IBUFANTI

Ibuprofenas, 20mg/ml, geriamoji suspensija

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: CTO LT, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis/Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Ibuprofenas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ibufanti 20 mg/ ml geriamoji suspensija

Ibuprofenas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „CTO LT“

S. Daukanto 4 LT-77171, Šiauliai

Lietuva

1.2. Gamintojas

Farmalabor-Produtos Farmaceuticos S.A.

Zona Industrial de Condeixa-a-Nova 3150-194 Condeixa-a-Nova Portugalija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Buteliukas (200 ml) N1 ir matavimo šaukštas.

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė nėra suteikta.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

Taip

Brufen 20 mg/ml geriamoji suspensija (SE/H/912/01/MR)

Ibustar 20 mg/ml geriamoji suspensija, vaikams (DE/H/2463/01/DC)

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Brufen 20 mg/ml geriamoji suspensija (RT suteikta 2011-07-20)

Ibustar 20 mg/ml geriamoji suspensija, vaikams (RT suteikta 2011-09-28)

Ibumetin 50 mg/g gelis (RT atnaujinta 2010-11-10)

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Inspekcijos atlikti nereikia.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal direktyvos 2001/83/EB: 10 a str. „pripažintas medicininis vartojimas“.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

Veiklioji medžiaga yra ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje. Ibuprofeno gamintojas turi galiojantį ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad ibuprofenas gaminamas pagal GGP reikalavimus, pateiktas.

S.1.1. Nomenklatūra INN: Ibuprofenas

(2RS)-2-[4-(2- metillpropil)fenilpropano rūgštis

CAS:15687-27-1

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

3.2.S.1.3 Bendrosios savybės

Balti silpno kvapo, kartaus skonio kristaliniai milteliai .

Tirpumas: praktiškai netirpus vandenyje, lengvai tirpus acetone, metanolyje, metileno chloride. Ištirpsta praskietų šarminių hidroksidų ir karbonatų tirpaluose.

Chirališkumas (RS). Aktyvumas priklauso nuo S enatiomero.

Molekulinė formulė: C13H18O2 Santykinė molekulinė masė: 206,3

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2 Gamybos proceso ir kontrolės aprašymas

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6 Gamybos proceso raida

Pateikti ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Pareiškėjas be ibuprofeno Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate, papildomai reglamentuojami dalelių dydžio ir organinių tirpiklių likučių parametrus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1 Specifikacija

Galutinio produkto gamintojo ibuprofeno specifikacija pateikta.

Pateiktas patvirtinimas, kad galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija nesiskiria nuo veikliosios medžiagos gamintojo ibuprofeno specifikacijos.

S.4.2 Analizės procedūros

Įbuprofeno specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje ibuprofeno kokybei.

Organinių tirpiklių likučio nustatymui naudojama analitinė procedūra įtraukta į ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatą.

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Pateikti gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno analizės sertifikatai. Gamybinių serijų analizės sertifikatai nesiskiria nuo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacijos reikalavimų.

S.4.5 Specifikacijos patvirtinimas

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Galutinio produkto gamintojo duomenys apie naudojamus veikliosios medžiagos standartus pateikti 3.P.6 sk.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys apie veikliosios medžiagos talpyklę pateikti ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate.

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Ibuprofeno kokybės atitikties sertifikate nurodyta ibuprofeno pakartotinio perpatikrinimo laikas ir laikymo sąlygos.

Pateiktas ibuprofeno kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Balta arba balkšva apelsinų kvapo suspensija. Galutinio produkto pagalbinių medžiagų sudėtis:

Polisorbatas 20 Glicerolis

Mikrokristalinės celiuliozės ir karmeliozės natrio druskos mišinys (Avicel RC 591)

Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis) (E420)

Citrinų rūgštis monohidratas

Aliuminio-magnio silikatas

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Sacharino natrio druska

Neohesperidinas

Apelsinų skonio aromatinė medžiaga

Išgrynintas vanduo

Vidinė talpyklė: Gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukas, uždarytas vaikų neatidaromu užsukamu polipropileno dangteliu. Jame yra 200 ml geriamosios suspensijos. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas ir matavimo šaukštas.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Duomenys pateikti.

