Ketipinor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ketipinor 400 mg pailginto atpalaidavimo tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje 400 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 400 mg kvetiapino (kvetiapino fumarato pavidalu). 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė (bevandenė) (113,68 mg 400 mg tabletėje).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Ketipinor 400 mg: baltos arba balkšvos, ovalios, abipus išgaubtos, 21 mm ilgio, vienoje pusėje įspausta „400“, kita pusė lygi. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ketipinor skirtas toliau nurodytoms ligoms gydyti.

• Šizofrenijos gydymas.
• Bipolinio sutrikimo gydymas:
• vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• didžiosios depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktika bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas. 
• Papildomas didžiosios depresijos epizodų (DDE) gydymas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurių organizmo reakcija į monoterapiją antidepresantais buvo suboptimali (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradėdamas gydymą, gydytojas turi įvertinti kvetiapino saugumo pobūdį (žr. 4.4 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozavimas kiekvienai indikacijai skiriasi. Dėl to būtina užtikrinti, kad pacientas gautų aiškią informaciją apie jo ligai skirtą dozavimą.

Ketipinor reikia gerti kartą per parą, be maisto. Tabletę reikia nuryti visą, jos negalima dalyti, kramtyti ar smulkinti.

Suaugusiems

Šizofrenijos bei vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliu sutrikimu, gydymas

Ketipinor reikia gerti bent valandą prieš valgį. Paros dozė pirmąsias gydymo dienas turi būti tokia: pirmą dieną – 300 mg, antrą – 600 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 600 mg, tačiau ją galima padidinti iki 800 mg, jeigu tai kliniškai pagrįsta. Dozė koreguojama veiksmingų dozių ribose (nuo 400 mg iki 800 mg per parą), ji priklauso nuo klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato toleravimo. Palaikomajam šizofrenijos gydymui dozės koreguoti nereikia.

Didžiosios depresijos epizodams, sergant bipoliniu sutrikimu, gydyti.

Ketipinor reikia vartoti prieš miegą. Paros dozė pirmąsias 4 gydymo dienas turi būti tokia: pirmą dieną – 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg ir ketvirtą – 300 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg. Klinikinių tyrimų metu 600 mg paros dozę vartojusiems pacientams nenustatyta geresnio poveikio negu vartojusiems 300 mg dozę (žr. 5.1 skyrių), tačiau atskiriems pacientams 600 mg dozė gali sukelti palankesnį poveikį. Gydymą didesnėmis kaip 300 mg dozėmis gali pradėti tik gydytojai, turintys bipolinio sutrikimo gydymo patirties. Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad esant toleravimo problemų atskiriems pacientams galima svarstyti paros dozės sumažinimo iki ne mažesnės kaip 200 mg galimybę.

Bipolinio sutrikimo atkryčio profilaktika

Bipolinio sutrikimo manijos, mišraus ar depresijos epizodo profilaktikai pacientai, kurių bipolinio sutrikimo pradiniam gydymui buvo veiksmingas kvetiapinas, turi toliau vartoti tą pačią dozę. Ją galima koreguoti, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir individualaus toleravimo, 300–800 mg per parą ribose. Palaikomajam gydymui svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Didžiosios depresijos epizodų, susijusių su didžiuoju depresiniu sutrikimu, gydymas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Ketipinor reikia vartoti prieš miegą. Paros dozė pirmąsias gydymo dienas turi būti tokia: pirmą ir antrą dieną – 50 mg, trečią ir ketvirtą – 150 mg. Trumpalaikių tyrimų metu kartu vartojant kitų vaistinių preparatų (amitriptilino, bupropiono, citalopramo, duloksetino, escitalopramo, fluoksetino, paroksetino, sertralino ir venlafaksino, žr. 5.1 skyrių), antidepresinis poveikis nustatytas vartojant 150 mg ir 300 mg paros dozes, trumpalaikių monoterapijos tyrimų metu – 50 mg paros dozę.

Vartojant didesnes dozes, padidėja nepageidaujamų reiškinių rizika, todėl gydytojas turi parinkti mažiausią veiksmingą dozę, pradedant nuo 50 mg per parą. Ar 150 mg paros dozę reikia padidinti iki 300 mg, sprendžiama įvertinus konkretaus paciento būklę.

Pradėjimas vartoti vietoj greito atpalaidavimo tablečių

Kad būtų patogiau dozuoti, kelias greito atpalaidavimo tablečių dozes per parą vartojantiems pacientams jas galima pakeisti tokia pačia vienu kartu išgeriama Ketipinor pailginto atpalaidavimo tablečių paros doze.

Dozę gali tekti koreguoti individualiai.

Senyviems pacientams

Senyvus žmones kvetiapinu, kaip ir kitokiais antipsichoziniais vaistiniais preparatais bei antidepresantais, reikia gydyti atsargiai, ypač pradinio dozės nustatymo laikotarpiu. Kvetiapino dozę gali tekti didinti lėčiau ir iki mažesnės terapinės paros dozės negu jaunesniems pacientams. Senyvų žmonių organizme kvetiapino vidutinis plazminis klirensas būna 30–50 % mažesnis negu jaunesnių. Senyviems pacientams iš pradžių skiriama 50 mg paros dozė. Dozę galima didinti po 50 mg per parą iki veiksmingos dozės, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo.

Pradedant gydyti senyvų pacientų didžiosios depresijos epizodus, susijusius su didžiuoju depresiniu sutrikimu, 1‑3 parą turi būti vartojama po 50 mg, po to dozė didinama ir nuo 4 paros vartojama po 100 mg, nuo 8 – po 150 mg per parą. Turi būti vartojama mažiausia veiksminga dozė, pradedant nuo 50 mg per parą. Jeigu įvertinus konkretaus paciento būklę nusprendžiama, kad paros dozę reikia padidinti iki 300 mg, tą galima daryti ne anksčiau kaip 22 gydymo parą.

Veiksmingumas ir saugumas vyresniems kaip 65 metų pacientams, ištiktiems bipolinio sutrikimo depresijos epizodų, netirti.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Ketipinor vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų apie vaistinio preparato vartojimą šiai amžiaus grupei nepakanka. Turimi placebu kontroliuojamų kvetiapino klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Todėl pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, juo reikia gydyti atsargiai, ypač pradiniu dozės nustatymo laikotarpiu. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti 50 mg paros doze. Dozę galima kasdien 50 mg didinti iki veiksmingos, priklausomai nuo individualaus klinikinio atsako ir toleravimo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Derinimas su citochromo P450 3A4 inhibitoriais, pvz., ŽIV proteazės inhibitoriais, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais, eritromicinu, klaritromicinu ar nefazodonu yra draudžiamas (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ketipinor vartojamas kelioms indikacijoms, todėl jo saugumo pobūdį reikia vertinti atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir vartojamą dozę.

Ilgalaikio vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais veiksmingumas ir saugumas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams neištirti, tačiau ištirtas ilgalaikės monoterapijos veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų kvetiapino vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų šiai amžiaus grupei nepakanka. Klinikiniai kvetiapino tyrimai parodė, kad, lyginant su jau žinomu nepageidaujamu poveikiu suaugusiesiems (žr. 4.8 skyrių), kai kurie nepageidaujami reiškiniai vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau (padidėjęs apetitas, padidėjęs prolaktino kiekis serume, vėmimas, rinitas ir apalpimas) arba pasireiškė skirtingai vaikams ir paaugliams (ekstrapiramidiniai simptomai), o vieno iš jų (kraujospūdžio padidėjimo) tyrimų metu suaugusiesiems nebuvo nustatyta. Taip pat gauta pranešimų apie vaikų ir paauglių skydliaukės funkcijos rodmenų pokyčius.

Be to, ilgalaikio (ilgesnės kaip 26 sav. trukmės) gydymo kvetiapinu saugumas augimo ir brendimo požiūriu netirtas, taip pat nežinomas ilgalaikis poveikis pažintinės funkcijos ir elgesio vystymuisi.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikams ir paaugliams, sirgusiems šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos faze, ekstrapiramidinių simptomų dažniau pasireiškė vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė, mintys apie ją arba klinikinis pasunkėjimas

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų depresija yra susijusi su padidėjusia minčių apie savižudybę, savęs susižalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizika. Ši rizika išlieka padidėjusi tol, kol pasireiškia reikšminga remisija. Kelias pirmąsias gydymo savaites ar net ilgiau pagerėjimo gali nebūti, todėl pacientą reikia atidžiai stebėti, kol pagerėjimas pasireikš. Bendros klinikinės patirties duomenimis, ankstyvųjų sveikimo stadijų metu savižudybės pavojus gali būti didesnis.

