 28 paras. Nutraukus linezolido vartojimą dauguma pacientų visiškai arba iš dalies pasveiko, dėl jų anemijos taikant gydymą ar jo netaikant.

Mirtingumo disbalansas klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys su kateteriu susijusiomis gramteigiamų mikroorganizmų sukeltomis kraujo infekcinėmis ligomis, metu

Atviro tyrimo, kuriame dalyvavusiems sunkia liga sergantiems pacientams nustatyta infekcinė liga, susijusi su kraujagyslėje buvusiu kateteriu, metu vartojant linezolidą, palyginti su vankomicino/dikloksaciklino/oksacilino vartojimu, buvo nustatytas mirtingumo padidėjimas (78 iš 363 [21,5 %], palyginti su 58 iš 363 [16,0 %]). Pagrindinis veiksnys, turėjęs įtakos mirtingumui, buvo prieš pradedant gydymą buvusi gramteigiamų mikroorganizmų sukelta infekcinė liga. Pacientų, kuriems nustatyta vien tik gramteigiamų mikroorganizmų sukelta infekcinė liga, mirtingumas buvo panašus (santykinė rizika 0,96; 95 % pasikliautinasis intervalas: 0,58‑1,59), bet reikšmingai didesnis (p = 0,0162) linezolido grupės pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą, buvo nustatyti koks nors kitas ligos sukėlėjas arba sukėlėjas neidentifikuotas (santykinė rizika 2,48; 95 % pasikliautinasis intervalas: 1,38‑4,46). Didžiausias disbalansas nustatytas gydymo metu ir per 7 paras po gydymo tiriamuoju vaistiniu preparatu pabaigos. Daugiau pacientų linezolido grupėje tyrimo metu užsikrėtę gramneigiamais mikroorganizmais ir mirė nuo gramneigiamų ligos sukėlėjų sukeltos ir polimikrobinės infekcijos. Todėl komplikuotas odos ir poodinio audinio infekcines ligas gydyti linezolidu pacientams, kuriems nustatyta arba įtariama ir gramneigiamų mikroorganizmų infekcija, galima tik jeigu nėra galimybės pasirinkti alternatyvų gydymą (žr. 4.1 skyrių). Tokiomis aplinkybėmis kartu turi būti pradėtas gydymas nuo gramneigiamų mikroorganizmų.

Su antibiotiko vartojimu susiję viduriavimas ir kolitas

Beveik visi antibakteriniai vaistiniai preparatai, įskaitant linezolidą, gali sukelti pseudomembraninį kolitą. Todėl, jeigu pacientui po bet kurių antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo pasireiškia viduriavimas, visada reikia turėti omenyje šią diagnozę. Įtarus arba nustačius su antibakterinių vaistinių preparatų vartojimu susijusį kolitą, linezolido vartojimą būtina nutraukti. Turi būti pradedamos taikyti atitinkamos gydymo premonės.

Vartojant beveik visų antibiotikų, įskaitant linezolidą, pranešta apie su antibiotiko vartojimu susijusį viduriavimą ir su antibiotiko vartojimu susijusį kolitą, įskaitant pseudomembraninį kolitą ir su Clostridium difficile susijusį viduriavimą (sutrikimo sunkumas gali būti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito). Todėl svarbu turėti omenyje šią diagnozę pacientams, kuriems gydymo metu arba baigus gydymą linezolidu pasireiškia sunkus viduriavimas. Jeigu įtariamas arba patvirtinamas su antibiotiko vartojimu susijęs viduriavimas arba su antibiotiko vartojimu susijęs kolitas, gydymą antibakteriniais vaistiniais preparatais, įskaitant linezolidą, reikia nutraukti ir nedelsiant pradėti taikyti reikiamą gydymą. Tokiu atveju yra draudžiama skirti peristaltiką slopinančių vaistinių preparatų.

Pieno rūgšties acidozė

Pranešta apie pieno rūgšties acidozės atvejus vartojant linezolidą. Pacientams, kuriems linezolido vartojimo metu atsirado metabolinės acidozės požymių ir simptomų, įskaitant besikartojantį pykinimą ar vėmimą, pilvo skausmą, mažą bikarbonatų kiekį ar hiperventiliaciją, būtina skubi medicininė apžiūra. Jeigu pasireiškė pieno rūgšties acidozė, reikia įvertinti tolimesnio gydymo linezolidu naudos ir galimos rizikos santykį.

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas

Linezolidas slopina baltymų sintezę mitochondrijose. Dėl šio slopinimo gali pasireikšti nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, pieno rūgšties acidozė, anemija ir neuropatija (regos nervo ir periferinė). Tokie reiškiniai dažnesni vaistinio preparato vartojant ilgiau kaip 28 paras.

