Gemcitabine SanoSwiss

Gemcitabinas, 200mg, milteliai infuziniam tirpalui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: SanoSwiss, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Gemcitabinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

Gemcitabine SanoSwiss 1 000 mg milteliai infuziniam tirpalui

Gemcitabinas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

SanoSwiss UAB

Aukštaičių g. 26 A

LT-44157 Kaunas Lietuva

• Gamintojas

VENUS PHARMA GmbH

AM Bahnhof 1-3

D-59368 Werne

Vokietija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Flakonas N1

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis: neregistruotas

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

• Referencinis vaistinis preparatas

GEMZAR 200 mg powder for solution for infusion

RTT: Eli Lilly and Company Limited

Registruotas Jungtinėjė Karalystėje 1995-10-26

Reg. Nr. PL 00006/0301

Lietuvoje registruotas referencinis preparatas:

Gemzar 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

RTT: Eli Lilly Holdings Limited, Jungtinė Karalystė

LT/1/97/1461/001

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistiniai preparatai Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui ir Gemcitabine SanoSwiss 1 000 mg milteliai infuziniam tirpalui registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos

2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis).

Europinis referencinis vaistinis preparatas: Gemzar 200 mg milteliai infuziniam tirpalui, RTT: Eli Lilly

Holdings Limited, Jungtinė Karalystė, LT/1/97/1461/001. Bioekvivalentiškumo tyrimai nereikalingi, nes preparatas vartojamas vandeninio tirpalo infuzijos į veną būdu.

Veiklioji medžiaga yra gemcitabinas (hidrochlorido pavidalu). Ši medžiaga aprašyta Europos farmakopėjoje (01/2008:2306). Tai yra nukleotido citidino analogas, slopinantis DNR sintezę.

Siūlomas veikliosios medžiagos gamintojas pateikė veikliosios medžiagos gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą R0-CEP 2006-222-Rev 02.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Cheminis pavadinimas: 4 -Amino-1(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl) pyrimidine-2(1H)-one hydrochloride Cytidine-2'-deoxy-2',2'-difluromonohydrochloride (β-isomer) 1-(2-oxo-4-amino-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)-2-deoxy-2,2-difluororibose hidrochloride

Ph.Eur: 4-Amino-1(2-deoxy-2,2-difluoro-ß-D-erythro-pentafuranosyl)pyrimidin-2(1H)-one hidrochloride. INN: Gemcitabino hidrochloridas

CAS: [122111-03-9]

S.1.2 Struktūra

Empirinė formulė: C9H11F2N3O4.HCl Molekulinė masė: 299,66

S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai. Tirpūs vandenyje, praktiškai netirpūs acetone, mažai tirpūs metanolyje. pH (1% tirpalas vandenyje): 2,0 – 3,0

Specifinis sukimo kampas: +43,0º - +50,0º Gali būti dviejų izomerų formų: α ir β.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

3.2.S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. Struktūra patvirtinta Ph.Eur. monografijoje nurodytais testais.

S.3.2 Priemaišos

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

CEP sertifikate be gemcitabino hidrochlorido Europos farmakopėjos monografijoje kontroliuojamų parametrų papildomai įtraukta acetono ir acto rūgšties priemaišos,

Veikliosios medžiagos gamintojas į savo specifikaciją papildomai monografijos reikalavimams įtraukė:

Metanolio, metileno dichlorido, etilacetato, acetono ir acto rūgšties likučius.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.2. Analizės procedūros

Visi analizės metodai aprašyti. Visi metodai, išskyrus tirpiklių likučių nustatymą, yra farmakopėjiniai. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Gemcitabino hidrochlorido kiekio, priemaišų ir tirpiklių likučių tyrimo metodų validaciją atliko veikliosios medžiagos gamintojas. Rezultatai pateikti EDQM.