P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų funkcijos bei atitikimas standartams aprašyti. P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Sudėties išvystymas

Gatavo produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Antimikrobinių konservantų parinkimo tyrimo duomenys pateikti. P.2.2.2. Perviršiai

Nėra naudojami

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės 3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinis produktas pakuojamas į gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukus, uždarytus vaikų neatidaromu užsukamu polipropileno dangteliu. Jame yra 200 ml geriamosios suspensijos. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas ir matavimo šaukštas.

3.2.P.2.5. Mikrobiologiniai rodikliai

Mikrobinio užterštumo tyrimai buvo atlikti pagal Ph. Eur. 5.1.4 reikalavimus. 3.2.P.2.6. Suderinamumas

Nėra.

P.3 Gamyba

P.3.1 Gamintojas

Farmalabor-Produtos Farmaceuticos S.A.

Zona Industrial de Condeixa-a-Nova 3150-194 Condeixa-a-Nova Portugalija

Gatavo produkto gamintojo GGP sertifikatas pateiktas. reikalavimus (GGP sertifikatas ir galiojanti licencija pateikti)

P.3.2 Serijos formulė

Standartinės gamybinės serijos dydis nurodytas.

Gamybinės serijos formulė pateikta.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso schema pateikta.

Detalus galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas.

Maksimali gatavo produkto laikymo trukmė prieš fasavimą į buteliukus trukmė yra nurodyta. Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto gamybos procesas atitinka CPMP/QWP/072/96 gairių “Note for

Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” reikalavimus. Gatavo produkto gamybos kontrolės parametrai nurodyti.

Tarpinių produktų kontrolė neatliekama nes tarpinių produktų nėra. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos proceso validacijos duomenys pateikti.

Gatavo produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

P.4 Pagalbinių medžiagų kontrolė

P.4.1 Specifikacijos.

Visos pagalbinės medžiagos atitinka pripažintų kokybės standartų reikalavimus arba kontroliuojamos pagal gamintojo specifikaciją. Šių medžiagų specifikacijos, kokybės sertifikatai, sudėties aprašymas pateikti.

3.2.P.4.2 Analizės procedūros

Duomenys pateikti.

3.2.P.4.3 Analitinių procedūrų validacija

Kadangi pagalbinių medžiagų analizės procedūros yra aprašytos Europos farmakopėjoje, todėl jų validuoti nereikia.

3.2.P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių kokybės standartų reikalavimus. 3.2.P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos.

Tokių medžiagų nėra.

3.2.P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija specifikacija pateikta.

Galutinio produkto specifikacijoje kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būtini šios farmacinės formos kokybės parametrai.

3.2.P.5.2 Analizės procedūros

Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas. Analizės metodai yra šiuolaikiniai ir parinkti tinkamai.

3.2.P.5.3 Analizės procedūrų validacija

Analizės procedūrų validacijos protokolai pateikti.

3.2.P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato byloje pateikta penkių gamybinių serijų sertifikatai:

Jų rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus.

3.2.P.5.5 Priemaišų apibūdinimas.

Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų pobūdis nesiskiria nuo Europos farmakopėjoje reglamentuojamų.

3.2.P.5.6 Specifikacijų patvirtinimas

Galutinio produkto specifikacijos kiekvieno parametro patvirtinimas pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Gatavo produkto gamintojo duomenys apie naudojamų standartų kokybę pateikti.

Naudojamų standartų kokybė tinkama, analizės sertifikatai, spektrai pateikti.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukas, uždarytas vaikų neatidaromu užsukamu polipropileno dangteliu. Jame yra 200 ml geriamosios suspensijos. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas ir matavimo šaukštas.

Gatavo produkto vidinės talpyklės sudėtinių dalių specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Stabilumo tyrimai įprastinėmis ir pagreitintomis sąlygomis atlikti pagal ICH reikalavimus.

„Pradėto vartoti“ bei fotostabilumo vaisto stabilumo tyrimai pateikti.