Serotonino sindromas

Gauta savanoriškų pranešimų apie serotonino sindromą, susijusį su linezolido vartojimu kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais, įskaitant antidepresantus, tokiais, kaip selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI). Todėl linezolido vartojimasi kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais yra draudžiamas (žr. 4.3 skyrių), išskyrus atvejus, kai linezolidą vartoti kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais būtina. Tokiais atvejais reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda serotonino sindromo požymių ir simptomų, pavyzdžiui, pažinimo funkcijos sutrikimas, hiperpireksija, hiperrefleksija ar koordinacijos sutrikimas. Jei atsiranda tokių požymių ar simptomų, gydytojas turi apsvarstyti, ar nutraukti vienos, ar abiejų medžiagų vartojimą. Jei nutraukiamas gydymas kartu su linezolidu vartotais serotoninerginiais vaistiniais preparatais, gali atsirasti nutraukimo simptomų.

Periferinė ir regos nervo neuropatija

Buvo gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos, taip pat regos nervo neuropatijos ir regos nervo neurito, kai kuriais atvejais progresuojančių iki apakimo, atvejus pacientams, gydytiems linezolidu. Tokie pranešimai visų pirma buvo apie pacientus, kurie gydyti ilgiau nei rekomenduojamą ilgiausią 28 parų laikotarpį.

Visiems pacientams reikia patarti, kad praneštų apie atsiradusius regėjimo sutrikimo simptomus, pavyzdžiui, regėjimo aštrumo pokyčius, spalvų skyrimo pokyčius, matymą lyg per miglą ar regėjimo lauko defektus. Tokiais atvejais rekomenduojamas skubus ištyrimas ir oftalmologo konsultacija, jeigu reikia. Jeigu pacientas linezolido vartoja ilgiau, negu rekomenduojamos 28 paros, turi būti reguliariai tikrinama joregėjimo funkcija.

Jeigu pasireiškė periferinė ar regos nervo neuropatija, turi būti apsvarstyta tolimesnio gydymo linezolidu nauda ir galima rizika.

Neuropatijos rizika gali būti didesnė, linezolidą vartojant pacientams, kurie jau gydomi arba neseniai vartojo antimikobakterinių vaistinių preparatų tuberkuliozei gydyti.

Traukuliai

Buvo gauta pranešimų apie pasireiškusius traukulius linezolidu gydomiems pacientams. Daugeliu šių atvejų buvo pranešta apie anksčiau pasireiškusius priepuolius arba rizikos veiksnius priepuoliams atsirasti. Pacientai turi būti informuoti, kad pasakytų savo gydytojui, jeigu jiems anksčiau yra buvę priepuolių.

Monoaminooksidazės inhibitoriai

Linezolidas grįžtamojo poveikio, neselektyvus monoaminooksidazės (MAO) inhibitorius. Vis dėlto, jis, vartojamas dozėmis antibakteriniam gydymui, antidepresinio poveikio nesukelia. Yra tik labai riboti sąveikos tyrimų duomenys apie linezolido vartojimo saugumą pacientams, kuriems yra pagrindinė liga ir (arba) jie kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie gali kelti riziką dėl MAO slopinimo. Todėl tokiomis aplikybėmis vartoti linezolidą nerekomenduojama, išskyrus atvejus, kai yra įmanoma atidžiai stebėti ir tikrinti vaistinio preparato vartojantį pacientą (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Maisto, kuriame gausu tiramino, vartojimas

Pacientai turi būti informuoti, kad vengtų valgyti maistą, kuriame gausu tiramino (žr. 4.5 skyrių).

Superinfekcija

Linezolido poveikis normaliai florai klinikinių tyrimų metu neįvertintas.

Antibiotikų vartojimas gali retkarčiais sukelti labai greitą nejautrių mikroorganizmų dauginimąsi. Pavyzdžiui, apytikriai 3 % pacientų, vartojusių rekomenduojamas linezolido dozes, klinikinių tyrimų metu pasireiškė su vaistinio preparato vartojimu susijusi kandidozė. Jeigu gydymo metu pasireiškia superinfekcija, reikia imtis atitinkamų priemonių.

Ypatingos populiacijos

Linezolidą reikia labai atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas ir tik jeigu manoma, jog laukiama nauda yra svarbesnė teorinę riziką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). 

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, rekomenduojama linezolidą vartoti tik jeigu suvokta nauda svarbesnė už teorinę riziką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Tyrimuose su žiurkių patinais pastebėtas nepageidaujamas poveikis vyriškos lyties vaisingumui. Šio poveikio svarbumas žmonėms yra nežinomas (žr. 4.6 skyrių).