Gatavo produkto gamintojas taip pat validavo šiuos metodus. Pateikti gemcitabino hidrochlorido kiekio, priemaišų ir tirpiklių likučių tyrimo metodų validavimo dokumentai. Metodai validuoti tinkamai, pagal visus reikalingus kriterijus.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti gemcitabino hidrochlorido trijų serijų (analizė atlikta veikliosios medžiagos ir gatavo produkto gamintojų) analizės sertifikatai. Rezultatai atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Patvirtinimas pateiktas. Gemcitabino hidrochlorido kokybė atitinka Ph. Eur. monografijos reikalavimus, išduotas atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Šią informaciją įvertino EDQM.

Tirpiklių likučių kiekiai atitinka ICH gairių Q3C (R3) gairių reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Veikliosios medžiagos gamintojas naudoja darbinį standartą seriją Nr.1, kvalifikuotą pagal referencinį standartą. Informacija pateikta.

Gatavo produkto gamintojas naudoja darbinį standartą, standartizuotą pagal Eur.Ph. referencinį standartą. Šiuo metu darbinis standartas - naudojama serija No.2. Pateikti analizės sertifikatai, IR spektras ir grynumo chromatogramos.

Taip pat naudojami referenciniai Eur.Ph. priemaišų standartai: Impurity A (Cytosine), Impurity B (Gemcitabine α anomer) ir Impurity C (3 Epigemcitabine). Pateikti jų analizės sertifikatai. Standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateiktas gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nurodyta, kad veikliosios medžiagos gemcitabino hidrochlorido talpyklė yra du skaidrūs PE maišai, įdėti į HDPE statinaitę.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pateikti gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gemcitabino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nurodyta, kad veikliosios medžiagos gemcitabino hidrochlorido pakartotinis perpatikrinimo laikas yra 4 metai. Laikymo sąlygos nenurodomos.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui Gemcitabine SanoSwiss 1 000 mg milteliai infuziniam tirpalui

Sterilūs liofilizuoti milteliai, tiekiami bespalvio i tipo stiklo 10 ml ir 50 ml tūrio flakonuose, užkimštuose gumos kamščiu, užspaustu aliuminio žiedu ir nuimamu žaliu gaubteliu.

Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui sudėtis:

• Veiklioji medžiaga yra gemcitabinas. Kiekviename flakone yra 200 mg arba 1 000 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

• Pagalbinės medžiagos yra manitolis, natrio acetatas trihidratas, koncentruota vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti), natrio hidroksidas (pH koreguoti).

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Gemcitabino hidrochloridas yra nukleozido analogas, pasižymintis priešvėžiniu aktyvumu blokuodamas DNR sintezę. Tai yra gerai žinoma vaistinė medžiaga, aprašyta Ph. Eur. Jos kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijos ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus.

P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra manitolis ir natrio acetatas trihidratas yra naudojamos ir referencinio preparato GEMZAR gamyboje. Šios pagalbinės medžiagos ir pH koregavimui bei tirpinimui naudojami natrio hidroksidas,vandenilio chlorido rūgštis ir injekcinis vanduo aprašyti Ph. Eur. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas pagrįstas, kiekvienos jų funkcijos aprašytos. Pagalbinės medžiagos yra įprastos, inertinės, gerai žinomos, saugios, plačiai nudojamos medžiagos.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Pateikti gatavo produkto sudėties parinkimo duomenys. Vaistinio preparato sudėtis parinkta pagal paskelbtą referencinio preparato kokybinę ir kiekybinę sudėtį. Abiejų stiprumųvaistinio preparato gamybos formulė tokia pati, identiškos pagalbinės medžiagos, gamybos procesas ir pakuotė.

Liofilizavimo procesas labai tinkamas, nes džiovinimas vyksta žemoje temperatūroje, gautas preparatas turi didelį paviršiaus plotą, kas greitina ištirpinimą. Be to, skystį galima lengviau ir tiksliau dozuoti, mažesnės užteršimo problemos.