Be to, dėl su gydoma liga susijusių žinomų rizikos veiksnių gydytojas turi atsižvelgti į su savižudybe susijusių reiškinių pavojų staiga nutraukus kvetiapino vartojimą.

Su savižudybe susijusių reiškinių riziką taip pat gali didinti kitos psichikos ligos, kurioms gydyti vartojama kvetiapino. Be to, šiomis ligomis ir didžiuoju depresiniu sutrikimu pacientas gali sirgti vienu metu.

Dėl to gydant ir kitais psichikos sutrikimais sergančius pacientus reikia imtis tokių pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant sergančius didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba iki pradedant gydymą buvo reikšmingo laipsnio minčių apie savižudybę, tokių minčių atsiradimo ar mėginimo nusižudyti pavojus yra didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresantų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo psichikos sutrikimais sirgę suaugę pacientai, metaanalizė parodė didesnę jaunesnių kaip 25 metų pacientų savižudiško elgesio riziką vartojant antidepresantus negu vartojant placebą.

Šiuo vaistiniu preparatu gydomus pacientus, ypač tuos, kuriems nustatyta didelė rizika, reikia atidžiai stebėti, ypač pradedant gydymą ir pakeitus dozę. Pacientus ir jų globėjus reikia perspėti, kad stebėtų, ar nepasunkėjo liga, nepasireiškė savižudiškas elgesys, neatsirado minčių apie savižudybę ar neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėję tokių simptomų – nedelsdami kreiptųsi į gydytoją.

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodą patyrę pacientai, metu jaunesniems kaip 25 metų suaugusiems žmonėms vartojant kvetiapino nustatyta didesnė su savižudybe susijusių reiškinių rizika negu vartojant placebo (atitinkamai 3 % ir 0 %). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę pacientai, metu su savižudybe susijusių reiškinių atsirado 2,1 % (3/144) kvetiapino ir 1,3 % (1/75) placebo vartojusių jaunų suaugusių (iki 25 metų) pacientų.

Metabolizmo sutrikimų rizika

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytus kūno svorio, gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. „Hiperglikemija“) ir lipidų koncentracijos pokyčius manoma, kad šiuo vaistiniu preparatu gydomiems pacientams (taip pat ir tiems, kurių rodmenys iki gydymo buvo normalūs) gali padidėti metabolizmo sutrikimų rizika, kurią reikia koreguoti pagal klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams, vartojusiems kvetiapino nuo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebo (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vartojant kvetiapino gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Pasireiškus tokiems simptomams, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Vėlyvoji diskinezija

Pasireiškus vėlyvosios diskinezijos požymiams arba simptomams, svarstytinas kvetiapino dozės mažinimo ar vartojimo nutraukimo tikslingumas. Vėlyvosios diskinezijos simptomai gali pasunkėti ar net pasireikšti ir nutraukus vaisto vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Mieguistumas ir svaigulys

Pastebėtas ryšys tarp kvetiapino vartojimo bei mieguistumo ir susijusių simptomų (pvz., sedacijos) pasireiškimo (žr. 4.8 skyrių). Bipoline depresija sergančių pacientų gydymo klinikinių tyrimų metu tokių simptomų paprastai pasireikšdavo per pirmąsias 3 dienas, dažniausiai jie būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo. Bipoline depresija sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia didelis mieguistumas, gali reikėti dažnesnio kontakto su gydytoju bent 2 savaites nuo mieguistumo atsiradimo arba kol jis palengvės, tačiau gali tekti svarstyti ir tikslingumą nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą.

Ortostatinė hipotenzija

Gydymas kvetiapinu buvo susijęs su ortostatine hipotenzija ir svaiguliu (žr. 4.8 skyrių), kurie, kaip ir somnolencija, paprastai pasireiškia pradiniu dozės parinkimo laikotarpiu. Dėl šių sutrikimų gali padidėti netyčinio susižalojimo (griuvimo) rizika, ypač senyviems žmonėms, todėl pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol pripras prie galimo šio vaistinio preparato poveikio.

Jeigu pacientui diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga, smegenų kraujagyslių liga arba kitokia liga, kurią gali pasunkinti hipotenzija, kvetiapino būtina vartoti atsargiai. Jei pasireiškia ortostatinė hipotenzija, būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti dozės arba ją didinti lėčiau, ypač pacientams, sergantiems gretutine širdies ir kraujagyslių sistemos liga.

Traukuliai

Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metu traukulių pasireiškimo dažnis kvetiapino ir placebo vartojusių ligonių grupėse nesiskyrė. Duomenų apie traukulių dažnį pacientams, ankščiau patyrusiems traukulius, nėra. Pacientus, kuriems yra buvę traukulių priepuolių, kvetiapinu, kaip ir kitais vaistiniais preparatais nuo psichozių, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Buvo atvejų, kai, vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių). Ištiko neurolepsinis piktybinis sindromas, kuris kliniškai pasireiškia hipertermija, pakitusia psichika, raumenų stinguliu, autonominės nervų sistemos nestabilumu ir padidėjusia kreatinfosfokinazės koncentracija. Ištikus neurolepsiniam piktybiniam sindromui, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą ir atitinkamai gydyti.

Sunki neutropenija ir agranulocitozė

Sunki neutropenija (neutrofilų skaičius < 0,5 x 10⁹/l) kvetiapino klinikinių tyrimų metu pasireiškė nedažnai. Dauguma atvejų – po kelių šio vaistinio preparato vartojimo mėnesių. Aiškaus jos ryšio su doze nenustatyta. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką, kai kurie tokio poveikio atvejai buvo mirtini. Galimi neutropenijos pasireiškimo rizikos veiksniai yra esamas sumažėjęs leukocitų kiekis ir buvusi vaistinių preparatų sukelta neutropenija. Vis dėlto buvo atvejų, kai toks poveikis pasireiškė pacientams, neturėjusiems rizikos veiksnių. Pacientams, kurių neutrofilų kiekis yra <1,0 X 10⁹/l, kvetiapino vartojimą reikia nutraukti. Pacientus reikia stebėti, ar nepasireiškia infekcijos požymių ir simptomų, ir sekti neutrofilų kiekį (kol jis netaps didesnis kaip 1,5 X 10⁹/l) (žr. 5.1 skyrių). 

Jei pasireiškia infekcija ar karščiavimas, ypač jei nėra akivaizdaus (-žių) tokios būklės atsiradimą skatinančio (-ų) veiksnio (-ų), būtina pagalvoti, ar neatsirado neutropenija, ir skirti gydymą, atsižvelgiant į klinikinę būklę.

Pacientams būtina nurodyti, kad jie nedelsdami praneštų gydytojui, jei bet kuriuo gydymo Ketipinor laikotarpiu atsiras agranulocitozei ar infekcijai būdingų požymių ar simptomų (pvz., karščiavimas, silpnumas, letargija ar gerklės skausmas). Būtina nedelsiant nustatyti tokių pacientų leukocitų kiekį ir absoliutų neutrofilų kiekį (angl. ANC), ypač jei nėra tokios būklės atsiradimą skatinančių veiksnių.

Sąveika

Taip pat žr. 4.5 skyrių. 

Kartu vartojant stipriai veikiančius kepenų fermentų induktorius (pvz., karbamazepiną ar fenitoiną), gerokai sumažėja kvetiapino koncentracija plazmoje, todėl gali pakisti jo veiksmingumas. Kepenų fermentų induktorius vartojantiems pacientams pradėti gydymą kvetiapinu galima tik tada, kai, gydytojo nuomone, šio vaistinio preparato palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktorių vartojimą. Svarbu kepenų induktoriaus dozę keisti tik palaipsniui, o prireikus vietoje jo skirti kepenų fermentų neindukuojančio vaistinio preparato (pvz., natrio valproato).