Fotostabilumo tyrimai atlikti su viena gamybine vaistinio preparato serija:

Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami siūlomos gatavo produkto specifikacijos parametrai. Stabilumo tyrimų metu visi kontroliuojami parametrai buvo specifikacijos reglamentuojamų parametrų ribose. Fotostabilumo tyrimų duomenimis preparatas išliko tinkamos kokybės, jeigu buvo laikomas gamintojo pakuotėje.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis reglamentuojamas 5 metų tinkamumo laikas. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenų pateikti nėra būtina. Tokių medžiagų nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongiforminės encefalopatijos (TSE)

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal direktyvos 2001/83/EB: 10 a str.. „pripažintas medicininis vartojimas“. Veiklioji medžiaga yra ibuprofenas aprašytas Europos farmakopėjoje. Ibuprofeno gamintojas turi galiojantį ibuprofeno kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą . Galutinio produkto gamintojo veikliosios medžiagos ibuprofeno specifikacija nesiskiria nuo veikliosios medžiagos gamintojo ibuprofeno specifikacijos. Galutinio produkto išvystymo duomenys pateikti. Pagalbinės medžiagos parinktos tinkamai ir yra įprastai vartojamas farmacijoje. Galutinio produkto gamybos procesas paprastas, yra validuotas. Galutinio produkto specifikacijoje kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būtini šios farmacinės formos kokybės parametrai. Galutinio produkto vidinė talpyklė yra gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukas, uždarytas vaikų neatidaromu užsukamu polipropileno dangteliu. Jame yra 200 ml geriamosios suspensijos. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas ir matavimo šaukštas.

Gatavo produkto vidinės talpyklės sudėtinių dalių specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Vidinės talpyklės kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis reglamentuojamas 5 metų tinkamumo laikas. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Ibufanti 20 mg/ml geriamoji suspensija, rinkodaros teisę suteikti galima

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pateikta pripažinto medicininio vartojimo paraiška.

Ibuprofenas gerai žinoma veiklioji medžiaga daugelį metų (nuo 1966m.) vartojama praktikoje. Geriamoji suspensija vaikams vartojama ne mažiau kaip 18 metų.

Pareiškėjas pateikė bibliografinę medžiagą ir Maria de Conceicato de Brito Racoes paruoštą apžvalgą, kurioje pateikti svarbiausių ikiklinikinių tyrimų duomenys. Pripažintoje medicinos literatūroje publikuotuose straipsniuose pristatyti tyrimai atitinka tuo metu galiojančius reikalavimus.

Pateikti visi būtini ikiklinikiniai tyrimai.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Ibuprofenas yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU), sukeliantis gerą analgetinį, priešuždegiminį ir antipiretinį poveikį. Priešuždegiminis poveikis pasireiškia dėl ciklooksigenazės (COX) slopinimo, dėl to slopinama prostaglandinų (ypač pgE2) sintezė organizme. Ibuprofenas slopina COX-1 ir COX-2.

Dėl COX-1 slopinimo galimas nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, inkstams.

Pareiškėjas pateikė išsamią farmakodinaminių savybių apžvalgą ir nurodė jų reikšmę veiksmingumui ir saugumui.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Absorbcija

Išgertas ibuprofenas greitai ir gerai absorbuojamas.

Sugirdžius žiurkėms ibuprofeno, jo Cmax susidaro praėjus 20 min. – 1 val.

Pasiskirstymas

Daug (žiurkėms 96%, šunims 99%) ibuprofeno prisijungia prie plazmos baltymų.

Metabolizmas

Ibuprofenas aktyviai metabolizuojamas kepenyse (<10% jo nepakitusio šalinama su šlapimu). Metabolitai farmakodinamiškai neaktyvūs.

Eliminacija

90% ibuprofeno nepakitusio (<10%) ir metabolitų pavidalu išsiskiria su šlapimu. Dalis (žiurkėms - 28%, šunims - 25%) ibuprofeno išsiskiria su tulžimi.

Pateikti duomenys rodo, kad ibuprofenas gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto.

Tyrimų su gyvūnais duomenys mažai aktualūs. Farmakokinetinės ibuprofeno savybės pateiktos klinikinėje dalyje.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologiniai tyrimai atlikti su pelėmis, žiurkėmis, jūrų kiaulytėmis, triušiais, šunimis vartojant ibuprofeną per os, į veną, į raumenis, po oda.

Vienos dozės toksiškumas

Ibuprofenas mažai toksiška medžiaga. Labai didelės dozės sukelia toksinį poveikį.

LD50 :

Šunims vartojant 125 mg/kg kūno masės ir didesnes dozes, toksinis poveikis pasireiškė skrandžio erozijomis ir albuminurija. Toksinių pokyčių nebuvo vartojant 20 ir 50 mg/kg dozes.

Kartotinių dozių toksiškumas

Nustatyta, kad dėl COX-1 slopinimo gali pasireikšti neigiamas poveikis virškinimo traktui.

Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė, kad sugirdytos kartotinės 100 mg/kg x2 ibuprofeno dozės gali sukelti skrandžio opas neėdus, o žarnyno pažeidimą - po pavartoto maisto, nes tai susiję su tulžimi išskiriamu ibuprofenu. Panašų poveikį sukelia ir kiti NVNU.

Virškinimo trakto pažeidimų pasireiškė ir vaistinį preparatą vartojant parenteriniu būdu, ir vartojant per os.

10 žiurkių buvo gydytos 180 mg/kg ir 60 mg/kg kūno masės ibuprofeno dozėmis atitinkamai 26 ir

13 savaičių. Vienas patinas nugaišo dėl žarnų pažaidos. Gydymo pabaigoje ir patinams, ir patelėms buvo nustatyta anemija. Be to, ibuprofenas pakeitė organų (kepenų, inkstų, lytinių liaukų ir antrinių lytinių organų) masės ir visos kūno masės santykį. Histologinis tyrimas reikšmingų pokyčių neparodė, išskyrus tai, kad vienam patinui ir trims patelėms buvo nustatytas žarnų išopėjimas. Kepenų ir inkstų padidėjimas greičiausiai susijęs su ibuprofeno metabolizmu ir ekskrecija.

Po trisdešimties parų 16 mg/kg kūno masės ibuprofeno paros dozių vartojimo šunims, klinikinių jokių toksinio poveikio požymių nepastebėta, vis dėlto tiriant po nugaišimo, buvo pastebėtos skrandžio erozijos ir išopėjimas bei žarnų uždegimas. Panaši pažaida nustatyta ir vartojant 8 mg/kg, bet nenustatyta vartojant 4 mg/kg paros dozę.

Poveikis inkstams

Ilgalaikis ibuprofeno (kaip ir kitų NVNU) vartojimas gyvūnams sukėlė inkstų papiliarinę nekrozę

(Marasco et al., 1987)

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Nėštumo pabaigoje žiurkių patelėms davus 6 mg/kg ibuprofeno susiaurėjo vaisiaus arterinis latakas, sumažėjo vaisiaus skilvelių masė ir tūris, atsirado skysčio perikarde.

Ibuprofenas triušių patelėms slopina ovuliaciją bei įvairių rūšių gyvūnams (triušiams, žiurkėms, pelėms) sutrikdo implantaciją. Tyrimais su žiurkėmis ir triušiais nustatyta, kad ibuprofeno prasiskverbia pro placentą. Kai besilaukiančiai žiurkių patelei buvo skiriamos toksinės preparato dozės, padidėjo raidos defektų dažnumas (pvz., širdies skilvelių pertvaros defektas).

Tyrimai su graužikais mutageninio ir kancerogeninio poveikio neparodė.

Pareiškėjas pateikė išsamią toksikologinių savybių apžvalgą ir nurodė jų reikšmę saugumui. Ibuprofenas mažai toksiškas vaistinis preparatas.

Ibuprofeno nepageidaujamas poveikis susijęs su COX-1 slopinimu: opų skrandyje ir žarnyne atsiradimas bei toksinis poveikis inkstams.

Opų atsiradimas virškinimo trakte susijęs su sisteminiu, o taip pat ir lokaliu ibuprofeno vartojimu, virškinimo trakto pažeidimų pasireiškė ir vaistinį preparatą vartojant parenteriniu būdu, ir vartojant per os.

Tyrimai su graužikais mutageninio ir kancerogeninio poveikio neparodė.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis tiksliai atspindi PCS 4.6, 5.3 skyriai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis pateiktų ikiklinikinių tyrimų duomenimis ibuprofeno farmakologinės savybės ir toksiškumas gerai ištirti.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Ibufanti 20 mg/ml geriamoji suspensija, rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

.1. ĮŽANGA

Pateikta pripažinto medicininio vartojimo paraiška.

Ibuprofenas gerai žinoma veiklioji medžiaga daugelį metų (nuo 1966m.) vartojama praktikoje. Geriamoji suspensija vaikams vartojama ne mažiau kaip 18 metų.

Pareiškėjas pateikė MD Mario Manuel de Miranda Gomes Marques paruoštą klinikinės dalies apžvalgą ir bibliografinę literatūrą.

Svarbiausi saugumo signalai (poveikis virškinimo traktui ir inkstams) pakankamai įvertinti.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„Pripažintas medicininis vartojimas“

Absorbcija

Ibuprofenas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda po vaistinio preparato išgėrimo praėjus 1-2 valandoms.