Klinikiniai tyrimai

Linezolido saugumas ir veiksmingumas, skiriant vaistinį preparatą ilgiau kaip 28 paras, nežinomas.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kuriems buvo žaizdų kojose dėl diabeto, pragulų ar išeminių pažeidimų, sunkių nudegimų ar gangrena. Todėl linezolido vartojimo patirtis gydant šias būkles yra ribota.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoaminooksidazės inhibitoriai

Linezolidas yra grįžtamas, neselektyvus monaminooksidazės inhibitorius (MAOI). Yra tik labai riboti sąveikos duomenys iš vaistinių preparatų sąveikos tyrimų ir apie linezolido saugumą jo vartojant pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių kelti riziką dėl MAO slopinimo. Todėl tokiomis aplikybėmis linezolido vartoti nerekomenduojama, išskyrus atvejus, kai yra įmanoma atidžiai stebėti ir tikrinti vaistinio preparato vartojantį pacientą (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Galimos sąveikos, sukeliančios sukelti kraujospūdžio padidėjimą

Sveikiems savanoriams, kurių kraujospūdis buvo normalus, linezolidas sustiprino pseudoefedrino ir fenilpropanolamino hidrochlorido sukeltą kraujospūdžio padidėjimą. Linezolido vartojimas kartu su pseudoefedrinu ir fenilpropanolaminu žmogui sukėlė vidutinį sistolinio kraujospūdžio padidėjimą 30‑40 mm Hg, palyginti su 11‑15 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė vien linezolido vartojimas, 14‑18 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė vien pseudoefedrino ar vien fenilpropanolamino vartojimas, ir 8‑11 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė placebo vartojimas. Panašūs tyrimai su hipertenzija sergančiais pacientais neatlikti. Rekomenduojama atidžiai titruoti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų, įskaitant dopaminerginius, dozę, norint sukelti pageidaujamą reakciją, jeigu jų vartojama kartu su linezolidu.

Galimos serotoninerginės sąveikos

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo sveiki savanoriai, buvo tirta galima sąveika su dekstrometorfanu. Tiriamieji vartojo dekstrometorfano (dvi 20 mg dozės išgertos su 4 valandų pertrauka) kartu su linezolidu arba be jo. Sveikiems tiriamiesiems, vartojusiems linezolido kartu su dekstrometorfanu, serotonino sindromas (sumišimas, kliedesys, neramumas, drebulys, paraudimas, prakaitavimas, karščiavimas) nepasireiškė.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gautas vienas pranešimas apie poveikį, panašų į serotonino sindromą, pasireiškusį linezolido kartu su dekstrometorfanu vartojusiam pacientui, kuris išnyko, nutraukus abiejų vaistinių preparatų vartojimą. 

Klinikinio vartojimo metu gauta pranešimų apie serotonino sindromo atvejus vartojant linezolido kartu su serotoninerginėmis medžiagomis, įskaitant antidepresantus, tokius, kaip selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI). Taigi, nors vartojimas kartu yra draudžiamas (žr. 4.3 skyrių), kaip prižiūrėti pacientus, kuriems gydymas linezolidu ir serotoninergine mežiaga yra būtinas, aprašyta 4.4 skyriuje.

Vartojimas kartu su maistu, kuriame gausu tiramino

Reikšmingo poveikio tiriamiųjų, kurie linezolido vartojo kartu su mažiau kaip 100 mg tiramino, kraujospūdžiui nepastebėta. Tai rodo, kad tik reikia vengti vartoti didelį kiekį maisto ir gėrimų, kuriuose yra daug tiramino (pvz., brandų sūrį, mielių ekstraktus, nedistiliuotus alkoholinius gėrimus ir fermentuotus sojos pupelių produktus, tokius, kaip sojų padažas).

P450 izofermentų metabolizuojami vaistiniai preparatai

Nenustatyta, kad linezolidą metabolizuotų citochromo P450 (CYP) fermentų sistema ir jis kliniškai reikšmingai neslopina žmogaus CYP izofermentų (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Taip pat linezolidas neindukuoja P450 izofermentų žiurkėms. Vadinasi, linezolido sąveika su CYP450 indukuojančias vaistiniais preparatais yra neįtikėtina.

Rifampicinas

Rifampicino poveikio linezolido farmakokinetikai tyrimo metu šešiolika sveikų suaugusių savanorių vyrų 2,5 dienos 2 kartus per parą vartojo po 600 mg linezolido kartu su 8 dienas vieną kartą per parą vartojama 600 mg rifampicino doze arba be jos. Rifampicinas sumažino linezolido C_max ir AUC atitinkamai vidutiniškai 21 % (90 % PI, 15, 27) ir vidutiniškai 32 % (90% PI, 27, 37). Šios sąveikos mechanizmas ir jos klinikinė reikšmė nežinomi.