Kūno svoris

Gauta pranešimų apie kvetiapiną vartojančių pacientų kūno svorio prieaugį. Reikia juos sverti ir taikyti kliniškai būtinas priemones, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Aprašyta retų atvejų, kai, vartojant kvetiapiną, pasireiškė hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo cukrinis diabetas, buvo net atvejų, kai pasireiškė ketoacidozė ar koma ir ištiko mirtis (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo gautas pranešimas apie kūno svorio prieaugį (tai gali būti rizikos veiksnys). Pacientui rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo. Svorį reikia nuolatos stebėti.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo atvejų bei didelio tankio lipoproteinų koncentracijos sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Lipidų koncentracijos pokyčius reikia koreguoti atsižvelgiant į klinikinį poreikį.

QT pailgėjimas

Klinikinių kvetiapino tyrimų bei gydymo pagal preparato charakteristikų santraukoje pateikiamas rekomendacijas metu kvetiapinas nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nesukėlė. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie QT pailgėjimą vartojant terapines dozes (žr. 4.8 skyrių) ir perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozių, reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis arba kurių kraujo giminaičiams yra buvęs QT intervalo pailgėjimas. Taip pat kvetiapino reikia atsargiai vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą bei neuroleptikais, ypač, jeigu pacientas senyvas, serga paveldimu ilgo QT sindromu, staziniu širdies nepakankamumu, širdies hipertrofija arba jei yra hipokalemija arba hipomagnezemija (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie kardiomiopatijos ir miokardito atvejus, tačiau priežastinis ryšys su kvetiapino vartojimu nustatytas nebuvo. Jei įtariama, kad pacientui pasireiškė kardiomiopatija ar miokarditas, būtina iš naujo įvertinti gydymą kvetiapinu.

Nutraukimas

Buvo atvejų, kai, staiga nutraukus kvetiapino vartojimą, pasireiškė ūminių nutraukimo simptomų, pvz., nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Šio vaistinio preparato vartojimą rekomenduojama baigti palaipsniui, ne greičiau kaip per 1‑2 savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Su demencija susijusios psichozės gydymas kvetiapinu nepatvirtintas.

Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojami kai kurių netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės klinikiniai tyrimai parodė maždaug 3 kartus didesnę smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką demencija sergantiems pacientams. Šio padidėjimo mechanizmas nežinomas. Su kitais vaistiniais preparatais nuo psichozių susijusios rizikos ir rizikos padidėjimo kitoms populiacijoms galimybės paneigti negalima. Jei yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapiną reikia vartoti atsargiai.

Netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, mirties rizika yra didesnė, negu pacientams, kurie vartoja placebo. Vis dėlto dviejų 10 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų kvetiapino klinikinių tyrimų, atliktų su ta pačia pacientų populiacija (n=710, amžiaus vidurkis – 83 metai, amžiaus diapazonas – 56‑99 metai), metu mirė 5,5 % kvetiapino ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų. Mirties priežastys šių tyrimų metu buvo įvairios ir atitiko tikėtinas šiai pacientų populiacijai. Priežastinio ryšio tarp kvetiapino vartojimo ir senyvų demencija sergančių pacientų mirčių šie duomenys nerodo.

Disfagija

Gauta pranešimų apie kvetiapino sukeltą disfagiją (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems yra aspiracinės pneumonijos rizika, kvetiapino reikia vartoti atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnyno obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnyno obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie kvetiapino vartojantiems pacientams pasireiškusį vidurių užkietėjimą ir žarnyno obstrukciją (žr. 4.8 skyrių). Buvo pranešimų apie mirties atvejus pacientams, kuriems buvo padidėjusi žarnyno obstrukcijos rizika, įskaitant pacientus, kurie tuo metu vartojo kelis žarnų motoriką slopinančius vaistinius preparatus ir (arba) galėjo nepranešti apie vidurių užkietėjimo simptomus. Būtina atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra žarnyno obstrukcija ar nepraeinamumas, bei skubiai pradėti jų gydymą.

Venų tromboembolija (VTE)

Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vaistinių preparatų nuo psichozių vartojantiems pacientams. Vaistiniais preparatais nuo psichozių gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo kvetiapinu metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Apie pankreatito atvejus pranešta klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką. Nors pankreatito rizikos veiksnių buvo nustatyta ne visais atvejais, apie kuriuos pranešta po vaistinio preparato pateikimo į rinką, tačiau daugelis pacientų turėjo pankreatito rizikos veiksnių, tokių kaip padidėjęs trigliceridų kiekis (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholio vartojimas.

Papildoma informacija

Duomenų apie kvetiapino vartojimą kartu su divalproeksu ar ličiu esant ūminiams vidutinio sunkumo ir sunkiems manijos epizodams yra nedaug, tačiau toks kombinuotasis gydymas buvo toleruojamas gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Nustatyta, kad 3 savaitę pasireiškia adityvus poveikis.

Ketipinor pailginto atpalaidavimo tablečių sudėtyje yra laktozės

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį CNS, kartu su kitais centrinio veikimo vaistiniais preparatais ir alkoholiniais gėrimais kvetiapiną reikia vartoti atsargiai.

Citochromas P450 (CYP) 3A4 yra pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas. Sąveikos tyrimų metu sveikiems savanoriams kartu su kvetiapinu (25 mg) vartojant CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą, kvetiapino AUC (plotas po koncentracijos kreive) padidėjo 5–8 kartus, todėl kartu su CYP3A4 inhibitoriais kvetiapino vartoti negalima. Be to, vartojant kvetiapiną, nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Klinikiniu tyrimu vertinta kartotinėmis dozėmis vartojamo kvetiapino farmakokinetika prieš gydymą karbamazepinu (kepenų fermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu) bei jo metu. Nustatyta, kad kartu vartojant karbamazepiną, reikšmingai padidėja kvetiapino klirensas. Dėl klirenso sumažėjimo 13 % sumažėja sisteminė kvetiapino ekspozicija (vertinant AUC), palyginti su būnančia vartojant vien kvetiapiną. Vis dėlto kai kuriems pacientams pasireiškė stipresnis poveikis. Dėl minėtos sąveikos gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje bei pakisti gydymo veiksmingumas. Kartu su fenitoinu (kitu mikrosominių fermentų induktoriumi) vartoto kvetiapino klirensas gerokai (maždaug 450 %) padidėjo. Kepenų fermentų induktorius vartojantiems pacientams pradėti gydymą kvetiapinu galima tik tada, kai, gydytojo nuomone, šio vaistinio preparato palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktorių vartojimą. Svarbu, kad bet kurio kepenų fermentų induktoriaus dozė būtų keičiama laipsniškai ir, jei reikia, vietoj jų būtų pradedama gydyti kepenų fermentų nesužadinančiu vaistiniu preparatu, pavyzdžiui, natrio valproatu (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su antidepresantais imipraminu (CYP2D6 inhibitorius) ar fluoksetinu (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) vartojamo kvetiapino farmakokinetika reikšmingai nepakito.

Kartu vartoti vaistiniai preparatai nuo psichozių risperidonas ir haloperidolis kvetiapino farmakokinetikos reikšmingai nepakeitė. Kartu su tioridazinu vartoto kvetiapino klirensas padidėjo maždaug 70 %.

Kartu su cimetidinu vartojamo kvetiapino farmakokinetika nepakito.

Kartu su ličiu vartojamo kvetiapino farmakokinetika nepakito.

6 savaičių atsitiktinių imčių ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio bei placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikio suaugusiems pacientams, kuriems yra ūminė manija, palyginimo tyrimo metu pacientams, kurie papildomai vartojo ličio, palyginti su vartojusiais placebo, dažniau atsirado ekstrapiramidinių reiškinių (ypač tremoras) bei somnolencija ir padidėjo kūno svoris (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojami natrio valproatas ir kvetiapinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai neturėjo. Retrospektyvaus tyrimo su vaikais ir paaugliais, kai jiems buvo skiriama vien valproato arba kvetiapino, arba abiejų šių vaistinių preparatų, metu buvo nustatyta, kad vaistų deriniu gydomos grupės leukopenijos ir neutropenijos dažnis buvo didesnis lyginant su monoterapijos grupe.

Oficialių sąveikos su dažnai vartojamais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. 

Kartu su vaistiniais preparatais, kurie trikdo elektrolitų pusiausvyrą arba ilgina QT intervalą, kvetiapino skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmasis trimestras

Vidutinis kiekis nėščių moterų tyrimų duomenų (apie 300–1000 nėštumų baigčių), įskaitant pranešimų apie atskirus atvejus bei kai kurių stebėjimo tyrimų duomenis, nerodo su gydymu susijusio apsigimimų rizikos padidėjimo. Vis dėlto, remiantis turimais duomenimis, galutinės išvados padaryti negalima. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl šių priežasčių kvetiapino nėštumo laikotarpiu galima vartoti tik tuo atveju, jei nauda viršija galimą riziką.