Pasiskirstymas

Daug ibuprofeno ( 99%) prisijungia prie plazmos baltymų.

Ibuprofenas lėtai prasiskverbia į sinovinę ertmę, joje koncentracija tampa didesnė nei plazmoje (kai plazmoje koncentracija jau pradeda mažėti).

Pareiškėjas nepateikė bibliografinės literatūros, kur būtų pagrįsti minėti teiginiai.

Metabolizmas

Ibuprofenas metabolizuojamas kepenyse. Hidroksilinimo ir konjugacijos būdu susidarę metabolitai farmakodinamiškai neaktyvūs. R(-) ibuprofeno neaktyvus izomeras gali virsti S(+) aktyviu izomeru (literatūros šaltinis nenurodytas).

Eliminacija

Ibuprofenas išsiskiria su šlapimu neaktyvių metabolitų pavidalu (apie 1% nepakitęs). Maždaug 37% dozės pasišalina per 24 val. Cituojamų šaltinių duomenimis pusinės eliminacijos laikas maždaug 1,6 val.

Farmakokinetinė sąveika

Tinkamai nurodyta ibuprofeno sąveika su vorikonazolu ir flukonazolu. Vartojant ibuprofeno ir šių CYP2C9 inhibitorių, gali padidėti S (+) ibuprofeno kiekis.

Tinkamai nurodyta farmakokinetinė ibuprofeno sąveika su:

• geriamaisiais antikoaguliantais (pvz., varfarinu),

• ličio preparatais;

• metotreksatu;

• širdį veikiančiais glikozidais (digoksinu);

• fenitoinu;

• kolestiraminu;
• aminoglikozidais;

• ritonaviru.

Farmakokinetika vaikų organizmuose

Pateiktas apžvalginis straipsnis, kuriame tinkamai pateikti ibuprofeno farmakokinetikos duomenys

įvairaus amžiaus vaikams. Teigiama, kad ibuprofeno farmakokinetikos parametrai vaikams ir

suaugusiems panašūs, išskyrus tai, kad vaikų organizmuose mažiau neaktyvaus R(-) ibuprofeno virsta aktyviu (S+).

Išvados dėl farmakokinetikos

Ibuprofeno farmakokinetinės savybės tinkamai aprašytos klinikinės dalies apžvalgoje ir pridedamoje bibliografinėje literatūroje.

Remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimo rekomendacijomis (CPMP/EWP/QWP/1401/98) medžiagoms, kurios pasižymi labai geru tirpstamumu ir praeinamumu per biologinius barjerus, biologinio ekvivalentiškumo tyrimų pateikti nebūtina. Tai reiškia, kad įrodžius gerą vaistinio preparato tirpstamumą, bibliografinėje literatūroje pateikta medžiaga gali būti pritaikyta vaistiniam preparatui Ibuprofen OTC 20 mg/ ml geriamoji suspensija.

Ar įvykdyti kokybės reikalavimai žr. Kokybės dalies protokolą.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Ibuprofenas yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU), sukeliantis gerą analgetinį (dozėmis iki 1200 mg per parą), priešuždegiminį (dozėmis iki 2,4 g per parą) ir antipiretinį poveikį. Priešuždegiminis poveikis pasireiškia dėl ciklooksigenazės (COX) slopinimo, dėl to slopinama prostaglandinų (ypač pgE2) sintezė organizme. Ibuprofenas slopina COX-1 ir COX-2.

Dėl COX-1 slopinimo galimas nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, inkstams. Ibuprofeno skysčius sulaikantis poveikis silpnesnis už indometacino.

Ibuprofeno poveikis vaikams ir suaugusiesiems nesiskiria. Dozės-atsako tyrimų duomenys pateikiami protokolo 4.6 sk.

Farmakodinaminė sąveika

Acetilsalicilo r.,

Kartu vartojamas ibuprofenas gali slopinti mažos acetilsalicilo r. (ASR) dozės poveikį trombocitų agregacijai. Vis dėlto negalima daryti galutinių išvadų apie reguliariai vartojamo ibuprofeno poveikį ir, manoma, kad kliniškai reikšmingo poveikio pasireikšti neturėtų.

Diuretikai, antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Gali susilpnėti diuretikų, antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikis.

SSRI, kortikosteroidai (kraujavimo iš virškinimo trakto rizika).

Išvados dėl farmakodinamikos

Ibuprofeno pagrindinės farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje ir pridedamoje bibliografinėje literatūroje.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Dažniausiai sukeliamas ibuprofeno, kaip ir kitų NVNU, nepageidaujamas poveikis – virškinimo trakto sutrikimai. Remiantis mokslinės literatūros duomenimis ibuprofenas ir diklofenakas, palyginti su kitais NVNU, sukelia silpniausią poveikį virškinimo traktui. Dėl COX-1 slopinimo retai gali pasireikšti ir nepageidaujamas poveikis inkstams, kuris gali sukelti net inkstų nepakankamumą.

Poveikis virškinimo traktui

Lesko ir Mitchell randomizuotame, dvigubai koduotame tyrime dalyvavo 84 192 pacientai (6 mėn.

paracetamolio suspensiją (12 mg/kg). Vienas pacientas, vartojęs ibuprofeno mirė nuo bakterinio meningito, bet tai nesusiję su ibuprofeno vartojimu. Duomenų analizė parodė, kad hospitalizacija dėl virškinimo trakto kraujavimo, inkstų nepakankamumo ar anafilaksinių reakcijų nebuvo dažnesnė negu vartojant paracetamolį. Virškinimo trakto kraujavimo rizika, vartojant ibuprofeną – 7,2 iš 100 000.

Poveikis inkstams.

Lesko ir Mitchell randomizuotame, dvigubai koduotame tyrime (Boston University Fever Study) nustatyta, kad iš 795 hospitalizuotų vaikų 288 buvo tirta inkstų funkcija. Nustatyta, kad inkstų tyrimų rezultatų pokyčius lėmė ne ibuprofeno vartojimas, o dehidracija.

Ibuprofenas gali didinti kepenų fermentų aktyvumą, nors Ansell (1973) tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumas nepadidėjo.

Ibuprofenas gali sukelti alergines reakcijas, tačiau Boston University Fever Study tyrimo metu dėl anafilaksinių reakcijų pacientų hospitalizuota nebuvo.

Išvada.

Pateikta bibliografijos duomenų apžvalga, kurioje nurodyti pagrindiniai ibuprofeno, vartojamo karščiavimui mažinti ir skausmui malšinti vartojamomis dozėmis saugumo aspektai.

Pateiktų tyrimų duomenimis galima daryti išvadą, kad ibuprofenas pakankamai saugus vaistinis preparatas siūlomai tvirtinti indikacijai (žr. protokolo 4.6 skyrių).

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga pripažinto vartojimo, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Pripažintas medicininis vartojimas“

Pareiškėjo teikiamos indikacijos

IBUFANTI vartojama simptominiam gydymui toliau išvardytais atvejais.

Skausmui pasireiškusiam po traumos (sukeltam patempimo, dislokacijos ar lūžio) malšinti. Karščiavimui mažinti (vyresniems kaip 6 mėnesių, sveriantiems >7 kg ir jaunesniems kaip

12 metų vaikams).

• • • • Karščiavimas.

• Ibuprofeno veiksmingumas palyginti su ASR.

Klinikinėje apžvalgoje pateikiami Heremans et al. (1988) aprašyto tyrimo, kuriame dalyvavo 78

karščiuojantys tiriamieji: 6mėn. – 10 m. vaikai, duomenys. Teigiama, kad ir ibuprofenas (6 mg/kg), ir aspirinas (10 mg/kg) reikšmingai mažino temperatūrą. Tačiau statistinės analizės duomenys nepateikti.

Klinikinėje apžvalgoje pateikiami Kandoth et al. (1983) tyrimo, kuriame dalyvavo 28 vaikai

duomenys. Vaikų amžius nenurodytas. Vartota ibuprofeno 20 mg/kg per parą arba ASR 45 mg/kg per parą. Teigiama, kad pavartojus tiek ibuprofeno, tiek ASR vidutinė kūno temperatūra sumažėjo pavartojus po 1 val., o maksimaliai po 3 val., bet detalių statistinių duomenų nepateikiama, o pateikiama tik nuoroda į apžvalginį straipsnį.

Autret et al. (1997) tyrime dalyvavo 348 (po 116 ibuprofeno, ASR, paracetamolio grupėje) tiriamieji - 6-24 mėn. karščiuojantys vaikai. Nustatyta, kad statistiškai reikšmingai ibuprofeno 20mg/ml sirupas geriau mažino temperatūrą negu ASR ir paracetamolis (p<0,005).