Varfarinas

Linezolido pusiausvyros apykaitos sąlygoimis pradėjus kartu vartoti varfarino, nustatytas 10 % mažesnis vidutinis didžiausias TNS ir 5 % mažesnis TNS AUC. Yra nepakankamai duomenų apie pacientus, kurie kartu vartojo linezolido ir varfarino, kad būtų galima nustatyti šio reiškinio klinikinę reikšmę, jeigu tokia yra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie nėščių moterų gydymą linezolidu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Egzistuoja potenciali rizika žmogui. 

Linezolido nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinu atveju, t. y. jeigu galima nauda svarbesnė už teorinę riziką.

Žindymas

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad linezolidas ir jo metabolitai pereina į žindyvės pieną ir todėl žindymą reikia nutraukti prieš pradedant vartoti linezolidą ir gydymo juo metu nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia perspėti, kad vartojant linezolidą, gali pasireikšti svaigulys arba regėjimo sutrikimo simptomai (aprašyti 4.4 ir 4.8 skyriuose), ir reikia informuoti, kad vengtų vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus, jeigu atsiranda koks nors iš šių simptomų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau esančioje lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurių pasireiškimo dažnis ≥ 0,1 % arba laikytos sunkiomis klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 2 000 suaugusių pacientų, vartojusių rekomenduojamas linezolido dozes ne ilgiau kaip 28 paras, metu.

Nepageidaujamos reakcijos pasireiškė maždaug 22 % pacientų. Dažniausiai pasireiškė galvos skausmas (2,1 %), viduriavimas (4,2 %), pykinimas (3,3 %) ir kandidozė (ypač burnos [0,8 %] ir makšties [1,1 %], žr. lentelę toliau). Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, dėl kurių pacientai nutraukė gydymą, buvo galvos skausmas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Maždaug 3 % pacientų nutraukė gydymą dėl su vaistinio preparato vartojimu susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Papildomos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką, įrašytos į lentelę nurodant, kad jų dažnis yra nežinomas, kadangi tikslaus dažnio nebuvo galima apskaičiuoti remiantis turimais duomenimis.

Vartojant linezolidą, pasireiškė ir buvo pranešta apie toliau išvardytą nepageidaujamą poveikį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis.

*žr. 4.4 skyrių.

**žr. 4.3 ir 4.5 skyrius.

^† žr. toliau.

Išvardytos nepageidaujamos rekcijos į linezolidą retais atvejais gali būti įvertintos kaip sunkios: lokalus pilvo skausmas, praeinantieji smegenų išemijos priepuoliai ir hipertenzija.

^† Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu linezolidą vartojant trumpiau kaip 28 paras, anemija buvo nustatyta mažiau kaip 0,1 % pacientų. ,,Paskutinės vilties“ tyrimų programos metu sergantiesiems gyvybei pavojingomis infekcinėmis kartu su pagrindinėmis ligomis anemija pasireiškė 2,5 % (33 iš 1326) pacientų, gydytų linezolidu ≤ 28 paras, palyginti su 12,3 % (53 iš 430) pacientų, gydytų > 28 paras. Sunkios anemijos, kai prireikė kraujo perpylimo, atvejų buvo 9 % (3 iš 33) pacientams, gydytiems ≤ 28 paras, ir 15 % (8 iš 53) – gydytiems > 28 paras.

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 500 kūdikių, vaikų ir paauglių (nuo gimimo iki 17 metų), saugumo duomenys nerodo, kad linezolido saugumo kūdikiams, vaikams ir paaugliams charakteristika skirtųsi nuo suaugusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio priešnuodžio nėra.

Pranešimų apie perdozavimo atvejus negauta. Vis dėlto, toliau pateikta informacija gali būti naudinga.

Patartina taikyti palaikomąjį gydymą tuo pat metu užtikrinant glomerulų filtraciją. Per 3 hemodializės valandas pašalinama maždaug 30 % linezolido dozės, bet duomenų, kad linezolidas gali būti pašalintas peritoninės dializės ir kraujo perpylimo būdu, nėra. Tam tikrą dviejų svarbiausių linezolido metabolitų kiekį taip pat galima pašalinti hemodializės būdu.

Žiurkėms, kurios gavo 3 000 mg/kg/per parą linezolido dozę, atsirado toksiškumo požymių: sumažėjo aktyvumas ir pasireiškė ataksija. Šunims, kurie buvo gydyti 2 000 mg/kg kūno svorio paros doze, pasireiškė vėmimas ir drebulys.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - sisteminio poveikio antibakterinis preparatas, ATC kodas - J 01 XX 08.

Bendrosios savybės

Linezolidas yra sintetinis antibakterinis preparatas, priklausantis naujai antibiotikų grupei- oksazolidinonams. In vitro jis veikia aerobines gramteigiamas bakterijas ir anaerobinius mikroorganizmus. Linezolidas unikaliu būdu selektyviai slopina bakterijų baltymų sintezę. Tiksliau sakant, jis prisijungia prie bakterijos ribosomos (50S subvieneto 23S) ir neleidžia formuotis funkciniam 70S inicijavimo kompleksui, kuris yra pagrindinė transliacijos proceso sudedamoji dalis.