Trečiasis trimestras

Naujagimiams, patyrusiems vaistinių preparatų psichozei gydyti (įskaitant kvetiapino) poveikį trečiuoju nėštumo trimestru, kyla nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurie gali būti įvairaus sunkumo ir trukmės po gimimo, rizika. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Remiantis labai nedideliu kiekiu paskelbtų pranešimų, kvetiapino išsiskyrimas į motinos pieną, vartojant terapines dozes, būna labai netolygus. Kadangi nėra patikimų duomenų, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti ar susilaikyti nuo gydymo Ketipinor.

Vaisingumas

Kvetiapino poveikis žmonių vaisingumui nebuvo tirtas. Žiurkėms pasireiškė su prolaktino kiekio padidėjimu susijęs poveikis, račiau jis nėra tiesiogiai svarbus su žmonėmis (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, manoma, kad šis vaistinis preparatas gali trikdyti veiklą, kuriai reikia sutelkto dėmesio. Dėl to pacientui reikia patarti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol paaiškės jo individualus jautrumas šio vaistinio preparato poveikiui.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios kvetiapino nepageidaujamos reakcijos (NRV) (10 %) yra somnolencija, svaigulys, galvos skausmas, burnos džiūvimas, nutraukimo simptomai, trigliceridų koncentracijos kraujyje padidėjimas, bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimas (ypač MTL cholesterolio), DTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimas, kūno masės padidėjimas, sumažėjusi hemoglobino koncentracija ir ekstrapiramidiniai simptomai. 

NRV, susijusių su kvetiapino vartojimu, dažnis nurodytas toliau pateiktoje lentelėje, laikantis Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (ang. the Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) rekomendacijų (CIOMS III darbo grupė, 1995).

1 lentelė. Su gydymu kvetiapinu susijusios nepageidaujamos reakcijos 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

¹ Žr. 4.4 skyrių.
² Gali pasireikšti somnolencija, ypač per pirmąsias dvi gydymo savaites. Toliau vartojant kvetiapiną, ji dažniausiai praeina.
³ Kai kuriems kvetiapiną vartojusiems pacientams nustatytas nesimptominis transaminazių (ALT, AST) ar gama-GT suaktyvėjimas serume (nukrypimas nuo normos ribos iki > 3 x VNR bet kuriuo laiku). Kvetiapiną vartojant toliau, šių fermentų aktyvumas paprastai sunormalėdavo.
⁴ Kvetiapinas, kaip ir kiti alpha1 adrenoreceptorius blokuojantys vaistai nuo psichozės, dažnai gali sukelti ortostatinę hipotenziją, susijusią su svaiguliu, tachikardija ir (kai kuriems pacientams) apalpimu, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).
⁵ Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis apskaičiuotas remiantis tik duomenimis, gautais patiekus į rinką kvetiapino greito atpalaidavimo formas.
⁶ Bent vieną kartą nustatyta gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ≥ 7 mmol/l (≥ 126 mg/dl) arba kitu laiku ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl).
⁷ Vartojant kvetiapiną disfagija pasireiškė dažniau nei vartojant placebą tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.
⁸ Skaičiuojant atvejus, kai kūno masė padidėjo > 7 %, palyginti su pradine. Suaugusiems dažniausiai pasireiškia per pirmąsias gydymo savaites.
⁹ Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu vertinant nutraukimo simptomus, dažniausiai pastebėta nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo per savaitę po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo.
¹⁰ Bent vieną kartą nustatyta trigliceridų koncentracija ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams).
¹¹ Bent vieną kartą nustatyta cholesterolio koncentracija ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 5,172 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (jaunesniems kaip ¹⁸ metų pacientams). Labai dažnai nustatyta MTL cholesterolio koncentracija ≥ 0,769 mmol/l (≥ 30 mg/dl). Vidutinis pokytis pacientams, kuriems ji padidėjo, buvo ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).
¹² Žr. tekstą toliau.
¹³ Bent vieną kartą nustatytas trombocitų kiekis ≤ 100 x 10⁹/l.
¹⁴ Remiantis klinikinių tyrimų metu gautais pranešimais apie kreatinfosfokinazės suaktyvėjimą kraujyje kaip nepageidaujamą reiškinį, nesusijusį su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.
¹⁵ Bet kuriuo laiku nustatyta prolaktino koncentracija vyresniems kaip 18 metų pacientams vyrams > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l), moterims > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l).
¹⁶ Dėl to pacientas gali pargriūti.
¹⁷ Bet kuriuo laiku nustatyta DTL cholesterolio koncentracija vyrams 1,025 mmol/l (< 40 mg/dl), moterims 1,282 mmol/l (< 50 mg/dl).
¹⁸ Įskaičiuoti pacientai, kurių QTc intervalas, pailgėjo nuo < 450 ms iki ≥ 450 ms (padidėjimas ≥ 30 ms). Placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų duomenimis, vidutinis pokytis ir pacientų, kuriems nustatytas kliniškai reikšmingas pailgėjimas, procentinė dalis kvetiapino ir placebo grupėse buvo panaši.
¹⁹ Bent vieną kartą nustatytas pokytis nuo > 132 mmol/l iki < 132 mmol/l.
²⁰ Pranešimų apie mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį gauta vartojant kvetiapiną ar netrukus po vartojimo užbaigimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
²¹ Žr. 5.1 skyrių.
²² Visų tyrimų, įskaitant atvirus jų tęsinius, metu sumažėjusi hemoglobino koncentracija (≤ 130 g/l [8,07 mmol/l] vyrams, ≤ 120 g/l [7,45 mmol/l] moterims) bent kartą nustatyta 11 % kvetiapino vartojusių pacientų. Vidutinis didžiausias hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, bet kuriuo laiku nustatytas šiems pacientams, buvo 15 g/l.
²³ Šie pranešimai dažnai gauti pasireiškus tachikardijai, svaiguliui, ortostatinei hipotenzijai ir (arba) foninei širdies arba kvėpavimo organų ligai.
²⁴ Remiasi pasikeitimu nuo normalaus iki kliniškai reikšmingo rodmens bet kuriuo tyrimo metu. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₄ rodiklio pokytis yra apibrėžiamas kaip < 0,8 x ANR (pmol/L) ir TSH pokytis yra > 5 mTV/l bet kuriuo metu.
²⁵ Pagrįsta senyvų žmonių (≥ 65 metų) vėmimo atvejų padažnėjimu.
²⁶ Remiantis neutrofilų kiekio pokyčiu nuo pradinio rodmens ≥1,5 x 10⁹/l iki <0,5 x 10⁹/l bet kuriuo gydymo laikotarpiu bei pacientų, kuriems pasireiškė sunki neutropenija (<0,5 x 10⁹/l) ir infekcija visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu, skaičiumi (žr. 4.4 skyrių).
²⁷ Remiasi pasikeitimu nuo normalaus iki kliniškai reikšmingo rodmens bet kuriuo tyrimo metu. Eozinofilų rodiklio pakitimai yra apibrėžiami kaip ≤ 1 x 10⁹ ląstelių/l bet kuriuo metu.
²⁸ Remiasi pasikeitimu nuo normalaus iki kliniškai reikšmingo rodmens bet kuriuo tyrimo metu. BKK rodiklio pakitimai yra apibrėžiami kaip > 3 x 10⁹/l bet kuriuo metu.
²⁹ Pagrįsta visų klinikinių kvetiapino tyrimų duomenimis apie metabolinio sindromo nepageidaujamus reiškinius.
³⁰ Kai kuriems pacientams, klinikinių tyrimų metu buvo nustatytas daugiau negu vieno medžiagų apykaitos veiksnių, tokių kaip kūno masė, gliukozės ir lipidų koncentracija kraujyje, pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).
³¹ Žr. 4.6 skyrių.
³² Gali atsirasti gydymo pradžioje arba beveik pradžioje ir gali būti susiję su hipotenzija ir (arba) apalpimu. Dažnis nustatytas pagal visus pranešimus apie nepageidaujamus bradikardijos ir susijusius reiškinius, gautus klinikinių kvetiapino tyrimų metu.