P.2.2.2.Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

Gemcitabino preparatas tirpinamas 0,9% natrio chlorido injekciniame tirpale: 200 mg - 5 ml, 1000 mg - 25 ml smarkiai supurtant ir tada dar skiedžiant 0,9% natrio chlorido injekciniu tirpalu, kuriame nėra konservantų. Gautas tirpalas maišomas, kol tampa skaidrus.

Atlikti registruojamų preparatų ir referencinio preparato GEMZAR palyginamieji kokybės tyrimai. Ypatingas dėmesys atkreiptas į grynumo profilį. Pateikti dviejų kiekvieno stiprumo registruojamo preparato ir dviejų kiekvieno stiprumo referencinio preparato analizės duomenys rodo, kad abu preparatai yra iš esmės panašūs.

P.2.3.Gamybos metodo raida. Duomenys pateikti.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Registruojamo preparato vidinė talpyklė: I tipo stiklinis flakonas, pasižymintis aukštu hidrolitiniu atsparumu ir chemiškai inertinis.

Talpyklių tinkamumas įrodytas gamybos metodo raidos ir stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Preparatas turi būti sterilus, bakterinių endotoksinų kiekis turi atitikti Ph.Eur. reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Duomenys pateikti. Gemcitabino vaistinio preparato milteliai turi būti tirpinami ir skiedžiami 0,9% natrio chlorido infuziniu tirpalu. Atlikti In-use stabilumo tyrimai parodė, kad ištirpintas preparatas flakone

(38 mg/ml) ir praskiestas preparatas MTPE maišelyje (1,9 mg/ml) yra stabilus 24 val. laikant ne aukštesnėje kaip 30ºC temperatūroje.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

ES serijų išleidimas:

Venus Pharma GmbH AM bahnhof 1-3 D-59368, Werne Vokietija

Galiojantis GGP pažymėjimas pateiktas, gamybos licencija galiojanti. P.3.2. Serijos formulė

Vienos Gemcitabino 200 mg/ 1000 mg milteliai infuziniam tirpalui serijos dydis nurodytas, gali būti padalinamas į 5 ml ir 25 ml užpildymo tūrius.

Serijos formulė pateikta.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Gatavo produkto Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui ir Gemcitabine SanoSwiss 1 000 mg milteliai infuziniam tirpalui specifikacija pateikta.

P.5.2.Analizės procedūros

Visi analizės metodai detaliai aprašyti. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti gemcitabino hidrochlorido kiekio, chromatografinio grynumo metodų analizės procedūrų validacijos protokolai.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti pilotinių trijų kiekvieno stiprumo serijų ir analizės sertifikatai.

Lentelėje pateikti serijų analizės rezultatai.

Serijų kokybė atitinka išleidimo specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų apibūdinimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. Gatavo produkto specifikacija tinkama.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti duomenys apie naudojamų referencinių standartų kokybę. Naudojamų standartų analizės sertifikatai pateikti. Referencinių standartų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra 10 ml (200 mg) arba 50 ml tūrio(1000 mg) bespalvio I tipo stiklo flakonai, užkimšti pilkais gumos kamščiais, užsandarinti aliuminio žiedu ir uždengti žaliu plastikiniu dangteliu.

Pateikti stiklinių flakonų ir gumos kamščių atitikties sertifikatai, specifikacijos, techniniai duomenys. Flakonų stiklo ir kamščių smedžiagų charakteristikos atitinka Ph.Eur. reikalavimus. Talpyklės-uždorio tinkamumas tatvirtintas stabilumo tyrimais.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti abiejų stiprumų 3 gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus.

Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis, siūlomas tinkamumo laikas -: 24 mėnesiai, laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

RTT įsipareigoja pabaigti stabilumo tyrimus visą numatytą laiką.

RTT įsipareigoja kiekvienais metais po vieną gamybinę seriją atidėti stabilumo tyrimams.