In vitro linezolido postantibiotinis efektas (PAE) Staphylococcus aureus yra maždaug 2 val. Nors išmatuotas gyvūnų modeliuose in vivo PAE Staphylococcus aureus ir Streptococcus pneumoniae yra atitinkamai 3,6 val. ir 3,9 val. Tyrimų su gyvūnais metu pagrindinis farmakodinaminio veiksmingumo rodiklis buvo laikas, per kurį linezolido kiekis kraujo plazmoje viršijo mažiausią slopinamąją koncentraciją (MSK) infekuotame organizme.

Jautrumo ribos

Mažiausios slopinamosios koncentracijos (MSK) ribos, kurias nustatė Antimikrobinio jautrumo tyrimų Europos komitetas (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing, EUCAST), yra tokios: stafilokokai ir enterokokai laikomi jautriais, kai MSK ≤ 4 mg/l, atspariais, kai > 4 mg/l; streptokokai (įskaitant S. pneumoniae) laikomi jautriais, kai MSK ≤ 2 mg/l, atspariais, kai > 4 mg/l.

Su rūšimi nesusijusios MSK jautrumo ribos yra tokios: jautrūs, kai MSK ≤ 2 mg/l, atsparūs, kai > 4 mg/l. Su rūšimi nesusijusios MSK jautrumo ribos buvo nustatytos daugiausia remiantis farmakokinetikos/ farmakodinamikos duomenimis ir yra nepriklausomos nuo konkrečių rūšių MSK papiltimo. Jos yra skirtos naudojimui tik mikrorganizmams, kuriems specifinės MSK yra nepaskelbtos ir netinka toms rūšims, kurių jautrumo tyrimas yra nerekomenduojamas.

Jautrumas

Skirtingose geografinėse vietovėse ir skirtingu laiku įgytas tam tikrų mikroorganizmų rūšių atsparumas gali skirtis, todėl pageidautina žinoti jų atsparumą toje vietovėje, kurioje vaistiniu preparatu gydoma, ypač gydant sunkias infekcines ligas. Jei vietinis atsparumo vyravimas yra toks, kad vaistinio preparato nauda bent kelių tipų infekcijoms yra abejotina, reikia kreiptis konsultacijos į specialistą.

* Klinikins veiksmingumas įrodytas jautriems izoliatams esant patvirtintoms klinikinėms indikacijoms.

Atsižvelgiant į tai, kad linezolidas in vitro šiek tiek veikė Legionella, Chlamydia pneumoniae ir Mycoplasma pneumoniae, duomenų, įrodančių klinikinį jo veiksmingumą, yra nepakankamai.

Atsparumas

Kryžminis atsparumas

Linezolido veikimo mechanizmas yra kitoks nei kitų antibiotikų grupių. In vitro tyrimų su klinikiniais izoliatais (įskaitant meticilinui atsparius stafilokokus, vankomicinui atsparius enterokokus, penicilinui ir eritromicinui atsparius streptokokus) duomenimis, linezolidui paprastai būna jautrūs mikroorganizmai, kurie atsparūs vienai ar daugiau antibakterinių medžiagų grupių.

Atsparumas linezolidui yra susijęs su rRNR 23S taškinėmis mutacijomis.

Kaip ir kitais antibiotikais gydant atsparias infekcines ligas ir (arba) vartojant ilgą laiką, vartojant linezolidą buvo pastebėtas staigus jautrumo vaistiniam preparatui sumažėjimas. Gauta pranešimų apie enterokokų, Staphylococcus aureus ir koaguliazei neigiamų stafilokokų atsparumą linezolidui. Dažniausiai tai susiję su ilgalaikiu gydymu ir protezavimo medžiagų ar nedrenuotų pūlinių buvimu. Ligoninėje nustačius antibiotikams atsparių mikroorganizmų, būtina imtis visų infekcinių ligų kontrolės priemonių.

Informacija iš klinikinių tyrimų

Tyrimai vaikų populiacijoje

Atvirojo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo įvairaus amžiaus (nuo gimimo iki 11 metų) vaikai, metu buvo palygintas linezolido (10 mg.kg kūno svorio kas 8 val.) ir vankomicino (10-15 mg/kg kūno svorio kas 6-24 val.) veiksmingumas gydant infekcines ligas, sukeltas įtariamo arba patvirtinto atsparus gramteigiamo ligos sukėlėjo (į skaitant ligoninėje įgytą plaučių uždegimą, komplikuotas odos ar jos struktūrų infekcines ligas, su kateteriu susijusią bakteriemiją, bakteriemiją, kurios šaltinis nežinomas, ir kitas infekcines ligas). Klinikinio išgijimo dažnis kliniškai įvertinamoje populiacijoje buvo linezolidui ir vankomicinui buvo atitinkamai 89,3% (134/150) ir 84,8% (134/150) (95% PI: -4,9, 14,6).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Linezolid Sandoz sudėtyje iš pradžių yra (s)-linezolidas, kuris yra biologiškai veiklus ir metabolizmo metu paverčiamas į neveiklius junginius.