Aprašyta atvejų, kai vartojant neuroleptikus, pailgėjo QT intervalas, pasireiškė skilvelių aritmija, ištiko staigi mirtis dėl neaiškios priežasties, sustojo širdis, prasidėjo Torsades de pointes tipo aritmija. Tokie poveikiai laikomi būdingais šiai vaistinių preparatų grupei.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams būdingos tokios pat NRV, kaip aukščiau aprašytos suaugusiems. Toliau esančioje lentelėje nurodytos NRV, kurių vaikams ir paaugliams (10–17 metų) pasireiškia dažniau negu suaugusiems, ir tos, kurių suaugusiems nenustatyta.

2 lentelė. Su gydymu kvetiapinu susijusios nepageidaujamos reakcijos, kurių vaikams ir paaugliams (10‑17 metų) pasireiškia dažniau negu suaugusiems, ir tos, kurių suaugusiems nenustatyta 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

¹ Bet kuriuo laiku pacientams iki 18 metų nustatyta prolaktino koncentracija: > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) berniukams, > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) mergaitėms. Mažiau kaip 1 % pacientų nustatyta prolaktino koncentracija > 100 μg/l.

² Dviejų trumpalaikių (3–6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų su vaikais ir paaugliais, metu bet kuriuo laiku nustatytas padidėjimas virš kliniškai reikšmingos ribos, adaptuotos pagal Nacionalinių sveikatos institutų kriterijus, arba > 20 mmHg (sistolinis) ar > 10 mmHg (diastolinis).

³ Pastaba: dažnis toks pats kaip suaugusiems, tačiau klinikinė reikšmė vaikams ir paaugliams gali būti kitokia.

⁴ Žr. 5.1 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Nustatyti požymiai ir simptomai, tokie kaip mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, dažniausiai buvo pernelyg didelis žinomo veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio sustiprėjimas.

Taip pat buvo pranešta apie toliau išvardytus reiškinius, perdozavus: QT intervalo pailgėjimą, priepuolius, epilepsinę būklę, rabdomiolizę, kvėpavimo slopinimą, šlapimo susilaikymą, sumišimą, kliedėjimą, ir (arba) susijaudinimą, komą ar mirtį. Pacientams, sergantiems sunkiomis širdies ir kraujagyslių ligomis, perdozavimo komplikacijų pavojus gali būti didesnis (žr. 4.4 skyrių „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio kvetiapinui nėra. Esant sunkių požymių, reikia atsižvelgti į kelių vaistinių preparatų pavartojimo galimybę ir intensyviai gydyti: užtikrinti bei palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, pakankamą oksigenaciją ir plaučių ventiliaciją, stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. 

Remiantis paskelbta moksline literatūra, pacientus, kuriems pasireiškia delyras ir ažitacija bei yra akivaizdus anticholinerginis sindromas, galima gydyti fizostigminu (dozė yra 1‑2 mg, būtina nuolat stebėti EKG). Toks gydymas nėra rekomenduojamas kaip standartinis, kadangi gali pasireikšti neigiamas fizostigmino poveikis širdies laidumui. Fizostigmino galima vartoti tada, kai EKG yra normali. Fizostigmino negalima vartoti, jei yra aritmija, bet kokio laipsnio širdies blokada ar QRS komplekso praplatėjimas.

Nors absorbcijos slopinimas perdozavimo atveju netirtas, gali būti naudinga plauti skrandį sunkaus apsinuodijimo atvejais, ir jei įmanoma, reikia atlikti ne vėliau nei vieną valandą po priėmimo. Reikia apsvarstyti aktyvintosios anglies skyrimą.

Tais atvejais, kai yra kvetiapino perdozavimas, refrakterinė hipotenzija turi būti gydoma atitinkamomis priemonėmis, pavyzdžiui, intraveniniais skysčiais ir (arba) simpatomimetiniais preparatais. Reikia vengti epinefrino ir dopamino, kadangi beta adrenoreceptorių stimuliavimas gali pabloginti hipotenzijos situaciją alfa adrenoreceptorių blokados, sukeltos kvetiapino, fone.

Pacientui, kol atsigaus, reikia atidžios gydytojo priežiūros ir stebėjimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai, ATC kodas – N05A H04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra netipinis vaistinis preparatas nuo psichozės. Kvetiapinas ir žmogaus plazmoje randamas aktyvus metabolitas norkvetiapinas sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinas ir norkvetiapinas turi afinitetą smegenų serotonino 5HT₂ bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad toks antagonizmo receptoriams derinys, kai selektyvumas 5HT₂ receptoriams yra didesnis negu D₂, daro įtaką kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių klinikinėms antipsichozinėms savybėms ir silpnesniam nepageidaujamam poveikiui ekstrapiramidinei sistemai, palyginti su tipiniais vaistiniais preparatais nuo psichozės. Kvetiapinui bei norkvetiapinui nebūdingas pastebimas afinitetas benzodiazepinų receptoriams, tačiau būdingas didelis afinitetas histaminerginiams ir alfa₁ adrenergianiams receptoriams bei vidutinis arba didelis afinitetas keliems muskarino receptoriams.

Norkvetiapinui būdingas norepinefrino nešėjo (NEN) slopinimas ir dalinis agonistinis poveikis 5HT1A gali lemti Ketipinor pailginto atpalaidavimo tablečių kaip antidepresanto terapinį veiksmingumą.

Farmakodinaminiai poveikiai

Kvetiapino poveikį rodo antipsichozinio veikimo mėginiai, pvz., vengimo sąlyginio reflekso. Kvetiapinas taip pat blokuoja dopamino agonistų veikimą, vertinamą pagal elgesio arba elektrofiziologinius pokyčius, ir didina dopamino metabolito koncentracijas (tai yra D₂ receptorių blokavimo neurocheminis rodiklis).

Ikiklinikiniais tyrimais, rodančiais esant ekstrapiramidinių sutrikimų riziką, nustatyta, kad kvetiapinas nepanašus į tipinius vaistinius preparatus nuo psichozės ir pasižymi netipinėmis savybėmis. Nuolat vartojamas kvetiapinas nesukelia per didelio dopamino D₂ receptorių jautrumo. D₂ receptorius blokuojančios kvetiapino dozės sukelia tik silpną katalepsiją. Nuolat vartojamas kvetiapinas selektyviai veikia limbinę sistemą, sukeldamas depoliarizacinę mezolimbinės (bet ne nigrostriatinės) sistemos dopamino turinčių neuronų blokadą. Trumpai ir pastoviai vartojamas kvetiapinas sukelia minimalų distonijas skatinantį poveikį haloperidoliu įjautrintoms ar anksčiau negavusioms vaistų Cebus beždžionėms (žr. 4.8 skyrių)

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių veiksmingumas šizofrenijai gydyti įrodytas vienu 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamu tyrimu su pacientais, kuriems šizofrenija diagnozuota pagal DSM-IV kriterijus, ir vienu aktyvios kontrolės vieno vaistinio preparato keitimo kitu tyrimu su kliniškai stabilia šizofrenija sirgusiais pacientais, kurie gydėsi ambulatorijoje.

Pagrindinis veiksmingumo rodiklis placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo Pozytivių ir negatyvių sindromų skalės (PANSS) ) (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) suminio rodmens pokytis lyginant nustatytąjį iki tyrimo ir paskutinės apžiūros metu. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių 400 mg, 600 mg ir 800 mg paros dozės palengvino psichozės simptomus statistikai reikšmingiau negu placebas. 600 mg ir 800 mg paros dozių poveikis buvo išreikštas stipriau negu 400 mg.

6 savaičių trukmės aktyvios kontrolės vieno vaistinio preparato keitimo kitu tyrimo metu pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo pacientų, kuriems nustatytas vaistinio preparato neveiksmingumas (t. y. nutraukiusių vaistinio preparato vartojimą dėl jo neveiksmingumo arba suminiam PANSS rodikliui padidėjus ≥ 20 % per laikotarpį nuo įtraukimo į vieną iš tyrimo grupių iki bet kurio vizito), procentas. Pacientams, kurių būklė buvo stabilizuota vartojant 400–800 mg kvetiapino greito atpalaidavimo per parą, šį vaistą pakeitus atitinkama vienu kartu išgeriama kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių paros doze, veiksmingas poveikis išliko.