• Ibuprofeno veiksmingumas palyginti su paracetamoliu (acetaminofenu). Pateiktas šaltinis - apžvalginis Rainsford K.D. straipsnis, kuriame cituojami kiti literatūros šaltiniai.

Dozės atsako tyrimai.

Klinikinėje apžvalgoje cituojamas Martindale, kur nurodyta, kad

• ibuprofeno nerekomenduojama vartoti kūdikiams, sveriantiems mažiau kaip 7 kg;

• rekomenduojama ibuprofeno dozė 20-30 mg/kg per parą.

1.3 Pateiktas šaltinis - apžvalginis Rainsford K.D. straipsnis, kuriame cituojami kiti literatūros šaltiniai. Klinikinėje apžvalgoje pateikta minėtame straipsnyje pateikta nuoroda į Autert-Leca (2003).

1.4 Pateiktoje klinikinėje apžvalgoje rašoma, kad 17 randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis vertintas paracetamolio ir ibuprofeno veiksmingumas ir saugumas. Vartota vienkartinė (7-15 mg/kg) paracetamolio arba ibuprofeno (4-40 mg/kg) dozė. Pateiktas Perrot (2003) šaltinis, kuriame aprašyta minėta metaanalizė. Atliktos metaanalizės duomenimis 15% daugiau pacientų vartojant ibuprofeno negu paracetamolio sumažėjo temperatūra po 4-6 val. Vartojant 10 mg/kg ibuprofeno minėtas sumažėjimas buvo 38% dažnesnis vartojant ibuprofeno negu paracetamolio.

Pateikti klinikinių tyrimų duomenys parindžia ibuprofeno veiksmingumą mažinant karščiavimą.

• Skausmo malšinimas. Pareiškėjo siūloma indikacija:

Skausmui pasireiškusiam po traumos (sukeltam patempimo, dislokacijos ar lūžio) malšinti.

2.1 Skausmas po traumos

2.1.1 Pateiktas Clark et al. (2007) atsitiktinių imčių tyrimas. 6-17 metų vaikai 48 val. laikotarpiu po patirtos skeleto-raumenų traumos vartojo:

• 15 mg/kg paracetamolio (n=100),

• 10 mg/kg ibuprofeno (n=100);

• 1 mg/kg kodeino (n=100).

Skausmas vertintas pagal VAS (visual analog scale). Statistiškai reikšmingai ibuprofenas stipriau malšino skausmą (VAS vidutinis sumažėjimas 24 mm) negu paracetamolis (↓12 mm) ar kodeinas (↓11 mm).

• Friday et al. (2009) tyrimo, kuriame dalyvavo 68 vaikai metu nustatyta, kad vertinant pagal VAS ibuprofenas (10 mg/kg) taip pat mažino skausmą po kaulų lūžių (VAS ↓ 4,8±3cm), kaip ir paracetamolio ir kodeino derinys (VAS ↓4,4 ±2,8cm).

• Done et al. (2009) tyrimas, kuriame dalyvavo 36 vaikai, patvirtina Friday tyrimo duomenis.

Pateikti klinikinių tyrimų duomenys parindžia ibuprofeno veiksmingumą malšinant skausmą po traumos.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas pateikė bibliografinius klinikinių tyrimų duomenis ir pagrindė ibuprofeno veiksmingumą ir saugumą siūlomoms indikacijoms „Skausmo, pasireiškusio po traumos (sukelto patempimo, dislokacijos ar lūžio), malšinimas.“

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS atitinka byloje pateiktus duomenis.

Pakuotės lapelio informacija atitinka PCS.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pateikta pripažinto medicininio vartojimo paraiška. Klinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Pareiškėjas pateikė bibliografinius klinikinių tyrimų duomenis ir pagrindė ibuprofeno veiksmingumą ir saugumą siūlomoms indikacijoms „Skausmo, pasireiškusio po traumos (sukelto patempimo, dislokacijos ar lūžio), malšinimas.“ Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Ibufanti 20 mg/ ml geriamoji suspensija rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

IBUFANTI vartojama simptominiam gydymui toliau išvardytais atvejais.

Skausmui pasireiškusiam po traumos (sukeltam patempimo, dislokacijos ar lūžio) malšinti. Karščiavimui mažinti (vyresniems kaip 6 mėnesių, sveriantiems >7 kg ir jaunesniems kaip 12 metų vaikams).