Atlikti ištirpinto vaistinio preparato 200 mg/5 ml ir 1000 mg/25 ml 0,9% NaCl infuzinio tirpalo (gemcitabino koncentracija 38 mg/ml) stabilumo tyrimai rodo, kad gautas tirpalas yra stabilus 24 val. laikant 30ºC±2ºC temperatūroje.

Praskiestas 100 ml 0,9% NaCl infuzinio tirpalo (gemcitabino koncentracija 1,9 mg/ml ir 9,5 mg/ml) paruoštas vartoti infuzinis tirpalas yra stabilus 24 val. laikant 30ºC±2ºC temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Pateiktas gamybos procese ir kokybės kontrolei naudojamos įrangos sąrašas.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateiktas veikliosios medžiagos kokybės atitikties Europos farmakopėjai CEP-sertifikatas.

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys nebūtini.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Patvirtinimas, kad gamyboje nenaudojamos TSE jautrios medžiagos, pateiktas.

2.7. KOMENTARAI DĖL PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKOS, ŽENKLINIMO IR PAKUOTĖS

LAPELIO

Nėra.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

Esminės pastabos Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. IŠVADA

Vaistiniams preparatams Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui, Gemcitabine SanoSwiss 1 000 mg milteliai infuziniam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Tai generinė paraiška,pateikta suteikti rinkodaros teisę nacionalinės procedūros būdu vaistiniam preparatui Gemcitabine SanoSwiss 200 mg ir 1000 mgmilteliai infuziniam tirpalui. Originalus produktas yra Gemzar®

Eli Lilly and Company Limited, D. Britanijoje registruotas nuo 1995-10-26. Gemcitabinas yra pirimidino antimetabolitas, kuris veikiant nukleozidų kinazei, metabolizuojamas ląstelėje ir susidaro aktyvūs nukleozido difosfatas. Gemcitabinas įsijungia į DNR ir skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

Ikiklinikiniams aspektams pagrįsti pareiškėjas pateikė 28 bibliografinių šaltinių apžvalgą. Cituojami šaltiniai iki 2008 metų.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūros modeliuose

Gemcitabinas parodė žymų citotoksinį poveikį įvairiose gyvūnų ir žmogaus naviko ląstelių kultūrose. Vaistinio preparato poveikis susijęs su tam tikra ląstelės faze: pirmiausia naikinamos ląstelės, kuriose vyksta DNR sintezė (S-fazė), ir tam tikromis aplinkybėmis slopina procesus ląstelėse G1/S fazių riboje.

Gemcitabino citotoksinis poveikis in vitro priklauso ir nuo koncentracijos, ir nuo laiko.

Antinavikinis aktyvumas ikiklinikiniuose modeliuose

Remiantis tyrimų su gyvūnų navikų modeliais duomenimis, gemcitabino antinavikinis aktyvumas priklauso nuo gydymo plano. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Vis dėlto vartojant vaistinį preparatą kas 3 ar 4 paras, neletalios vaistinio preparato dozės sukelia žymų antinavikinį poveikį įvairiems pelių navikams.

Veikimo mechanizmas

Ląstelių metabolizmas ir veikimo būdas. Gemcitabinas (dFdC) yra pirimidino antimetabolitas, kuris veikiant nukleozidų kinazei, metabolizuojamas ląstelėje ir susidaro aktyvūs nukleozido difosfatas (dFdCDF) ir nukleozido trifosfatas (dFdCTF). Citotoksinis gemcitabino poveikis pasireiškia dėl DNR sintezės slopinimo dviem būdais (dėl dFdCDF ir dFdCTF veikimo). Pirma, dFdCDF slopina ribonukleotidų reduktazę, kuri vienintelė veikia reakciją, kurios metu susidaro deoksinukleozidų trifosfatų (dCDF), būtinų DNR sintezei. Šį fermentą slopina dFdCDF, todėl sumažėja bendroji deoksinukleozidų, ypač dCTF, koncentracija. Antra, dFdCDF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į DNR (savipotenciacija).