Absorbcija

Linezolidas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 2 val po dozės išgėrimo. Absoliutus išgerto linezolido bioprieinamumas (išgėrus ir suleidus į veną kryžminiu būdu atliktame tyrime) yra visiškas (apytiksliai 100 %). Absorbcijos maistas didelės įtakos nedaro. Geriamosios linezolido suspensijos absorbcija yra panaši, kaip ir išgėrus plėvele dengtų tablečių.

Linezolido C_max ir C_min (vidurkis ir standartinis nuokrypis [SN]) vaistinio preparato leidžiant į veną du kartus per parą po 600 mg, kai nusistovėjusi pusiausvyrinė apykaita, yra atitinkamai 15,1 [2,5] mg/l ir 3,68 [2,68] mg/l.

Kito tyrimo duomenimis, vaistinio preparato geriant po 600 mg du kartus per parą iki tol, kol nusistovės pusiausvyrinė apykaita, linezolido C_max ir C_min buvo atitinkamai 21,2 [5,8] mg/l ir 6,15 [2,94] mg/l. Pusiausvyrinė apykaita nusistovi antrąją vaistinio preparato vartojimo dieną.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris sveikiems savanoriams, esant pusiausvyrinei apykaitai, yra maždaug 40 - 50 litrų ir apytikriai atitinka bendrą organizmo skysčių kiekį. Prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų yra maždaug 31 % ir yra nepriklausomas nuo dozės.

Linezolido koncentracija nustatyta įvairiuose kūno skysčiuose, tiriant ribotą kiekį savanorių, kuriems vaistinio preparato buvo skiriama kartotinėmis dozėmis. Linezolido kiekio seilėse ir prakaite santykis su kiekiu plazmoje buvo atitinkamai 1,2:1,0 ir 0,55:1,0. Esant pusiausvyrinei apykaitai C_max santykis plaučių epitelinės gleivinės skystyje ir alveolių ląstelėse buvo atitinkamai 4,5:1,0 ir 0,15:1,0.

Nedidelio tyrimo su ligoniais, kuriems yra ventrikuloperitoninis šuntas ir kurie neserga smegenų dangalų uždegimu, duomenimis, linezolidą vartojant kartotinėmis dozėmis jo koncentracijos santykis smegenų skystyje ir plazmoje esant C_max buvo 0,7:1,0.

Biotransformacija

Daugiausia linezolido metabolizuojama vykstant morfolino žiedo oksidacijai, kurios metu suformuojami du neveikliūs atvirojo žiedo karboksilinės rūgšties dariniai: aminoetoksiacetinės rūgšties metabolitas (PNU-142300) ir hidroksietilglicino metabolitas (PNU-142586). Daugiausia žmogaus organizme suformuojama hidroksietilglicino metabolito (PNU-142586) ir, manoma, kad jis formuojama nefermentiniu būdu. Aminoetoksiacetinės rūgšties metabolito (PNU-142300būna mažiau. Yra išskirta ir kitų antreilių neveiklių metabolitų.

Eliminacija

Pacientai, kurių inkstų veikla yra normali ar yra nedidelio arba vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas, daugiausiai linezolido išskiria su šlapimu PNU-142586 (40 %), nepakitusio vaistinio preparato (30 %) ir PNU-142300 (10 %) pavidalu. Su išmatomis šalinamas nepakitęs vaistinis preparatas, nors apytiksliai 6 % ir 3 % suvartotos dozės pašalinama atitinkamai PNU-142586 ir PNU-142300 pavidalu. Linezolido pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 5–7 valandas. 

Ne per inkstus šalinamo linezolido klirensas atitinka maždaug 65 % bendro linezolido klirenso. Didinant linezolido dozę pastebėtas nedidelio laipsnio klirenso netiesiškumas. Manoma, kad tai būna dėl mažesnio per inkstus ir ne per inkstus išskiriamo linezolido klirenso esant didesnei linezolido koncentracijai. Vis dėlto, klirenso skirtumai yra maži ir nedaro įtakos tariamajam pusinės eliminacijos periodui.

Ypatingos populiacijos

Pacientai, kurių inkstų funkcija nepakankama

Išgėrus vienkartinę 600 mg dozę pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (t.y. kreatinino klirensas yra mažesnis nei 30 ml per minutę) pagrindinių linezolido metabolitų kiekis serume padidėjo 7–8 kartus. Tačiau nepakitusio vaistinio preparato AUC nepadidėjo. Nors hemodializės metu didelis linezolido metabolitų kiekis pašalinamas, metabolitų koncentracija po vienkartinės 600 mg dozės pacientams, kurie gydomi dializėmis, kraujo serume vis dar buvo daug didesnė, nei asmenų, kurių inkstų veikla yra normali arba kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas.

24 pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas ir iš jų 21 buvo pastoviai gydomas kraujo dializėmis, didžiausia dviejų pagrindinių metabolitų koncentracija kraujo serume po kelių dienų gydymo buvo maždaug 10 kartų didesnė, nei pacientų, kurių inkstų veikla buvo normali. Didžiausi linezolido lygiai kraujo plazmoje nebuvo paveikti. 

Šių stebėjimų klinikinė reikšmė nenustatyta, kadangi kol kas yra nedaug saugumo duomenų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientai, kurių kepenų funkcija nepakankama

Nedideli duomenys rodo, kad linezolido ir jo metabolitų PNU-142300 ir PNU-142586 farmakokinetika pacientams, kuriems yra nedidelis ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumas (t. y. A ir B klasės pagal Child-Pugh), yra nepakitusi. Linezolido farmakokinetika pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (t. y. C klasė pagal Child-Pugh , nenustatyta. Vis dėlto, linezolidas metabolizuojamas nefermentiniu būdu, todėl kepenų veiklos sutrikimas neturėtų reikšmingai keisti jo metabolizmo (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai (jaunesni nei 18 metų amžiaus)

Nėra pakankamai saugumo ir veiksmingumo tyrimų, skiriant linezolidą vaikams ir paaugliams (jaunesniems nei 18 metų amžiaus), duomenų, todėl linezolidą šio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių). Po atskiros ir kartotinių dozių vartojimo vaikams ir paaugliams (nuo 3 mėnesių iki 17 metų) linezolido klirensas (apskaičiuotas kilogramais kūno svorio) pediatriniams pacientams buvo didesni, nei suaugusiems, bet mažėjo didėjant pacientų amžiui.

1 savaitės - 12 metų amžiaus vaikams vartojant 10 mg/ kg kūno svorio dozę kas 8 val. vaistinio preparato ekspozicija būna panaši į tą, kuri būna susugusiems žmonėms vartojant 600 mg dozę du kartus per parą.

Jaunesniems negu 1 savaitės amžiaus naujagimiams sisteminis linezolido klirensas (apskaičiuotas kilogramui kūno svorio) pirmąją gyvenimo savaitę didėja labai greitai. Taigi, najagimiams vartojant 10 mg/ kg kūno svorio dozę kas 8 val. didžiausia sisteminė ekspozicija bus pirmją dieną po gimimo. Vis dėlto, taikant šį dozavimo režimą per pirmąją gyvenimo savaitę pernelyg didelio susikaupimo tikėtis negalima, nes per šį periodą greitai didėja klirensas.

Paaugliams (12 -17 metų amžiaus) linezolido farmakokinetika yra panaši į šio vaisto farmakokinetiką suaugusiems žmonėms, suvartojusiems 600 mg dozę. Vadinasi, paaugliams, vartojantiems 600 mg dozę kas 12 val. vaistinio preparato ekspozicija bus panaši į ekspoziciją, nustatytą suaugusiems žmonėms, kurie vartoija tokią pačią dozę.

Pediatriniams pacientams su ventrikuloperitoniniais šuntais, kuriems 10 mg/kg kūno svorio linezolido dozė buvo vartojama kas 12 val. ar kas 8 val., tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių linezolido dozių cerebrospinaliniame skystyje buvo nustatytos įvairios linezolido koncentracijos. Terapinės koncentracijos cerebrospinaliniame skystyje pasiekiamos ar palaikomos nepastoviai. Dėl to linezolido vartoti pediatrinių pacientų, sergančių centrinės nervų sistemos infekcinėmis užkrečiamosiomis ligomis, empiriškam gydymui nerekomenduojama.

Senyvi pacientai

Linezolido farmakokinetika 65 ir vyresniems pacientams nėra reikšmingai pakitusi.

Moterys

Moterų pasiskirstymo tūris yra šiek tiek mažesnis nei vyrų ir vidutinis klirensas, pakoreguotas pagal kūno svorį būna mažesnis maždaug 20%. Moterų kraujo plazmoje koncentracijos yra didesnės ir tai iš dalies galima paaiškinti kūno svorio skirtumais. Vis dėlto, kadangi linezolido vidutinis pusinio gyvavimo periodas moterims bei vyrams reikšmingai nesiskiria, koncentracijos plazmoje moterims neturėtų padidėti smarkiai aukščiau koncentracijų, kurios yra gerai toleruojamas, todėl dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Linezolidas, esant jo ekspozicijos lygiui, kuris manoma yra maždaug toks pat kaip ir žmonėms, žiurkių patinams slopina vislumą ir reprodukcinę funkciją. Lytiškai subrendusiems gyvūnams šis sutrikimas buvo grįžtamojo pobūdžio. Tačiau, dar lytiškai nesubrendusiems gyvūnams, kuriems linezolido buvo duodama beveik prieš lytinę brandą, minėtas poveikis buvo negrįžtamojo pobūdžio. Subrendusiems žiurkių patinams sėklidėse sutriko spermos morfologija, pasireiškė epitelio ląstelių hipertrofija ir antsėklidžio hiperplazija. Manoma, kad linezolidas sutrikdo žiurkių spermijų brendimą. Kartu duodamas testosteronas neveikė linezolido sukelto vislumo sutrikimo. 1 mėnesį vaistinio preparato gavusiems šunims antsėklidžio hipertrofijos nenustatyta, nors buvo pastebėta prostatos, sėklidžių ir antsėklidžio svorio pokyčių.

Reprodukcinio toksiškumo tyrimų su pelėms, žiurkėms ir triušiams (esant esant 4 kartus didesniam arba tokiam pačiam ekspozicijos lygiui, kuris tikėtinas žmonėms) metu teratogeninio poveikio požymių nepastebėta. Tokia pat linezolido koncentracija sukėlė toksinį poveikį vaikingoms pelių patelėms ir buvo susijusi su padidėjusia embrionų žūtimi, įskaitant visišką vados netekimą, vaisiaus kūno svorio sumažėjimą ir normalaus genetinio pokinio į krūtinkaulio pokyčius pelių veislėje paūmėjimą. Vaikingoms žiurkių patelėms pastebėtas nedidelis toksinis poveikis esant mažesnei nei klinikinės ekspozicijai. Nesunkus toksiškumas vaisiui pasireiškė sumažėjusiu vaisiaus svoriu, susilpnėjusiu krūtinkaulio segmentų kaulėjimu, sumažėjusiu atsivestų jauniklių išgyvenamumu ir lengvu brendimo atsilikimu. Po suporavimo šiems gyvūnas pastebėtas grįžtamojo pobūdžio su doze susijęs gemalo žuvimo prieš jo implantaciją padažnėjimas ir atitinkamai vaisingumo sumažėjimas. Triušiams vaisiaus svorio sumažėjimas nustatytas tik toksinio poveikio vaisingoms patelėms (klinikiniai požymiai, sulėtėjęs svorio augimas ir pašaro suvartojimas) atveju, esant mažam ekspozicijos lygiui, pagal AUC atitinkančiam 0,06  ekspozicijos, kuri tikėtina žmonėms. Yra žinoma, kad ši rūšis yra yra jautri antibiotikų poveikiui.

Linezolidas ir jo metabolitai išskiriami į žiurkių patelių pieną ir nustatytos šių medžiagų koncentracijos piene buvo didenės, negu patelės kraujo plazmoje.

Linezolidas sukelia grįžtamojo pobūdžio kaulų čiulpų slopinimą žiurkėms ir šunims.

Žiurkėms, kurioms 6 mėnesius buvo sugirdoma linezolido, vartojant 80 mg/kg kūno svorio paros dozę nustatyta negrįžtamų lengvo ir vidutinio laipsnio sėdmens nervo aksonų degeneracinių pakitimų. Nedidelė sėdmens nervo degeneracija nustatyta ir vienam tokią dozę gavusiam patinui po trijų mėnesių atlikus autopsiją. Tiriant regos nervo degeneraciją, buvo atlikta jautri audinių, kuriems vykdoma nuolatinė perfuzija, morfologinė analizė. Dviems iš trijų tokią dozę gavusiems patinams po šešių mėnesių atsirado nedidelė arba vidutinė regos nervo degeneracija, tačiau nėra aišku, ar tai tiesiogiai susiję su vaistiniu preparatu, nes pakitimų prigimtis yra ūmi, o išplitimas - asimetriškas. Regos nervo degeneracija mikroskopiškai yra panaši į spontaninę vienpusę regos nervo degeneraciją, atsirandančią žiurkėms senstant, galbūt, pasikeitus įprastinei aplinkai, ji galėjo paūmėti.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus, be jau nurodyto kituose preparato charakteristikų santraukos skyriuose, žmogui nerodo. Kancerogeniškumo ir onkogenetiniai tyrimai nebuvo atlikti, nes vaistinis preparatas vartojamas trumpai ir duomenų apie genotoksiškumą, atlikus įprastus ikiklinikinius tyrimus, negauta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis (E1521)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4  Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės.

10, 10 (10x1), 20, 28, 30, 50, 60, 100 plėvele dengtų tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra. 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.