Ilgalaikio tyrimo metu stabilia šizofrenija sirgę pacientai 16 savaičių vartojo kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes palaikomajam gydymui. Ligos atkryčiui išvengti kvetiapinas buvo veiksmingesnis negu placebas. Apskaičiuotoji atkryčio po 6 mėn. trukmės gydymo rizika kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių grupėje buvo 14,3 %, placebo – 68,2 %. Vidutinė dozė buvo 669 mg. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes vartojus iki 9 mėn. (mediana – 7 mėn.), naujų su šio vaistinio preparato saugumu susijusių duomenų negauta. Ypač pažymėtina, kad po ilgalaikio kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių vartojimo nepadaugėjo pranešimų apie nepageidaujamus ekstrapiramidinės sistemos reiškinius ir svorio prieaugį.

Bipolinis sutrikimas

Dviejų monoterapijos tyrimų metu kvetiapinas veiksmingiau negu placebas palengvino manijos epizodais (nuo vidutinio sunkumo iki sunkių) sirgusių pacientų manijos simptomus po 3 ir 12 gydymo savaičių. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių veiksmingumas buvo papildomai įrodytas 3 savaičių papildomo tyrimo metu ir skirtumas, palyginti su placebu, buvo statistiškai reikšmingas. Buvo vartotos nuo 400 mg iki 800 mg kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių dozės per parą, o vidutinė dozė buvo maždaug 600 mg per parą. Kvetiapino vartojimo kartu su divalproeksu ar ličiu vidutinio sunkumo ir sunkiems manijos epizodams gydyti po 3 ir 6 gydymo savaičių duomenų turima nedaug, tačiau šie vaistinių preparatų deriniai buvo toleruojami gerai. Gauti duomenys parodė suminį poveikį po 3 savaičių, tačiau kito tyrimo duomenys suminio poveikio po 6 savaičių neparodė.

Klinikinio tyrimo metu 300 mg kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletės per parą veiksmingiau negu placebas sumažino I ar II tipo bipolinio sutrikimo depresijos epizodais sirgusių pacientų bendrąjį Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalės (angl. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) rodiklį.

Keturių papildomų 8 savaičių trukmės klinikinių kvetiapino tyrimų metu su pacientais, sergančiais I ar II tipo bipolinio sutrikimo vidutinio sunkumo ar sunkiais depresijos epizodais su greitais keitimosi ciklais arba be jų, duomenimis, kvetiapino 300 mg ir 600 mg dozės buvo reikšmingai pranašesnės už placebą, vertinant pagal svarbius gydytų pacientų vertinamųjų baigčių rodmenis: vidutinį MADRS rodiklio pagerėjimą ir atsaką, apibūdinamą MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimu bent 50 %, palyginti su pradiniais rodmenimis. Poveikio dydžio skirtumų pacientams, kurie vartojo kvetiapino greito atpalaidavimo tablečių 300 mg dozę, palyginti su 600 mg doze nebuvo.

Šių dviejų tyrimų pratęsimo fazėje buvo įrodytas ilgalaikio pacientų, kurie reagavo į kvetiapino 300 mg ir 600 mg greito atpalaidavimo tabletes, gydymo veiksmingumas, palyginti su placebu, atsižvelgiant į poveikį depresijos simptomams, bet ne manijos simptomams.

Dviejų ligos pasikartojimo profilaktikos tyrimų, kurių metu buvo įvertintas pacientų, kuriems pasireiškė manijos, depresijos arba mišrios nuotaikos epizodai, gydymas kvetiapinu kartu su nuotaikos stabilizuojamaisiais vaistiniais preparatais, duomenimis, kombinuotas gydymas kartu su kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaikos stabilizuojamaisiais vaistiniais preparatais, atsižvelgiant į laikotarpį, po kurio pasikartojo bet kuris nuotaikos sutrikimo reiškinys (manija, mišrus ar depresijos). Buvo vartotos nuo 400 mg iki 800 mg kvetiapino paros dozės, padalytos į dvi dalis, kartu vartojant litį ar valproatą.

6 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių tyrimo, lyginančio ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio bei placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikį suaugusiems žmonėms su ūmia manija, metu vidutinio pagerėjimo skirtumas pagal YMRS (angl. Young Mania Rating Scale) tarp ličio ir placebo grupių buvo 2,8 balai, o % pacientų, kuriems buvo sukeltas atsakas, skirtumas (apibrėžiamas 50 % pagerėjimu nuo pradinio lygio pagal YMRS) buvo 11 % (79 % ličio grupėje, palyginus su 68 % placebo grupėje).

Vieno ilgalaikio (iki 2 metų trukmės gydymo) tyrimo metu tirta atkryčio profilaktika pacientams, patyrusiems manijos, depresijos ar mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų. Vartojant kvetiapiną, laikotarpis iki bet kokio nuotaikos sutrikimo reiškinio (manijos, mišraus ar depresinio) atkryčio I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams truko ilgiau negu vartojant placebą. Kurį nors nuotaikos reiškinį patyrė 91 (22,5 %) kvetiapino grupės, 208 (51,5 %) placebo grupės ir 95 (26,1 %) ličio grupės pacientai. Palyginus pacientų, kuriems pradinis gydymas kvetiapinu sukėlė palankų poveikį, duomenis toliau vartojus šį vaistinį preparatą ir jį pakeitus ličio preparatu nenustatyta, kad toks pakeitimas duotų papildomos naudos atkryčio profilaktikai.

Didžiosios depresijos epizodai, susiję su didžiuoju depresiniu sutrikimu

Į 2 trumpalaikius (6 savaičių trukmės) tyrimus įtraukti pacientai, kuriems bent vieno antidepresanto poveikis buvo nepakankamas. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių 150 mg ir 300 mg paros dozės, skirtos papildomai su toliau vartotu antidepresantu (amitriptilinu, bupropionu, citalopramu, duloksetinu, escitalopramu, fluoksetinu, paroksetinu, sertralinu arba venlafaksinu), palengvino depresijos simptomus labiau negu atskirai vartotas antidepresantas vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas 2–3,3 punktų vidutinis pokytis palyginus su pokyčiu vartojant placebą). 

Ilgalaikio vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais veiksmingumas ir saugumas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams neištirti, tačiau ištirtas ilgalaikės monoterapijos veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams (žr. toliau).

Atlikti toliau aprašyti monoterapijos kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimai, tačiau kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletės vartojamos tik gydymui kitais vaistiniais preparatais papildyti.

3 iš 4 trumpalaikių (iki 8 savaičių trukmės) monoterapijos tyrimų parodė, kad kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių 50 mg, 150 mg ir 300 mg paros dozės yra veiksmingesnės už placebą didžiuoju depresiniu sutrikimu sergančių pacientų depresijos simptomams palengvinti vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas 2–4 punktų vidutinis pokytis vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes palyginus su pokyčiu vartojant placebą). 

Monoterapijos atkryčio profilaktikai tyrimo metu depresiniais epizodais sirgę pacientai, kurių būklė buvo stabilizuota bent 12 savaičių taikius atvirą gydymą kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletėmis, randomizuoti iki 52 savaičių vartoti kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes 1 kartą per parą arba placebą. Vidutinė kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių dozė randomizuotos fazės metu buvo 177 mg per parą. Atkrytį 14,2 % patyrė kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes ir 34,4 % placebą vartojusių pacientų. 

Trumpalaikio (9 savaičių trukmės) tyrimo, kuriame dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę senyvi (66–89 metų) pacientai, nesirgę demencija, metu 50–300 mg ribose koreguojama kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių paros dozė palengvino depresijos simptomus labiau už placebą vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas minus 7,54 punkto vidutinis pokytis vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes palyginus su pokyčiu vartojant placebą). Šio tyrimo metu į kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių grupę randomizuoti pacientai pirmąsias 3 dienas vartojo 50 mg per parą; priklausomai nuo klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato toleravimo, ketvirtą dieną dozė galėjo būti didinama iki 100 mg per parą, aštuntą dieną – iki 150 mg per parą ir vėliau – iki 300 mg per parą. Vidutinė kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių dozė yra 160 mg kartą per parą. Vartojamas kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes senyvi pacientai toleravo panašiai kaip jaunesni (18–65 metų) suaugusieji, skyrėsi tik ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis (žr. 4.8 skyrių ir „Klinikinis saugumas“ toliau). 19 % randomizuotų pacientų buvo vyresni kaip 75 metų.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapiną ir placebą buvo panašus (šizofrenija sergantiems pacientams 7,8 % vartojant kvetiapiną ir 8 % vartojant placebą, bipolinio sutrikimo manijos faze sergantiems pacientams atitinkamai – 11,2 % ir 11,4 %). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu ir bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu ekstrapiramidinių simptomų vartojant kvetiapiną pasireiškė dažniau negu vartojant placebą. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapiną buvo 8,9 %, vartojant placebą – 3,8 %. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes buvo 5,4 %, vartojant placebą – 3,2 %. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes buvo 9 %, vartojant placebą – 2,3 %. Atskirų nepageidaujamų reiškinių (pvz., akatizijos, ekstrapiramidinio sutrikimo, drebulio, diskinezijos, distonijos, neramumo, nevalingų raumenų susitraukimų, psichomotorinio hiperaktyvumo ir raumenų sąstingio) nepasireiškė daugiau kaip 4 % nė vienos grupės pacientų, sirgusių bipolinio sutrikimo depresijos faze ar didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Trumpalaikių (3–8 savaičių) fiksuotos dozės (50–800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų metu 50 mg kvetiapino per parą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 0,8 kg, vartoję 600 mg – 1,4 kg, vartoję 800 mg – mažiau, o vartoję placebą – 0,2 kg kūno masės. 7 % ar daugiau kūno masės priaugo 5,3 % 50 mg kvetiapino per parą, 15,5 % – 400 mg kvetiapino per parą (600 mg ar 800 mg kvetiapino per parą vartojusių pacientų procentas buvo mažesnis) ir 3,7 % placebą vartojusių pacientų.

6 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių tyrimas, lyginantis ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio ir placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikį suaugusiems žmonėms su ūmia manija, parodė, kad kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir ličio derinys sukelia daugiau nepalankių reakcijų (63 % palyginus su 48 % kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir placebo deriniu). Saugumo rezultatai parodė, kad dažniau pasireiškė ekstrapiramidiniai simptomai: 16,8 % ličio grupėje ir 6,6 % placebo grupėje; daugiausia tai buvo drebulys, pasireiškęs 15,6 % ličio grupėje ir 4,9 % placebo grupėje. Padidėjęs mieguistumas daugiau pasireiškė kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir ličio derinio grupėje (12,7 %) negu kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir placebo derinio grupėje (5,5 %). Taip pat, didesniam pacientų procentui ličio grupėje (8,0 %) gydymo pabaigoje priaugo svoris (7 %), palyginus su placebo grupe (4,7 %). 

Atliekant ilgesnės trukmės atkryčio profilaktikos tyrimus, po 4–36 savaičių atviro periodo, kurio metu pacientai vartojo kvetiapiną, buvo randomizuoto gydymo nutraukimo laikotarpis, kurio metu pacientai buvo randomizuojami vartoti kvetiapiną arba placebą. Vartoti kvetiapiną randomizuotų pacientų vidutinis kūno masės prieaugis per atvirą periodą buvo 2,56 kg, iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos jie priaugo vidutiniškai 3,22 kg (palyginus su svoriu atviro periodo pabaigoje). Vartojant placebą randomizuotų pacientų vidutinis kūno masės prieaugis per atvirą periodą buvo 2,39 kg, iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos jie priaugo vidutiniškai 0,89 kg (palyginus su svoriu atviro periodo pabaigoje).

Atlikti placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi su demencija susijusia psichoze sergantys pacientai. Nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių dažnis per 100 paciento metų vartojant kvetiapiną nebuvo didesnis negu vartojant placebą.

Atliekant visus trumpalaikius placebu kontroliuojamus monoterapijos tyrimus, gydymo metu neutrofilų skaičiaus nukrypimas iki < 1,5 x 10⁹/l bent kartą nustatytas 1,9 % kvetiapiną ir 1,5 % placebą vartojusių pacientų, kuriems neutrofilų skaičius iki gydymo buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l. Nukrypimo > 0,5–< 1,0 x 10⁹/l dažnis buvo toks pat (0,2 %) tiek kvetiapinu, tiek placebu gydytiems pacientams. Visų klinikinių tyrimų metu (įskaitant placebu kontroliuojamus, atvirus ir su aktyvaus gydymo su palyginamąja grupe) skaičiuojant pacientus, kurių neutrofilų kiekis iki gydymo buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, neutrofilų kiekio nukrypimas iki < 1,5 x 10⁹/l bent kartą nustatytas 2,9 % ir iki < 0,5 x 10⁹/l – 0,21 % kvetiapiną vartojusių pacientų.

Gydymas kvetiapinu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu skydliaukės hormonų koncentracijos sumažėjimu. TSH koncentracijos pokyčio dažnis buvo 3,2 %, vartojant kvetiapiną, palyginti su 2,7 %, vartojant placebą. Atvejai, kai pakito ir T₃ ar T₄, ir TSH koncentracijos ir toks pokytis galėjo būti kliniškai reikšmingas, šiuose tyrimuose buvo reti, o stebėti skydliaukės hormonų koncentracijų pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais hipotirozės simptomais. Didžiausias bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijų sumažėjimas pasireiškė per pirmąsias šešias gydymo kvetiapinu savaites ir ilgalaikio gydymo metu daugiau nemažėjo. Maždaug 2 iš 3 visų gydymo kvetiapinu nutraukimo atvejų poveikis bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijoms buvo grįžtamas ir nepriklausė nuo gydymo trukmės.

Katarakta / lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200–800 mg per parą) ir risperidono (2–8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. kvetiapino vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4 %) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10 %).

Vaikų populiacija

Klinikinis veiksmingumas

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas manijai gydyti tirti atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą tyrimą (n = 284, dalyvavo 10–17 metų pacientai iš JAV). Apie 45 % tyrime dalyvavusių pacientų taip pat buvo diagnozuotas dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimas (angl. Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) . Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, dalyvavo 13~17 metų pacientai). Į abu tyrimus nebuvo įtraukta pacientų, kuriems anksčiau buvo nustatytas kvetiapino neveiksmingumas. Gydymas kvetiapinu buvo pradedamas nuo 50 mg per parą, antrą dieną dozė buvo didinama iki 100 mg per parą, vėliau – iki tikslinės (manija sergantiems pacientams – 400–600 mg, šizofrenija – 400–800 mg per parą) pridedant po 100 mg per parą, o paros dozę padalijant į 2–3 vienkartines.

Manijos tyrimo metu YMRS (angl., Young Mania Rating Scale – jauno amžiaus pacientų manijos vertinimo skalė) bendrojo rodmens vidutinis pokytis (aktyvus gydymas minus placebas) palyginus su buvusiu iki gydymo, apskaičiuotas mažiausių kvadratų metodu, buvo minus 5,21 vartojant 400 mg ir minus 6,56 – vartojant 600 mg kvetiapino per parą. Reakcija (YMRS pagerėjimas ≥ 50 %) pasireiškė 64 % 400 mg, 58 % 600 mg kvetiapino per parą ir 37 % placebą vartojusių pacientų.

Šizofrenijos tyrimo metu PANSS (angl., Positive and Negative Syndrome Scale – pozityvių ir negatyvių sindromų skalė) bendrojo rodmens vidutinis pokytis (aktyvus gydymas minus placebas) palyginus su buvusiu iki gydymo, apskaičiuotas mažiausių kvadratų metodu, buvo minus 8,16 vartojant 400 mg ir minus 9,29 – vartojant 800 mg kvetiapino per parą. Nei maža (400 mg per parą), nei didelė (800 mg per parą) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio negu placebas poveikio vertinant pagal procentą pacientų, kuriems pasireiškė reakcija, apibūdinama kaip PANSS bendrojo rodmens sumažėjimas ≥ 30 %. Vis dėlto, reakcija nustatyta mažesniam didesnės dozės manijos ir šizofrenijos gydymo grupių pacientų skaičiui

Trečio, trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos tyrimo su kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletėmis, kuriame dalyvavo bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę vaikai ir paaugliai (10–17 metų), metu veiksmingumas nustatytas nebuvo. 

Duomenų apie poveikio palaikymą ar atkryčio profilaktiką šios amžiaus grupės pacientams nėra.

Klinikinis saugumas

Aukščiau aprašytų, trumpalaikių pediatrinių tyrimų su kvetiapinu metu ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant vaistą buvo 12,9 %, o vartojant placebą – 5,3 %, sirgusiems šizofrenija; 3,6 % ir 1,1 %, sirgusiems bipolinio sutrikimo manijos faze; 1,1 % ir 0 %, sirgusiems bipolinio sutrikimo depresijos faze. Anksčiau aprašytų, trumpalaikių pediatrinių tyrimų su kvetiapinu metu ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant vaistą buvo 17 %, o vartojant placebą – 2,5 %, sirgusiems šizofrenija; 3,6 % ir 1,1 %, sirgusiems bipolinio sutrikimo manijos faze; 12,5 % ir 6 %, sirgusiems bipolinio sutrikimo depresijos faze. Su savižudybe susijusių reiškinių vartojant vaistą buvo 1,4 %, o vartojant placebą – 1,3 %, sirgusiems šizofrenija; 1 % ir 0 %, sirgusiems bipolinio sutrikimo manijos faze ir 1,1 % ir 0 % sirgusiems bipolinio sutrikimo depresijos faze. Stebėjimo po gydymo pratęsimo fazės metu, dviems pacientams, sirgusiems bipolinio sutrikimo depresijos faze, pasireiškė du papildomi su savižudybe susiję reiškiniai; vienas iš šių pacientų įvykio metu buvo gydomas kvetiapinu.

Ilgalaikis saugumas

Papildomų saugumo duomenų gauta trumpalaikių tyrimų metu pradėtą gydymą tęsiant 26 savaičių trukmės atviro tyrimo (pacientų n = 380) metu skiriant 400–800 mg kvetiapino per parą. Be to, vaikams ir paaugliams dažniau negu suaugusiems nustatytas padidėjęs apetitas, ekstrapiramidinių simptomų ir padidėjusi prolaktino koncentracija serume (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Kūno masės indekso padidėjimas, koreguotas pagal normalų ilgalaikį augimą, buvo laikomas kliniškai reikšmingu, jei sudarė bent 0,5 standartinio nuokrypio. Šį kriterijų atitiko 18,3 % pacientų, vartojusių kvetiapiną bent 26 savaites.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas. Pavartojus kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių, didžiausios kvetiapino ir norkvetiapino koncentracijos plazmoje (T_max) susidaro maždaug po 6 val. Aktyvaus metabolito norkvetiapino didžiausia pusiausvyrinė molinė koncentracija sudaro 35 % atitinkamos kvetiapino koncentracijos. 

Kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika yra tiesinė, jos rodikliai proporcingi dozei vartojant iki 800 mg 1 kartą per parą. Vartojant tokią pačią kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir greito atpalaidavimo kvetiapino fumarato tablečių paros dozę (kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes išgeriant iš karto, o greito atpalaidavimo tabletes – per 2 kartus), plotas po koncentracijos plazmoje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) būna vienodas, tačiau didžiausia pusiausvyrinė koncentracija plazmoje (C_max) vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes būna 13 % mažesnė. Vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes, metabolito norkvetiapino AUC būna 18 % mažesnis negu vartojant greito atpalaidavimo tabletes.

Maisto poveikio kvetiapino biologiniam įsisavinimui tyrimas parodė, kad riebus maistas statistikai reikšmingai (atitinkamai maždaug 50 % ir 20 %) padidina C_max ir AUC išgėrus kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių. Nepaneigta galimybė, kad riebaus maisto poveikis vartojant šią farmacinę formą gali būti stipresnis. Palyginimui pažymėtina, kad lengvas valgis neturėjo reikšmingos įtakos kvetiapino C_max ir AUC išgėrus kvetiapino. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletės rekomenduojama gerti 1 kartą per parą ne valgio metu.

Pasiskirstymas

Maždaug 83 % kvetiapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapino didelė dalis metabolizuojama kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto kvetiapino, nepakitęs kvetiapinas išmatose ir šlapime sudaro mažiau kaip 5 %.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Daugiausia norkvetiapino susidaro ir eliminuojama taip pat veikiant CYP3A4. 

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) in vitro silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 fermentų aktyvumą, tačiau tik kai koncentracijos maždaug 5–50 kartų viršijo susidarančias žmogui vartojant 300–800 mg per parą. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmą. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, kvetiapinas gali indukuoti citochromo P450 fermentus. Vis dėlto atliekant specialų sąveikos psichoze sergančių pacientų organizme tyrimą, citochromo P450 aktyvumo padidėjimo vartojant kvetiapiną nenustatyta.

Eliminacija

Kvetiapino ir norkvetiapino pusiniai eliminacijos periodai yra atitinkamai maždaug 7 val. ir 12 val. Maždaug 73 % radioaktyvumo išskiriama su šlapimu ir maždaug 21 % – su išmatomis, mažiau kaip 5 % viso radioaktyvumo sudaro nepakitusi su vaistiniu preparatu susijusi medžiaga. Skaičiuojant dozės molinę frakciją, vidutiniškai mažiau nei 5 % laisvo kvetiapino ir aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino išskiriama su šlapimu.

Ypatingos populiacijos 

Lytis

Kvetiapino farmakokinetika vyrų ir moterų organizme nesiskiria.

Senyvas amžius

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30–50 % mažesnis negu 18–65 metų suaugusiųjų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min./1,73 m²) sergančių žmonių organizme būna maždaug 25 % mažesnis, tačiau individualus klirensas išlieka tokiose ribose, kaip sveikiems žmonėms.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas kepenų funkcijos sutrikimu (stabilia alkoholine ciroze) sergančių asmenų organizme būna maždaug 25 % mažesnis. Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl kepenų nepakankamumu sergančių pacientų plazmoje turėtų susidaryti didesnė šio vaistinio preparato koncentracija. Jiems gali tekti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos duomenys gauti tiriant 9 vaikus (10–12 metų amžiaus) ir 12 paauglių, kurie nuolat vartojo po 400 mg kvetiapino 2 kartus per parą. Esant pusiausvyrinei būklei, pagal dozę koreguota nepakitusio kvetiapino koncentracija 10–17 metų vaikų ir paauglių plazmoje paprastai būdavo panaši kaip suaugusiųjų, o C_max vaikams buvo ties viršutine suaugusiems nustatyto diapazono riba. Aktyvaus metabolito norkvetiapino AUC 10–12 metų vaikų plazmoje buvo didesnis negu suaugusiųjų 62 %, Cmax – 49 %, 13–17 metų paauglių – atitinkamai 28 % ir 14 %. 

Informacijos apie kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių farmakokinetiką vaikų ir paauglių organizme nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Eilė genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo genotoksiškumo neparodė. Esant kliniškai reikšmingai ekspozicijai, laboratoriniams gyvūnams rasta toliau išvardytų ilgalaikiais klinikiniais tyrimais nepatvirtintų nukrypimų.

Pigmento sankaupos skydliaukėje (žiurkėms), skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija (cynomolgus beždžionėms), sumažėjusi T₃ koncentracija plazmoje, sumažėjusi hemoglobino koncentracija bei sumažėjęs eritrocitų ir leukocitų skaičius, lęšių drumstis ir katarakta (šunims) (dėl kataraktos ar lęšiuko drumsties žr.5.1 skyrių).

Toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimo su triušiais metu dažniau atsirado vaisiaus riešo ir čiurnos linkių. Toks poveikis pasireiškė tada, kai atsirado akivaizdus poveikis patelei, pvz., sumažėjęs kūno svorio didėjimas. Toks poveikis pastebėtas, kai ekspozicija patelės organizme buvo panaši arba šiek tiek didesnė, palyginti su būnančia žmonėms vartojant maksimalias terapines dozes. Tokių duomenų svarba žmogui nežinoma.

Poveikio žiurkių vislumui tyrimo metu nustatytas nedidelis patinų vislumo sumažėjimas, pseudovaikingumo atvejų padažnėjimas, laikotarpio, kurio metu nesiporuojama, pailgėjimas, laikotarpio iki poravimosi pailgėjimas ir vaikingumo dažnio sumažėjimas. Toks poveikis buvo susijęs su prolaktino kiekio padidėjimu ir nėra tiesiogiai svarbus žmogui, kadangi hormoninė žiurkių ir žmonių reprodukcijos kontrolė skiriasi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Bevandenė laktozė

Magnio stearatas

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimeras A

Maltozė

Talkas

Tabletės plėvelė

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimeras A

Trietilo citratas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Ketipinor 400 mg: 60 ir 100 tablečių.

PVC/PCTFE/aliuminio lizdinės plokštelės kartono dėžutėse.

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su PP uždoriu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialios laikymo sąlygos

Specialių reikalavimų nėra.