Panašiai į RNR irgi gali būti įjungtas nedidelis gemcitabino kiekis. Taigi dėl sumažėjusios dCTF koncentracijos ląstelėje skatinamas dFdCTF įsijungimas į DNR. Epsilon DNR polimerazė nesugeba pašalinti gemcitabino ir atitaisyti ilgėjančios DNR grandinės. Kai gemcitabinas įsijungia į DNR, papildomas nukleotidas prisijungia prie ilgėjančios DNR grandinės. Po šio proceso visiškai slopinama tolesnė DNR sintezė (užmaskuota grandinės pabaiga). Gemcitabinas, įsijungęs į DNR, skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Atsižvelgiant į paraiškos tipą (generinė), su registruojamuoju preparatu ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų nebuvo atlikta. Pateiktoje apžvalgoje cituojami tyrimų su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis, rezultatai.

Eksperto komentaras. Kadangi paraiška generinė, šie duomenys, sprendimo suteikti ar nesuteikti rinkodaros teisės neįtakoja.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Apžvalgoje pateiktose lentelėse apibendrinti toksikologinių tyrimų rezultatai:

1 lentelė. Ūminių toksiškumo tyrimų su gemcitabino hidrochloridu santrauka

2 lentelė. Poūmio ir lėtinio toksiškumo tyrimų su gemcitabino hidrochloridu santrauka

3. Poveikio reprodukcijai tyrimų su gemcitabino hidrochloridu santrauka

4. Mutageniškumo tyrimų santrauka

Eksperto komentaras. Ikiklinikiniai tyrimai, kurie cituojami apžvalgoje yra atlikti su originaliu produktu Gemzar. Pareiškėjas, deklaruodamas esminį panašumą su šiuo vaistiniu preparatu, kokių nors skirtumų nenurodo.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6, 5.1,5.2 ir 5.3 skyriuose informacija nesiskiria nuo referencinio produkto patvirtinto Lietuvoje priedų. Pastabų nėra.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Gemcitabino farmakodinaminės, farmakokinetinės ir toksikologinės savybės yra gerai žinomos. Ikiklinikinė apžvalga pakankamai geros kokybės. Remiantis duomenimis, pateiktais ikiklinikinėm savybėms pagrįsti, priežasčių pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. nesuteikti rinkodaros teisės nėra.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Tai generinė paraiška,pateikta suteikti rinkodaros teisę nacionalinės procedūros būdu vaistiniam preparatui Gemcitabine SanoSwiss 200 mg ir 1000 mgmilteliai infuziniam tirpalui. Originalus produktas yra Gemzar®

Eli Lilly and Company Limited, D. Britanijoje registruotas nuo 1995-10-26. Gemcitabinas yra pirimidino antimetabolitas, kuris veikiant nukleozidų kinazei, metabolizuojamas ląstelėje ir susidaro aktyvūs nukleozido difosfatas. Gemcitabinas įsijungia į DNR ir skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze. Gemcitabinas yra skirtas lokaliai išplitusiam arba metastazavusiam šlapimo pūslės vėžiui gydyti, kartu su cisplatina išplitusiai arba metastazavusiai kasos adenokarcinomai, taip pat metastazavusiam nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti.

Kadangi vaistinis preparatas Gemcitabine SanoSwiss yra skirtas parenteraliai vartoti, pareiškėjas remdamasis bioekvivalentiškumo gairėmis (CPMP/EWP/QWP/1401/98), klinikinio farmakokinetikos tyrimo neatliko. Klinikinė apžvalga, apimanti 24 bibliografinius šaltinius iki 2009 metų yra pakankamai geros kokybės.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Paraiškoje pateikti duomenys apie originatoriaus Gemzar farmakokinetikos tyrimus:

Atlikti septyni gemcitabino farmakokinetikos tyrimai, kurių metu buvo tirta 353 pacientai. Tyrimuose dalyvavo 121 moteris ir 232 vyrai nuo 29 iki 79 metų. Maždaug 45% šių pacientų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, o 35% buvo diagnozuotas kasos vėžys. Toliau nurodyti farmakokinetikos rodmenys buvo nustatyti, per 0,4-1,2 valandas infuzuojant nuo 500 iki 2592 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozes.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (nustatyta per 5 min. po infuzijos pabaigos) buvo

3,2-45,5 mikrogramai/ml. Nepakitusio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje, praėjus maždaug 30 minučių po 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės/30 min. infuzijos pabaigos, buvo didesnė kaip 5 mikrogramai/ml, o dar po vienos valandos didesnė kaip 0,4 mikrogramai/ml.

Pasiskirstymas

Centrinis pasiskirstymo tūris moterų organizme buvo 12,4 l/m2 kūno paviršiaus ploto, o vyrų 17,5 l/m2 (kintamumas skirtingų asmenų organizme 91,9%). Vidutinis periferinis pasiskirstymo tūris buvo 47,4 l/m2 kūno paviršiaus ploto. Periferinis pasiskirstymo tūris nuo lyties nepriklausė.

Nustatyta, kad prisijungimas prie plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 42 iki 94 minučių ir priklauso nuo amžiaus ir lyties. Taikant rekomenduojamą gydymo planą, faktiškai visa gemcitabino dozė turi būti eliminuota per 5-11 val. nuo infuzijos pradžios. Vieną kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas greitai metabolizuojamas, veikiant kepenų, inkstų, kraujo ir kitų audinių citidino deaminazėms. Dėl vaistinio preparato metabolizmo ląstelėje susidaro gemcitabino monofosfatai, difosfatai ir trifosfatai (dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF), iš kurių dFdCDF ir dFdCTF laikomi aktyviais. Šių ląstelėje esančių metabolitų plazmoje ar šlapime neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridinas yra neaktyvus, jo randama plazmoje ir šlapime.

Išsiskyrimas

Sisteminis klirensas svyruoja nuo 29,2 l/val./m2 iki 92,2 l/val./m2 kūno paviršiaus ploto ir priklauso nuo lyties ir amžiaus (kintamumas skirtingų asmenų organizme 52,2%). Klirensas iš moters organizmo yra maždaug 25% lėtesnis nei iš vyrų. Pasirodo, kad klirensas, nors ir greitas, bet senstant, lėtėja ir iš moterų, ir iš vyrų organizmo. Per 30 minučių infuzuojant rekomenduojamą 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozę, dėl klirenso iš moterų ir vyrų organizmo sulėtėjimo gemcitabino dozės keisti nebūtina. Išsiskyrimas pro inkstus: mažiau kaip 10% dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Klirensas pro inkstus yra 2-7 l/val./m2 kūno paviršiau ploto.

Per savaitę po vaistinio preparato pavartojimo iš organizmo pašalinama 92-98% suvartotos gemcitabino dozės, 99% su šlapimu, daugiausiai dFdU pavidalu, ir 1% dozės su išmatomis.

dFdCTF farmakokinetika

Šio metabolito galima aptikti periferinio kraujo mononuklearuose. Toliau pateikta informacija apie šias ląsteles. Koncentracija ląstelės viduje didėja proporcingai per 30 min. suvartojamai 35-350 mg/m2 kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozei, pusiausvyros apykaitos sąlygomis atsiranda 0,4-5 μg/ml koncentracija. Kai gemcitabino koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 5 μg/ml, dFdCTF koncentracija daugiau nedidėja. Tai rodo, kad jo susidarymas ląstelėje yra įsotinamas.

Galutinis pusinis eliminacijos periodas yra 0,7-12 val.

dFdU farmakokinetika

Didžiausia koncentracija plazmoje (praėjus 3-15 min. po 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės 30 min. infuzijos) yra 28-52 mikrogramai/ml. Vartojant vaistinį preparatą vieną kartą per savaitę, mažiausia koncentracija būna 0,07-1,12 mikrogramai/ml ir vaistinio preparato kaupimosi požymių nebūna. Koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreivė yra trifazė, vidutinis galutinės fazės pusinės eliminacijos periodas trunka 65 val. (ribos 33-84 val.).

91-98% gemcitabino dozės dalis virsta dFdU.

Vidutinis centrinis pasiskirstymo tūris – 18 l/m2 kūno paviršiaus ploto (11-22 l/m2).

Vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis (Vss) yra 150 l/m2 kūno paviršiaus ploto

(96-228 l/m2).

Daug vaistinio preparato pasiskirsto audiniuose.

Vidutinis tariamas klirensas iš organizmo yra 2,5 l/val./m2 kūno paviršiaus ploto (1-4 l/val./m2). Visa dozė šalinama su šlapimu.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu ir paklitakseliu

Taikant kombinuotą gydymą, nei gemcitabino, nei paklitakselio farmakokinetika nepakinta.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu kartu su karboplatina

Taikant kombinuotą gydymą kartu su karboplatina, gemcitabino farmakokinetika nepakinta.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (GFG nuo 30 ml/min. iki 80 ml/min.) pastovios reikšmingos įtakos gemcitabino farmakokinetikai neturėjo.

Eksperto komentaras. RPP informacija pateikta tiksliai.

Biologinis ekvivalentiškumas

Eksperto komentaras. Bioekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia, jei produktas yra skirtas vartoti parenteraliai.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis pateiktais duomenimis ir tapačią atsižvelgiant į kokybinę ir kiekybinę sudėtį pareiškėjas pagrindė

Gemcitabine SanoSwiss 200 mg milteliai infuziniam tirpalui ir Gemcitabine SanoSwiss 1 g milteliai infuziniam tirpalui esminį panašumą su originaliu vaistiniu preparatu Gemzar 200 mg ir 1 g, registruotu EB valstybėse ilgiau nei 10 metų. Atsižvelgiant į vartojimo metodą (parenterinis) bioekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Eksperto komentaras. Klinikinė gemcitabino farmakodinamika yra gerai žinoma. Naujų duomenų nei originatoriaus, pareiškėjas nepateikia.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Eksperto komentaras. Pareiškėjas naujų duomenų nepateikė. Vertinant siūlomus registruoti RPP ir referencinio vaisto Gemzar patvirtintus RPP skirtumų saugumo informacijoje, nenustatyta.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Specifinių reikalavimų nėra.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

 Eksperto komentaras. Pareiškėjas naujų duomenų nepateikė. Vertinant siūlomą indikaciją, nustatyta keletas netikslumų (stiliaus klaidų), lyginant su originatoriaus indikacija Lietuvoje, todėl pareiškėjui siūloma indikacijas koreguoti taip:

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas, derinant su cisplatina.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas, derinant su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių eiptelinės karcinomos gydymas, derinant su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatai.

2013-11-25

Papildymas. Pareiškėjas su pastabomis sutiko ir indikacijas suvienodino su referencinio produkto Gemzar.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas pateikė pakankamai duomenų, kurie leidžia tvirtinti, kad registruojamas preparatas Gemcitabine

SanoSwissir referencinis produktas Gemzar RTT Lietuvoje - Eli Lilly Holdings Limited, D. Britanija (R

LT/1/97/1461/001ž002) yra iš esmės panašūs.

Saugumo informacija iš esmės nesiskiria. Todėl vertinama, kad abiejų preparatų naudos ir rizikos santykis yra toks pats.

4.7.2. Išvada

Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

RPP (tiek indikacijos, tiek ir saugumo informacija) nuo referencinio produkto nesiskiria.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Gemcitabine SanoSwiss 200 mg ir 1000 mg milteliai infuziniam tirpalui suteikti.

Sioūlomos registruoti indikacijos:

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas, derinant su cisplatina.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas, derinant su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių eiptelinės karcinomos gydymas, derinant su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatai.

Neoperuojamo lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas, derinant su paklitakseliu, pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija