Kvineva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Kvineva 150 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje 150 mg tabletėje yra 150 mg kvetiapino (kvetiapino fumarato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Pailginto atpalaidavimo tabletė 

150 mg tabletės: baltos, kapsulės pavidalo, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje išgraviruota „Q 150“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Kvineva pailginto atpalaidavimo tabletės skiriamos toliau nurodytais atvejais.

• Šizofrenijos gydymas.
• Bipolinio sutrikimo gydymas:
• vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• didžiosios depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktika bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas. 

• Papildomas didžiosios depresijos epizodų (DDE) gydymas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurių organizmo reakcija į monoterapiją antidepresantais buvo suboptimali (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradėdamas gydymą, gydytojas turi įvertinti kvetiapino saugumo pobūdį (žr. 4.4 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimo režimas kiekvienai indikacijai skiriasi, todėl reikia įsitikinti, kad pacientas yra aiškiai informuotas apie jo ligai tinkamą dozavimą.

Suaugusieji

Šizofrenijos, vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas

Kvetiapino reikia gerti mažiausiai vieną valandą iki valgymo. Pradedant gydyti pirmą parą skiriama 300 mg, antrą – 600 mg. Rekomenduojama paros dozė – 600 mg, tačiau prireikus paros dozę galima padidinti iki 800 mg. Atsižvelgiant į konkrečiam pacientui sukeliamą klinikinę reakciją ir vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima koreguoti veiksmingose 400-800 mg ribose. Palaikomajam šizofrenijos gydymui dozės koregavimo nereikia.

Didžiosios depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas

Kvetiapino reikia vartoti prieš miegą. Paros dozė pirmąsias 4 gydymo dienas turi būti tokia: pirmą parą – 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg ir ketvirtą – 300 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg. Klinikinių tyrimų metu 600 mg paros dozę vartojusiems pacientams nenustatyta geresnio poveikio negu vartojusiems 300 mg dozę (žr. 5.1 skyrių), tačiau atskiriems pacientams 600 mg dozė gali sukelti palankesnį poveikį. Gydymą didesne kaip 300 mg doze gali pradėti tik gydytojai, turintys bipolinio sutrikimo gydymo patirties. Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad esant toleravimo problemų atskiriems pacientams galima svarstyti dozės sumažinimo iki minimalios 200 mg galimybę.

Bipolinio sutrikimo atkryčio profilaktika

Pacientams, kuriems ūmaus bipolinio sutrikimo gydymas kvetiapinu buvo veiksmingas, manijos, mišraus ar depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, atkryčio profilaktikai reikia toliau vartoti tokią pačią Kvineva dozę prieš miegą. Atsižvelgiant į klinikinį atsaką bei vaistinio preparato toleravimą, Kvineva paros dozę galima koreguoti 300-800 mg ribose. Palaikomajam gydymui svarbu skirti mažiausią veiksmingą dozę.

Didžiosios depresijos epizodų, susijusių su didžiuoju depresiniu sutrikimu, gydymas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kvineva reikia vartoti prieš miegą. Pradedant gydyti pirmą ir antrą parą skiriama po 50 mg, trečią ir ketvirtą – po 150 mg. Antidepresinis poveikis buvo nustatytas trumpalaikio klinikinio tyrimo metu vartojant 150 ir 300 mg per parą papildomam gydymui (su amitriptilinu, bupropionu, citalopramu, duloksertinu, escitalopramu, fluoksetinu, paroksetinu, sertralinu ir venlafaksinu – žr. 5.1 skyrių) ir 50 mg per parą trumpalaikės monoterapijos tyrimo metu.Vartojant didelėmis dozėmis padidėja nepageidaujamo poveikio rizika. Todėl gydytojas turi užtikrinti, kad gydymui būtų vartojama mažiausia veiksminga vaisto dozė, pradedant gydymą 50 mg per parą doze. Poreikis dozę didinti nuo 150 mg iki 300 mg per parą turi būti pagrįstas individualiu paciento būklės vertinimu.

Perėjimas nuo gydymo kvetiapino greito atpalaidavimo tabletėmis

Kad būtų patogiau dozuoti, kelias greito atpalaidavimo kvetiapino dozes per parą vartojantiems pacientams šį vaistinį preparatą galima pakeisti lygiaverte vienkartine Kvineva pailginto atpalaidavimo tablečių paros doze. Vis dėlto, dozę gali tekti individualiai koreguoti.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams Kvineva pailginto atpalaidavimo tablečių, kaip kitų vaistinių preparatų nuo psichozės ir depresijos, reikia vartoti atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Atsižvelgiant į konkrečiam pacientui sukeliamą klinikinę reakciją ir vaistinio preparato toleravimą, senyviems pacientams gali reikėti lėčiau koreguoti Kvineva dozę ir parinkti mažesnę gydomąją paros dozę, negu jaunesniems pacientams. Senyvų pacientų organizme vidutinis kvetiapino plazmos klirensas būna 30 – 50% mažesnis, negu jaunesnių pacientų. Senyvus pacientus gydyti reikia pradėti 50 mg per parą doze. Dozę galima didinti po 50 mg per parą iki veiksmingos dozės, atsižvelgiant į paciento atsaką ir individualų toleravimą.

Senyvus pacientus, sergančius didžiosios depresijos epizodu, susijusiu su didžiuoju depresiniu sutrikimu, reikia pradėti gydyti skiriant po 50 mg per parą 1-3 gydymo dieną, po to dozę didinti iki 100 mg per parą ketvirtą dieną ir skirti 150 mg per parą nuo aštuntos dienos. Pradedant nuo 50 mg per parą toliau reikia gydyti mažiausia veiksminga doze. Jei, įvertinus paciento individualų poreikį, nusprendžiama, kad dozę reikia didinti iki 300 mg per parą, to negalima daryti anksčiau kaip 22 gydymo dieną.

Šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems su bipoliniu sutrikimu susijusiais depresijos epizodais, neištirti.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Kvineva pailginto atpalaidavimo tablečių vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų apie vartojimą šiai amžiaus grupei nepakankama. Turimi placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi 

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės koreguoti nebūtina.

Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, todėl pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, šio vaistinio preparato būtina vartoti atsargiai, ypač gydymo pradžioje.

Pacientus, kurių kepenų veikla sutrikusi, reikia pradėti gydyti 50 mg paros doze. Toliau, atsižvelgiant į konkrečiam pacientui sukeliamą klinikinę reakciją ir vaistinio preparato toleravimą, dozę galima didinti po 50 mg per parą iki veiksmingos dozės.

Vartojimo metodas

Kvineva pailginto atpalaidavimo tabletes reikia gerti 1 kartą per parą, ne valgio metu. Tabletę reikia nuryti nepažeistą. Jos negalima dalyti, kramtyti ar smulkinti.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs organizmo jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. 

Vartojimas kartu su citochromo P450 3A4 inhibitoriais, pvz., ŽIV proteazės inhibitoriais, azolo grupės vaistiniais preparatais nuo grybelio, eritromicinu, klaritromicinu ir nefazodonu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Kadangi Kvineva pailginto atpalaidavimo tabletės vartojamos pacientams, kurie serga skirtingomis ligomis, vaistinio preparato saugumą reikia vertinti atsižvelgiant į individualią paciento diagnozę ir jo vartojamą dozę.

Ilgalaikio vartojimo veiksmingumas ir saugumas vartojant papildomam gydymui sergantiesiems didžiuoju depresiniu sutrikimu nenustatytas, tačiau monoterapijos ilgalaikio vartojimo veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams ištirtas (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų kvetiapino vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų šiai amžiaus grupei nepakanka.

Kvetiapino klinikiniai tyrimai parodė panašų saugumo pobūdį kaip suaugusiems (žr. 4.8 skyrių), tačiau kai kurių nepageidaujamų reiškinių (padidėjęs apetitas, padidėjusi prolaktino koncentracija serume, vėmimas, rinitas ir apalpimas) vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems, ekstrapiramidiniai simptomai ir dirglumas jiems gali turėti kitokią klinikinę reikšmę, o vieno nepageidaujamo reiškinio (kraujospūdžio padidėjimo) anksčiau atliktų suaugusiųjų tyrimų metu nenustatyta. Taip pat gauta pranešimų apie vaikų ir paauglių skydliaukės funkcijos rodmenų pokyčius.

Be to, netirtas ilgalaikio ilgesnės kaip 26 savaičių trukmės gydymo saugumas augimo ir brendimo požiūriu. Ilgalaikis poveikis pažintinės funkcijos ir elgesio vystymuisi nežinomas.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikams ir paaugliams, sirgusiems šizofrenija, bipolinio sutrikimo manijos faze ir bipolinio sutrikimo depresijos faze, ekstrapiramidinių simptomų dažniau pasireiškė vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė ar mintys apie savižudybę, ligos klinikinis pasunkėjimas 

Depresija yra susijusi su padidėjusia minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizika. Ši rizika išlieka padidėjusi tol, kol pasireiškia reikšminga remisija. Kelias pirmąsias gydymo savaites ar ilgiau pagerėjimo gali nebūti, todėl pacientą reikia atidžiai stebėti, kol pagerėjimas pasireikš. Bendros klinikinės patirties duomenimis, ankstyvųjų sveikimo stadijų metu savižudybės pavojus gali būti didesnis.

Be to, dėl žinomų su gydoma liga susijusių rizikos veiksnių gydytojas turi įvertinti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką staiga nutraukus kvetiapino vartojimą.

Kitos psichikos būklės, dėl kurių kvetiapinas skiriamas vartoti, taip pat gali sietis su padidėjusia su savižudybe susijusių reiškinių rizika. Be to, šios būklės gali būti sergant didžiosios depresijos epizodo metu. Todėl gydant pacientus kitomis psichikos ligomis reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant pacientus, sergančius didžiosios depresijos epizodu.

Pacientams, kuriems praeityje buvo su savižudybe susijusių poelgių, arba tiems pacientams, kurie parodė išreikštas savižudybės idėjas prieš gydymą, minčių apie savižudybę ar savižudybės ketinimų rizika didesnė ir gydymo metu juos reikia įdėmiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresinių vaistinių preparatų suaugusiųjų klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad jaunesniems kaip 25 metai pacientams, gydytiems antidepresantais, su savižudybe susijusių poelgių rizika didesnė palyginti su vartojusiais placebą.

Pacientus, ypač tuos, kuriems būdinga didelė rizika, reikia įdėmiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant vaistinio preparato dozę. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad būtina sekti bet kokius būklės pablogėjimo požymius, su savižudybe susijusius poelgius arba mintis apie savižudybę, taip pat kitus neįprastus elgesio pokyčius ir, jeigu jų atsiranda, nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė didžiosios depresijos epizodai, trumpalaikio placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu suaugusių pacientų (jaunesnių kaip 25 metų), kurie buvo gydyti kvetiapinu, pastebėta didesnė, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, su savižudybe siejamų reiškinių rizika (atitinkamai 3,0%, palyginti su 0%). Klinikinių didžiuoju depresiniu sutrikimu sergančių pacientų tyrimu metu su savižudybe siejamų reiškinių dažnumas jauniems suaugusiems pacientams (jaunesniems kaip 25 metų) nustatytas 2,1% (3/144) gydant kvetiapinu ir 1,3% (1/75) vartojant placebą.

Metabolizmo sutrikimų rizika 

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytus kūno svorio, gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. „Hiperglikemija“) ir lipidų koncentracijos pokyčius manoma, kad šiuo vaistiniu preparatu gydomiems pacientams (taip pat ir tiems, kurių rodmenys iki gydymo buvo normalūs) gali padidėti metabolizmo sutrikimų rizika, kurią būtina koreguoti atsižvelgiant į klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai 

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams, vartojusiems kvetiapiną nuo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų ir didžiosios depresijos epizodo, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Pasireiškus tokių simptomų, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Vėlyvoji diskinezija

Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės ir ar nenutraukti kvetiapino vartojimo. Pažymėtina, kad nutraukus gydymą vėlyvoji diskinezija gali pasunkėti ar net prasidėti (žr. 4.8 skyrių).

Mieguistumas ir svaigulys

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti mieguistumas ir susijusių simptomų, pvz., sedacija (žr. 4.8 skyrių). Bipolinio sutrikimo depresijos epizodo ir didžiojo depresinio sutrikimo gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas dažniausiai pasireikšdavo per pirmąsias 3 gydymo dienas ir būdavo nuo lengvo iki vidutinio. Pasireiškus dideliam mieguistumui, pacientui gali reikėti dažnesnio kontakto su gydytoju bent 2 savaites nuo mieguistumo pasireiškimo arba kol jis palengvės, taip pat gali tekti svarstyti gydymo nutraukimo tikslingumą.

Ortostatinė hipotenzija 

Vartojant kvetiapino gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija ir su ja susijęs svaigulys (žr. 4.8 skyrių), dažniausiai pradiniu dozės didinimo laikotarpiu, kaip ir mieguistumas. Dėl šių sutrikimų gali padidėti netyčinio susižalojimo (pvz., pargriuvus) rizika, ypač senyviems žmonėms. Todėl pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol pripras prie galimo šio vaistinio preparato poveikio.

Kvetiapino būtina atsargiai vartoti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių ligomis arba kuriems nustatytos kitos būklės, sudarančios sąlygas hipotenzijai. Jeigu pasireiškia ortostatinė hipotenzija, būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti dozės arba ją lėčiau didinti, ypač gretutinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams.

Traukuliai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu priepuolių dažnis kvetiapino ir placebo vartojusiems ligoniams nesiskyrė. Duomenų apie traukulių dažnumą pacientams, kuriems yra buvę traukulių, nėra. Pacientus, kuriems yra buvę traukulių, gydyti kvetiapinu, kaip ir kitais antipsichoziniais preparatais, rekomenduojama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Buvo atvejų, kai, vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių), ištiko neurolepsinis piktybinis sindromas, kuris kliniškai pasireiškia hipertermija, pakitusia psichika, raumenų sustingimu, autonominės nervų sistemos nestabilumu ir padidėjusia kreatino fosfokinazės koncentracija. Ištikus neurolepsiniam piktybiniam sindromui, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą ir atitinkamai gydyti.

Sunki neutropenija ir agranulocitozė

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu nedažnai pasireiškė sunki neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5 x 10⁹/l). Dauguma sunkios neutropenijos atvejų nustatyti per pirmuosius kelis gydymo kvetiapinu mėnesius. Aiškaus sąryšio su doze nebuvo. Patirtis, sukaupta vaistiniam preparatui patekus į rinką, rodo, kad kai kuriais atvejais ištiko mirtis. Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra iš anksčiau esantis mažas leukocitų kiekis ir anksčiau vaistų sukelta neutropenija. Pacientams, kuriems neutrofilų yra mažiau negu 1 x 10⁹/l, kvetiapino vartojimą reikia nutraukti. Reikia stebėti, ar šiems ligoniams neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, bei sekti jų neutrofilų skaičių (kol jis taps didesnis negu 1,5 x 10⁹/l) (žr. 5.1 skyrių).

Į neutropenijos galimybę reikia atsižvelgti, jeigu pasireiškia infekcija, ypač kai nėra aiškių jos rizikos veiksnių, arba kai be aiškios priežasties prasideda karščiavimas. Neutropeniją reikia gydyti pagal klinikinį poreikį. 

Pacientams reikia nurodyti, kad atsiradus su agranulocitoze arba infekcija galima susijusių požymių (pvz.: karščiavimui, silpnumui, letargijai arba gerklės skausmui) vartojant Kvineva pailginto atpalaidavimo tablečių, reikia nedelsiant apie tai informuoti gydytoją. Tokiems pacientams, ypač esant palankių faktorių, reikia skubiai atlikti leukocitų, bendro neutrofilų skaičiaus tyrimus.

Sąveika

Taip pat žr. 4.5 skyrių. 

Kvetiapino vartojant kartu su stipriais kepenų fermentų induktoriais, pvz., karbamazepinu ar fenitoinu, kraujo plazmoje gerokai sumažėja kvetiapino koncentracija. Tai gali turėti įtakos gydymo kvetiapinu veiksmingumui. Kepenų fermentų induktorių vartojančius pacientus galima pradėti gydyti kvetiapinu tik tokiu atveju, jeigu gydytojas nusprendžia, jog galima gydymo pastaruoju vaistu nauda yra didesnė už gydymo kepenų fermentų induktoriais nutraukimo riziką. Svarbu, kad bet kokie gydymo kepenų fermentų induktoriumi pokyčiai būtų laipsniški, kad prireikus šios grupės preparatą būtu galima pakeisti vaistu, kuris neaktyvuoja kepenų fermentų (pvz., natrio valproatu).

Svoris

Gauta pranešimų apie kvetiapiną vartojančių pacientų svorio prieaugį. Pacientus reikia sverti ir taikyti kliniškai būtinas priemones atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija 

Aprašyta retų atvejų, kai vartojant kvetiapiną pasireiškė hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo cukrinis diabetas, retai net pasireiškė ketoacidozė ar koma, įskaitant kelis mirties atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo gautas pranešimas apie svorio prieaugį, kuris gali būti rizikos veiksnys. Pacientui rekomenduojamas tinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimų hiperglikemijos požymių ir simptomų (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Jei pacientas serga cukriniu diabetu arba yra šios ligos rizikos veiksnių, jį reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės koncentracijos kraujyje reguliavimas. Be to, pacientą reikia reguliariai sverti.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo bei didelio tankio lipoproteinų (DTL) koncentracijos kraujyje sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Lipidų koncentracijos pokyčius reikia koreguoti įprastiniais gydymo metodais.

QT intervalo pailgėjimas 

Vartojant klinikinių tyrimų metu ir pagal preparato charakteristikų santrauką, ryšio tarp kvetiapino vartojimo ir nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nenustatyta, tačiau vaistą pateikus į rinką gauta pranešimų apie QT pailgėjimą vartojant kvetiapiną gydomosiomis dozėmis (žr. 4.8 skyrių) ir jo perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino, kaip ir kitų vaistų nuo psichozės, reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, arba kurių šeimos nariams nustatytas pailgėjęs QT intervalas. Be to, kvetiapino atsargiai reikia skirti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistais arba neuroleptikais, ypač senyviems pacientams, esant įgimto ilgo QT intervalo sindromui, staziniam širdies nepakankamumui, širdies hipertrofijai, hipokalemijai ar hipomagnezemijai (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Apie kardiomiopatiją ir miokarditą gauta pranešimų klinikinių tyrimų metu ir patekus vaistui į rinkodarą, tačiau priežastinis ryšys su kvetiapinu nenustatytas. Jeigu pacientui įtariama miokardiopatija arba miokarditas reikia iš naujo įvertinti gydymo kvetiapinu galimybę.

Vartojimo nutraukimas 

Buvo atvejų, kai staiga nutraukus kvetiapino vartojimą pasireiškė ūminių nutraukimo simptomų, pvz., nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Patartina vaisto vartojimą nutraukti palaipsniui, mažiausiai per vieną ar dvi savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi pacientai, sergantys su demencija susijusia psichoze

Kvetiapino vartojimas su demencija susijusios psichozės gydymui nėra patvirtintas.

Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, demencija sergantiems ir kai kurių atipinių antipsichozinių preparatų vartojantiems ligoniams nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika padidėja maždaug tris kartus. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Šios rizikos padidėjimo negalima paneigti vartojant kitų antipsichozinių preparatų ar kitoms pacientų grupėms. Pacientus, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, gydyti kvetiapinu reikia atsargiai.

Atipinių antipsichozinių preparatų metaanalizės duomenimis, senyviems ligoniams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, mirties rizika yra didesnė, negu pacientams, kurie vartoja placebo. Vis dėlto, dviejų 10 savaičių placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų metu nustatyta, kad toje pačioje populiacijoje (n=710, amžiaus vidurkis: 83 metai, ribos: 56-99 metai) kvetiapino vartojusių pacientų mirtingumas buvo 5,5%, vartojusių placebo - 3,2%. Šių tyrimų metu pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, būdingų šiai pacientų amžiaus grupei. Minėtais duomenimis, priežastinio priklausomumo tarp gydymo kvetiapinu ir senyvų ligonių, sergančių demencija, mirties nėra.

Disfagija 

Gauta pranešimų apie kvetiapino sukeltą disfagiją (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems yra aspiracinės pneumonijos rizika, kvetiapiną reikia vartoti atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnų obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnų obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie vidurių užkietėjimą ir žarnų obstrukciją, pasireiškusius vartojant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių). Tarp šių pranešimų yra ir mirties atvejų, įvykusių buvus didesnei žarnų obstrukcijos rizikai, t.y. kartu daugelį žarnų peristaltiką lėtinančių vaistų vartojusiems ir (arba) galėjusiems nepranešti apie pasireiškusius vidurių užkietėjimo simptomus pacientams.

Venų tromboembolija (VTE)

Vartojusiems antipsichozinius vaistus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichotikais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo kvetiapinu metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie pankreatito atvejus. Nors pankreatito rizikos veiksnių buvo nustatyta ne visais pateikus į rinką praneštais atvejais, tačiau daugelis pacientų jų turėjo – tai buvo padidėjusi trigliceridų koncentracija (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholinių gėrimų vartojimas.

Papildoma informacija

Kvetiapino vartojimo kartu su divalproeksu ar ličiu esant ūminiams vidutinio sunkumo ir sunkiems manijos epizodams duomenų yra nedaug, tačiau šie vaistinių preparatų deriniai buvo toleruojami gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Turimi duomenys rodo, kad šių vaistinių preparatų poveikis po 3 savaičių būna suminis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Dėl pagrindinio kvetiapino poveikio centrinei nervų sistemai jo vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu reikia atsargiai.

Citochromas P450 (CYP) 3A4 yra pagrindinis fermentas, atsakingas už kvetiapino metabolizmą, kuriame dalyvauja citochromo P450 sistemos fermentai. Sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais metu

kartu su ketokonazolu (stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi) pavartoto kvetiapino (25 mg dozėmis) AUC padidėjo 5-8 kartus, todėl kartu vartoti kvetiapino ir stiprių CYP 3A4 inhibitorių draudžiama. Be to, vartojant kvetiapiną nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Kartotinių dozių klinikinio tyrimo metu įvertinta kvetiapino, vartojamo prieš gydymą karbamazepinu (kepenų fermentų induktoriumi) ir jo metu, farmakokinetika. Nustatyta, kad kartu vartojamas karbamazepinas reikšmingai padidina kvetiapino klirensą. Toks klirenso padidėjimas sisteminę kvetiapino ekspoziciją (išmatuojamą pagal AUC) sumažino vidutiniškai 13%, palyginti su ekspozicija, kuri būna vartojant vien kvetiapino, nors daliai pacientų pastebėtas didesnis poveikis. Dėl šios sąveikos gali būti mažesnė kvetiapino koncentracija kraujo plazmoje, todėl gali pakisti gydymo kvetiapinu veiksmingumas. Kvetiapino, vartojamo kartu su fenitoinu (kitu mikrosomų fermentų induktoriumi), klirensas labai padidėja maždaug 450%. Kepenų fermentų induktorius vartojantiems pacientams kvetiapino skiriama tik tuomet, kai, gydytojo nuomone, šio vaisto palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktoriaus vartojimą. Svarbu, kad kepenų induktoriaus dozė būtų keičiama palaipsniui, o prireikus jis būtų pakeistas kepenų fermentų neindukuojančiu vaistu (pvz., natrio valproatu) (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su antidepresantais imipraminu (CYP 2D6 inhibitoriumi) ar fluoksetinu (CYP 3A4 ir CYP 2D6 inhibitoriumi) vartoto kvetiapino farmakokinetika reikšmingai nepakito.

Kvetiapino, vartoto kartu su antipsichoziniais preparatais risperidonu arba haloperidoliu, farmakokinetika reikšmingai nepakito. Tioridazinas kartu vartoto kvetiapino klirensą padidino maždaug 70%. 

Cimetidinas kartu vartojamo kvetiapino farmakokinetikos neveikė.

Kartu vartojamas kvetiapinas įtakos ličio farmakokinetikai neturėjo.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu palyginus ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams su placebo ir kvetiapino derinio poveikiu, nustatyta, kad su ekstrapiramidine sistema susijusių nepageidaujamų poveikio reiškinių (ypač drebulys), mieguistumas ir svorio prieaugis papildomo gydymo ličiu grupės pacientams pasireiškė dažniau negu placebo (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojami natrio valproatas ir kvetiapinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai neturėjo. Retrospektyviojo vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba jų abiejų, tyrimo metu leukopenija ir neutropenija šių vaistinių preparatų derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau negu bet kurios monoterapijos grupės.

Formalių sąveikos su dažnai vartojamais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

Kvetiapino vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą ar ilgina QT intervalą, reikia atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmas trimestras

Vidutinis kiekis publikacijų apie šio vaistinio preparato vartojimą nėštumo metu (tai yra 300-1000 nėštumo baigčių), įskaitant pavienius atvejus ir kai kurie observaciniai tyrimai neleidžia daryti užuominų apie padidėjusį raidos sutrikimų skaičių dėl tokio gydymo. Tačiau remiantis visais šiuo metu prieinamais duomenimis galutinės išvados padaryti negalima. Tyrimai su gyvūnais rodo toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Taigi kvetiapinas nėštumo metu turi būti vartojamas tik tada, kai laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą riziką

Trečias semestras 

Motinų, kurios nėštumo trečio semestro metu vartoja vaistus nuo psichozių (įskaitant kvetiapiną), naujagimiams po gimimo gresia nepageidaujamas poveikis, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vartojimo nutraukimo reiškinius, kurie gali būti įvairaus sunkumo ir trukmės. Pranešama apie susijaudinimą, raumenų tonuso padidėjimą arba sumažėjimą, drebulį (tremorą), mieguistumą, kvėpavimo sutrikimų sindromą arba čiulpimo sutrikimus. Todėl naujagimius reikia atidžiai stebėti.

Žindymo laikotarpis

Remiantis ribotais publikuotais pranešimais apie tai, kad kvetiapino patenka į žindyvės pieną, informacija apie išskiriamą jo kiekį vartojant gydomosiomis dozėmis yra prieštaringa. Dėl įtikinančių duomenų stokos, reikia spręsti ar nutraukti žindymą, ar nutraukti kvetiapino vartojimą, įvertinant žindymo naudą naujagimiui ir teigiamą gydymo poveikį motinai.

Vaisingumas 

Kvetiapino poveikis žmogaus vaisingumui nenustatytas. Tyrimais su žiurkėmis stebėtas poveikis, susijęs su prolaktino kiekio padidėjimu, nors su žmogaus organizmu tiesiogiai tai nesiejama (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, gali pablogėti veikla, kuriai reikalingas budrumas, todėl pacientams reikia patarti, kad jie atsisakytų vairuoti ir valdyti mechanizmus tol, kol paaiškės, kaip jie individualiai reaguoja į kvetiapiną.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausiai pasireiškusios su kvetiapino vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) (≥10%) buvo mieguistumas, svaigulys, galvos skausmas, burnos džiūvimas, vartojimo nutraukimo simptomai, padidėjusi trigliceridų koncentracija serume, padidėjusi bendrojo (ypač MTL) cholesterolio koncentracija, sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija, svorio prieaugis, sumažėjusi hemoglobino koncentracija ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Toliau 1 lentelėje pateiktas nepageidaujamų reiškinių, susijusių su kvetiapino vartojimu, dažnis išvardytas pagal Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (ang. the Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) (CIOMS III darbo grupė, 1995) rekomenduotą formą.

1 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susiję nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Žr. 4.4 skyrių.

² Somnolencija dažniausiai pasireiškia per pirmas dvi gydymo savaites ir paprastai, tęsiant kvetiapino vartojimą, praeina.

³ Kai kuriems kvetiapino vartojantiems pacientams pasireiškė besimptomis (nustatytas nukrypimas nuo normalaus iki ≥ 3x viršutinė normos riba bet kuriuo metu) transaminazių (ALT, AST) ar gama-GT aktyvumo kraujo serume padidėjimas. Tęsiant gydymą kvetiapinu, toks aktyvumo padidėjimas paprastai praeidavo.

⁴ Kvetiapinas, kaip ir kitokie adrenerginius alfa₁ receptorius blokuojantys antipsichoziniai preparatai, dažnai sukelia ortostatinę hipotenziją, susijusią su svaiguliu, tachikardija, kai kuriems pacientams – net apalpimu, ypač pradiniu dozės koregavimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵ Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis apskaičiuotas remiantis tik duomenimis, gautais pateikus į rinką kvetiapino greito atpalaidavimo formas.

⁶ Bent vieną kartą nustatyta gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) arba kitu laiku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

⁷ Vartojant kvetiapiną disfagija pasireiškė dažniau nei vartojant placebą tik bipolinio sutrikimo depresijos epizodo klinikinių tyrimų metu.

⁸ Padidėjo >7% palyginus su svoriu iki gydymo. Suaugusiems dažniausiai pasitaiko pirmosiomis gydymo savaitėmis.

⁹ Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu vertinant nutraukimo simptomus, dažniausiai pastebėta nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo per savaitę po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo.

¹⁰ Bent vieną kartą nustatyta trigliceridų koncentracija ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams).

¹¹ Bent vieną kartą nustatyta cholesterolio koncentracija ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams). Labai dažnai nustatyta MTL cholesterolio koncentracija ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Vidutinis pokytis pacientams, kuriems ji padidėjo, buvo 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

¹² Žr. tekstą žemiau.

¹³ Bent vieną kartą nustatytas trombocitų kiekis ≤100x10⁹ litre.

¹⁴ Remiantis klinikinių tyrimų metu gautais pranešimais apie kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujyje padidėjimą kaip nepageidaujamą reiškinį, nesusijusį su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁵ Bet kuriuo laiku nustatyta prolaktino koncentracija (vyresniems kaip 18 metų pacientams): vyrams >20 μg/l (>869,56 pmol/l), moterims >30 μg/l (>1304,34 pmol/l).

¹⁶ Dėl to pacientas gali pargriūti.

¹⁷ Bet kuriuo laiku nustatyta DTL cholesterolio koncentracija: vyrams <40 mg/dl (1,025 mmol/l), moterims <50 mg/dl (1,282 mmol/l).

¹⁸ Įskaičiuoti pacientai, kurių koreguotas QT intervalas, buvęs <450 msek. trukmės, pailgėjo ≥30 msek. ir pasidarė ≥450 msek. Placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų metu vidutinis pokytis ir pacientų, kuriems nustatytas klinikai reikšmingas pailgėjimas, procentas kvetiapino ir placebo grupėse buvo panašus.

¹⁹ Perėjimas nuo >132 mmol/L iki ≤132 mmol/L bent vienu atveju.

²⁰ Minčių apie savižudybę ir su savižudybe susijusio elgesio atvejai pasitaikė gydant kvetiapinu arba tuoj pat po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

²¹ Žr. 5.1 skyrių

²² Visų klinikinių, įskaitant ir atvirus, tyrimų metu, hemoglobino kiekio sumažėjimas iki ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vyrams, ≤12 g/dl (7,45  mmol/l) moterims bent vieną kartą nustatytas 11% gydytų pacientų. Šiems pacientams vidutinis didžiausias hemoglobino kiekio sumažėjimas bet kuriuo laikotarpiu buvo -1,50 g/dl.

²³ Gautų pranešimų duomenimis, dažnai kartu būdavo tachikardija, svaigulys, ortostatinė hipotenzija ir (arba) širdies ar kvėpavimo takų liga.

²⁴ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/L) koncentracija, TSH – didesnė kaip 5 mIU/l koncentracija.

²⁵ Remiantis padidėjusio vėmimo dažnio senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) duomenimis.

²⁶ Neutrofilų skaičiaus pokytis, kai iki gydymo jų buvo ≥ 1,5·10⁹/l, o bet kuriuo laiku gydant rasta 0,5·10⁹/l.

²⁷ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Eozinofilų kiekio nukrypimu laikyta bet kuriuo metu nustatyta ≥ 1 x 10⁹/L.

²⁸ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Leukocitų kiekio nukrypimu laikyta bet kuriuo metu nustatyta ≤ 3x10⁹/L.

²⁹ Remiantis visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu gautais metabolinio sindromo nepageidaujamo reiškinio pranešimais.

³⁰ Kai kuriems pacientams klinikinių tyrimų metu nustatytas daugiau kaip vieno metabolinio rizikos veiksnio (kūno svoris, gliukozės koncentracija kraujyje, lipidų koncentracija) pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).

³¹ Žr.4.6 skyrių.

³² Gali pasireikšti pradedant gydymą arba tik pradėjus gydymą ir gali būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu gautus pranešimus apie bradikardiją ir su ja susijusius reiškinius.

QT pailgėjimo atvejai, skilvelinė aritmija, staigi nepaaiškinama mirtis, širdies veiklos nutrūkimas ir torsades de pointes, pastebėti vartojant neuroleptikų, yra vertinami kaip šios vaistų grupės preparatams būdingas poveikis.

Vaikų populiacija 

Vaikams ir paaugliams būdingos tokios pačios NRV kaip aukščiau aprašytos suaugusiems. Žemiau pateikiamoje lentelėje nurodytos NRV, kurių vaikams ir paaugliams (10-17 metų) pasireiškia dažniau negu suaugusiems, ir tos, kurių suaugusiems nenustatyta.

2 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susiję nepageidaujamo poveikio reiškiniai vaikams ir paaugliams, kurie pasitaiko dažniau negu suaugusiesiems arba kurių suaugusiųjų populiacijoje nepasitaikė. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo > 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo > 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (<1/10000).

1. Bet kuriuo laiku pacientams iki 18 metų nustatyta prolaktino koncentracija: > 20 μg/l (>869,56 pmol/l) berniukams, >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) mergaitėms. Mažiau kaip 1% pacientų nustatyta prolaktino koncentracija >100 μg/l.
2. Dviejų trumpalaikių (3-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų su vaikais ir paaugliais, metu bet kuriuo laiku nustatytas padidėjimas virš kliniškai reikšmingos ribos (adaptuotos pagal Nacionalinių sveikatos institutų kriterijus) arba >20 mmHg (sistolinis) ar >10 mmHg (diastolinis).
3. Pastaba: dažnis toks pats kaip suaugusiems, tačiau klinikinė reikšmė vaikams ir paaugliams gali būti kitokia nei suaugusiems.
4. Žr. 5.1 skyrių

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Dauguma pastebėtų apsinuodijimo simptomų ir požymių, pvz.: mieguistumas, sedacija, tachikardija, hipotenzija buvo sustiprėjusio farmakologinio poveikio pasekmės. Perdozavimas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, traukulius, epilepsinę būklę, rabdomiolizę, kvėpavimo slopinimą, šlapimo susilaikymą, sutrikusią orientaciją, delyras ir (arba) psichomotorinį sujaudinimą, komą ir mirtį.

Pacientams, iš anksčiau sergantiems sunkia širdies ir kraujagyslių sistemos liga, perdozavimo sukeliamų sutrikimų pavojus gali būti didesnis (žr. 4.4 skyrių „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio kvetiapinui nėra. Esant sunkių požymių, reikia atsižvelgti į kelių vaistinių praparatų pavartojimo galimybę ir intensyviai gydyti: užtikrinti bei palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, pakankamą oksigenaciją ir plaučių ventiliaciją, stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. Publikuotų pranešimų duomenimis, sunkūs CNS sutrikimai su delyru ir susijaudinimu, aiškus anticholinerginis sindromas praeidavo suleidus 1‑2 mg fizostigmino į veną (nuolat registruojant EKG). Tai nėra rekomenduojamas standartinis gydymas, nes galimas neigiamas fizostigmino poveikis širdies laidžiajai sistemai. Fizostigmino galima vartoti kai nėra EKG pokyčių. Esant sutrikusiam ritmui, bet kokiam širdies laidumo blokui arba QRS intervalo pailgėjimui. 

Absorbcijos trikdymo perdozavus poveikis netirtas, tačiau gali būti tikslinga plauti skrandį, jeigu įmanoma, per valandą po perdozavimo, taip pat gali būti tikslinga duoti gerti aktyvintosios anglies.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią gydymui nepasiduodančią hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t.y. skirti skysčių į veną ir (arba) simpatomimetikų, tačiau netinka epinefrinas ir dopaminas, kadangi kvetiapinui užblokavus alfa receptorius gali pasunkėti hipotenzija dėl beta receptorių stimuliavimo.

Pacientui, kol atsigaus, reikia atidžios gydytojo priežiūros ir stebėjimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antipsichoziniai; diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai, ATC kodas - N05AH04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra atipinis antipsichozinis medikamentas. Kvetiapinas ir norkvetiapinas, aktyvus metabolitas, randamas žmogaus plazmoje, sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinui ir norkvetiapinui būdingas afinitetas smegenų serotonino (5-HT₂) bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad šis antagonizmo receptoriams derinys, kurio selektyvumas serotonino (5HT₂) receptoriams didesnis nei dopamino D₂ receptoriams, lemia antipsichozines kvetiapino savybes bei silpnesnį šalutinį poveikį ekstrapiramidinei sistemai, lyginant su kitais antipsichoziniais vaistais.

Kvetiapinas ir norkvetiapinas nepasižymi afinitetu benzodiazepinų receptoriams, bet būdingas didelis afinitetas histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams bei vidutinis afinitetas adrenerginiams alfa₂ receptoriams bei vidutinis arba didelis afinitetas keliems muskarininių receptorių potipiams.

Norkvetiapino slopinančiu poveikiui norepinefrino nešikliui (NET) ir daliniu agonistiniu poveikiui serotonino 5HT_1A receptoriams galima paaiškinti kvetiapino antidepresinį veiksmingumą.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino aktyvumą patvirtina antipsichozinio poveikio tyrimų, pavyzdžiui, sąlyginio išvengimo reflekso, duomenys. Elgsenos ir neurofiziologiniais tyrimais nustatyta, kad jis blokuoja dopamino agonistų poveikį ir didina dopamino metabolitų koncentraciją, tai yra neurocheminį D₂ receptorių blokados požymį.

Ikiklinikinių tyrimų, kurie leidžia daryti išvadas apie nepageidaujamus ekstrapiramidinius simptomus, duomenys parodė, kad kvetiapinas skiriasi nuo standartinių antipsichozinių preparatų. Net ir po ilgalaikio vartojimo kvetiapinas nedidino D₂ receptorių jautrumo. Veiksmingomis D₂ receptorius blokuojančiomis dozėmis vartotas kvetiapinas sukėlė tik silpną katalepsiją. Kvetiapino poveikis limbinei sistemai selektyvus, nes po ilgalaikio vartojimo depoliarizacijos slopinimas pasireiškė tik mezolimbinės, bet ne nigrostriatinės sistemos neuronuose, kuriuose yra dopamino. Trumpalaikis ar ilgalaikis kvetiapino vartojimas haloperidoliu įjautrintoms ar neįjautrintoms kapucinų rūšies beždžionėms sukėlė tik labai lengvą distoniją. (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas 

Šizofrenija

Kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos veiksmingumas nustatytas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo pacientai, atitinkantys šizofrenijos DSM-IV kriterijus, ir vieno aktyviai kontroliuojamo kliniškai stabilių šizofrenija sergančių ambulatorinių pacientų perėjimo nuo kvetiapino greito atpalaidavimo vaisto formos prie pailginto atpalaidavimo vaisto formos tyrimo metu.

Placebu kontroliuojamo tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo Pozityvių ir negatyvių sindromų skalės (PNSS) (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) bendrojo rodmens pokyčiai tyrimo pabaigoje palyginti su pradiniu rezultatu. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos dozės 400 mg per parą, 600 mg per parą, 800 mg per parą buvo susijusios su statistiškai patikimu psichozinių simptomų pagerėjimu palyginti su placebo. 600 mg per parą ir 800 mg per parą dozių poveikis buvo didesnis už 400 mg per parą dozės poveikį.

Šešių savaičių trukmės aktyviai kontroliuojamas tęstinis tyrimas, kurio pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalies pacientų su veiksmingumo stoka nustatymas, tai yra tos dalies pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl poveikio stokos arba kuriems PNSS bendras balų skaičius padidėjo 20% arba daugiau atsitiktiniu būdu vertinant bet kokį paciento vizitą. Pacientams, kurių būklė stabilizavosi vartojant kvetiapino greito atpalaidavimo formos 400-800 mg dozes, vaisto veiksmingumas išliko tuomet, kai gydymas buvo tęsiamas atitinkama kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos doze vartojama vieną kartą per parą.

Ilgalaikio stabilia šizofrenija sergančių pacientų klinikinio tyrimo metu, kai kvetiapino pailginto atpalaidavimo forma buvo gydoma 16 savaičių, kvetiapino pailginto atpalaidavimo forma apsaugant nuo ligos atkryčio buvo veiksmingesnė palyginti su placebu. Po 6 mėnesių gydymo pasikartojimo rizika buvo 14,3% vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo formą palyginti su 68,2% vartojant placebą. Vidutinė vaisto dozė buvo 669 mg. Vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo formą iki 9 mėnesių (vidutiniškai 7 mėnesius) papildomų saugumo požymių nenustatyta. Be to, ilgai vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo vaistinę formą nepageidaujamo poveikio - ekstrapiramidinių simptomų ir svorio didėjimo - dažnis nepakito.

Bipolinis sutrikimas

Dviejų monoterapijos klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydant vidutiniškai sunkius ir sunkius manijos epizodus, kvetiapinas labiau už placebą buvo veiksmingas manijos epizodų simptomams, kurie buvo vertinami po 3 ir 12 savaičių, palengvinti. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos veiksmingumas palyginti su placebo nustatytas atliekant dar vieną 3 savaičių trukmės tyrimą. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos dozė buvo 400-800 mg per parą, vidutinė dozė – apie 600 mg per parą. Kvetiapino vartojimo su valproato seminatrio druska arba ličiu gydant ūminius vidutinio sunkumo ar sunkios manijos epizodus 3-6 savaites patyrimo nepakanka, nors toks derinys buvo gerai toleruojamas. Vieno tyrimo duomenys parodė suminį poveikį po 3 gydymo savaičių. Kito tyrimo metu po 6 gydymo savaičių tokio poveikio nenustatyta.

Kito klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems nustatytas I ar II tipo bipolinio sutrikimo depresijos epizodas, buvo skiriama vartoti 300 mg per parą kvetiapino pailginto atpalaidavimo vaisto forma; nustatyta, kad jo veiksmingumas vertinant Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę (angl. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) bendrąjį rodmenį buvo didesnis palyginti su placebo.

Papildomų 8 savaičių trukmės keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems I ar II tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams buvo vidutinio sunkumo ar sunkus depresijos epizodas, duomenimis, pagal reikšmingus matavimų rezultatus, t. y. MADRS rezultatų vidutinį pagerėjimą ir pagal atsaką, apibūdinamą kaip bendro MADRS rezultato pagerėjimas mažiausiai 50%, palyginti su pradiniu, 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atsipalaidavimo forma, sukeltas poveikis buvo reikšmingai didesnis už poveikį, nustatytą placebu gydytiems pacientams. Poveikio stiprumas pacientams, kurie vartojo 300 mg kvetiapino greito atsipalaidavimo formą, ir ligoniams, vartojusiems 600 mg dozę, nesiskyrė.

Dviejų iš minėtų tyrimų tęstinės fazės metu buvo įrodyta, kad ilgalaikis gydymas pacientų, kurie reagavo į gydymą 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atsipalaidavimo forma, buvo veiksmingas depresijos simptomų, bet ne manijos simptomų, atžvilgiu.

Dviejų ligos atkryčio prevencijos klinikinių tyrimų, kurių metu buvo įvertintas kvetiapino, vartojamo deriniuose su nuotaikos stabilizatoriais, veiksmingumas pacientams, kuriems būna manijos, depresijos ar mišrių epizodų, duomenimis, pagal laiko iki bet kokio nuotaikos reiškinio (manijos, mišraus ar depresijos) pasikartojimo pailgėjimą derinys su kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaikos stabilizatoriumi. Kvetiapino buvo vartojama du kartus per parą 400 – 800 mg paros dozėmis kombinuotojo gydymo kartu su ličiu ar valproato metu.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams palyginus su placebo ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikiu nustatyta, kad vidutinio pagerėjimo pagal YMRS (angl. Young Mania Rating Scale) skirtumas tarp papildomo gydymo ličiu ir placebu grupių pacientų buvo 2,8 balo. Organizmo atsakas į gydymą (YMRS rodiklio pagerėjimas bent 50% palyginus su pradiniu) papildomo gydymo ličiu grupės pacientams pasireiškė 11 % dažniau negu placebo (atitinkamai 79 % ir 68 %).

Vienas ilgalaikis (iki 2 metų trukmės gydymo) tyrimas, kurio metu vertintas veiksmingumas atkryčio profilaktikai manijos, depresijos ir mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų patyrusiems pacientams, parodė, kad kvetiapinas yra pranašesnis už placebą vertinant pagal laikotarpio iki bet kurio nuotaikos sutrikimo (manijos, depresijos, mišraus), susijusio su I tipo bipoliniu sutrikimu, atkryčio pailgėjimą. Nuotaikos sutrikimo reiškinių pasireiškė 91 (22,5%) kvetiapino grupės, 208 (51,5%) placebo grupės ir 95 (26,1%) ličio grupės pacientų. Palyginus pacientų, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas, tolesnio gydymo duomenis nebuvo nustatyta, kad kvetiapino pakeitimas ličiu pailgintų laikotarpį iki nuotaikos reiškinio atsinaujinimo.

Didžiosios depresijos epizodai, susiję su didžiuoju depresiniu sutrikimu

Dviejuose trumpalaikiuose (6 savaičių trukmės) klinikiniuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kurie neadekvačiai reagavo į gydymą bent vienu antidepresantu. Papildomai skiriamas kartu su vartojamu antidepresantu (amitriptilinu, bupropionu, citalopramu, duloksetinu, escitalopramu, fluoksetinu, paroksetinu, sertralinu arba venlafaksinu) kvetiapinas po 150 mg ir 300 mg per parą buvo veiksmingesnis palyginti su antidepresanto monoterapija mažinant depresijos simptomus; tai nustatyta vertinant MADRS bendrąjį rodmenį (mažiausių kvadratų (angl. least square, LS) metodu apskaičiuoto pradinio vertinimo bendro balų vidurkio vidutinis pokytis lyginant su placebu buvo 2-3,3 balai). 

Ilgalaikis veiksmingumas ir saugumas vartojant papildomam gydymui sergantiesiems didžiosios depresijos sutrikimu nenustatytas, bet ilgalaikis veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams nustatytas vartojant vaisto monoterapijai (žr. žemiau).

Vartojant kvetiapino monoterapijai nustatytas žemiau aprašytų klinikinių tyrimų metu, nors kvetiapino pailginto atpalaidavimo forma tinka tik papildomam gydymui.

Trijų iš 4 atliktų trumpalaikių (iki 8 savaičių trukmės) klinikinių tyrimų metu didžiąja depresija sergantiems pacientams kvetiapino 50 mg, 150 mg ir 300 mg per parą dozės buvo veiksmingesnė palyginti su placebu mažinant depresijos simptomus vertinant MADRS bendrąjį rodmenį (pradinio vertinimo bendro balų vidurkio (LS vidurkio) vidutinis pokytis lyginant su placebo buvo 2-4 balai).

Ligos atkryčio profilaktikos panaudojant monoterapiją tyrimo metu depresijos epizodu sergantys pacientai, kurių būklė stabilizavosi atvirai gydant kvetiapinu mažiausiai 12 savaičių, atsitiktiniu būdu buvo lyginami su pacientais, kurie vartojo kvetiapino vieną kartą per dieną arba placebą 52 savaites. Atrankos fazės metu vidutinė kvetiapino dozė buvo 177 mg per parą. Kvetiapino vartojusiems pacientams atkryčio dažnis buvo 14,2%, placebo vartojusiems – 34,4%.

Trumpalaikio (9 savaičių) trukmės klinikinio tyrimo metu, kuriuose dalyvavo senyvi (66-89 metų) sergantys didžiuoju depresiniu sutrikimu be demencijos požymių pacientai, kvetiapino pailginto atpalaidavimo forma buvo lanksčiai dozuojama nuo 50 iki 300 mg per parą; nustatytas kvetiapino veiksmingumas palyginti su placebo vertinant MADRS bendrąjį rodmenį (LS vidurkio vidutinis pokytis lyginant su placebo buvo 7,54 balai). Šio tyrimo metu į kvetiapino grupę atsitiktinai atrinkti pacientai pirmąsias 3 dienas vartojo 50 mg per parą; priklausomai nuo klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato toleravimo, ketvirtą dieną dozė buvo didinama iki 100 mg/parą, aštuntą dieną iki 150 mg - 300 mg/parą atsižvelgiant į paciento būklę ir vaisto toleravimą. Vidutinė kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos dozė buvo160 mg per parą. Vartojamą vieną kartą per parą kvetiapiną senyvi pacientai toleravo panašiai kaip jaunesni suaugusieji (18-65 metų), skyrėsi tik ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis (žr. 4.8 skyrių ir „Klinikinis saugumas“ žemiau). Atsitiktinai atrinktų vyresnių kaip 75 metų amžiaus pacientų dalis sudarė 19%.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiųjų klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo panašus į dažnumą vartojant placebą (šizofrenija: 7,8% vartojant kvetiapiną ir 8,0% vartojant placebą; bipolinio sutrikimo manijos epizodas: 11,2% vartojant kvetiapiną ir 11,4% vartojant placebą). Ekstrapiramidinių simptomų dažnumas nustatytas didesnis vartojant kvetiapino, palyginti su placebu, atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą sergančiųjų didžiąja depresija ir bipolinio sutrikimo depresijos epizodu klinikinį tyrimą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo bipolinio sutrikimo klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 8,9% vartojant kvetiapiną ir 3,8% vartojant placebą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo didžiuoju depresiniu sutrikimo monoterapijos klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 5,4% vartojant kvetiapiną ir 3,2% vartojant placebą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo senyvų pacientų, sergančių didžiuoju depresiniu sutrikimu, klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 9,0% vartojant kvetiapiną ir 2,3% vartojant placebą. Atskirų nepageidaujamo poveikio simptomų (pvz.: akatizijos, ekstrapiramidinių simptomų, tremoro, diskinezijos, distonijos, neramumo, nevalingų raumenų trūkčiojimų, psichomotorinio hiperaktyvumo ir raumenų sąstingio) nepasireiškė daugiau kaip 4% nė vienos grupės pacientų, sirgusių bipolinio sutrikimo depresijos faze ar didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Trumpalaikių (3-8 savaičių trukmės) fiksuotos dozės (50-800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų metu nustatytas vidutinis kūno svorio prieaugis kvetiapino vartojusiems pacientams buvo nuo 0,8 kg vartojant 50 mg per parą dozę iki 1,4 kg vartojant 600 mg per parą dozę (mažesnis svorio prieaugis vartojant 800 mg per parą dozę) palyginti su svorio prieaugiu 0,2 kg placebą vartojusiems pacientams. Kūno svorio prieaugis ≥7% kvetiapinu gydytiems pacientams nustatytas 5,3% atvejų vartojant 50 mg per parą dozę ir 15,5% vartojant 400 mg per parą dozę (mažesnis prieaugis vartojant 600 mg ir 800 mg paros dozes) palyginti su 3,7% placebu gydytų pacientų.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams lyginant su placebo ir derinio poveikiu, nepageidaujamų reiškinių patyrė daugiau (63 %) kvetiapino pailginto atpalaidavimo formą ir litį vartojusių pacientų negu vartojusių kvetiapino pailginto atpalaidavimo formą ir placebą (48 %). Gautais saugumo duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų papildomo gydymo ličiu grupės pacientams (16,8 %) pasireiškė dažniau negu placebo (6,6 %) (dažniausiai tai buvo drebulys, užfiksuotas 15,6 % ličio ir 4,9 % placebo grupės pacientų). Mieguistumas taip pat dažniau pasireiškė gydymo kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletėmis ir papildomai ličiu grupės pacientams (12,7 %) negu kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletėmis ir placebo (5,5 %). Be to, gydymo laikotarpiu ≥ 7 % svorio priaugo daugiau papildomo gydymo ličiu grupės pacientų (8,0 %) negu placebo (4,7 %). 

Ilgalaikio ligos atkryčio profilaktikos klinikinio tyrimo atviros fazės (trukmė 4-36 savaitės) metu pacientai buvo gydomi kvetiapinu, po to sekė atsitiktinis vartojimo nutraukimo periodas, kurio metu pacientai vartojo kvetiapiną arba placebą. Atviros fazės laikotarpiu kvetiapiną vartojusių pacientų kūno svoris vidutiniškai padidėjo 2,56 kg, 48-tą tyrimo savaitę vidutinis kūno svorio prieaugis buvo 3,22 kg palyginti su pradiniu. Placebą vartojusių pacientų kūno svoris vidutiniškai padidėjo 2,39 kg, 48-tą tyrimo savaitę vidutinis kūno svorio prieaugis buvo 0,89 kg palyginti su pradiniu. 

Atlikti placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi su demencija susijusia psichoze sergantys pacientai. Nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių dažnis per 100 paciento metų vartojant kvetiapiną nebuvo didesnis negu vartojant placebą.

Visų trumpalaikių placebu kontroliuotų monoterapijos tyrimų metu pacientams, kurių pradinis neutrofilų kiekis buvo ≥1,5 x 10⁹/l, bent vieno neutrofilų kiekio sumažėjimo iki <1,5 x 10⁹/l dažnis buvo 1,9% kvetiapino vartojusių pacientų grupėje palyginti su 1,3% placebo vartojusių ligonių grupėje. Pokyčio, kai neutrofilų kiekis tapo >0,5-<1,0 x 10⁹/l, dažnis ir kvetiapino, ir placebo vartojusių pacientų grupėje buvo toks pats (0,2%). Visų klinikinių tyrimų (placebu kontroliuotų, atvirų, su lyginamąja aktyvaus preparato vartojimo grupe) metu pacientams, kurių pradinis neutrofilų kiekis buvo ≥1,5 x 10⁹/l, bent vieno neutrofilų kiekio sumažėjimo iki <1,5 x 10⁹/l dažnis kvetiapino vartojusių ligonių grupėse buvo 2,9%, o pokyčio, kai neutrofilų kiekis tapo <0,5 x 10⁹/l – 0,21%.

Gydymas kvetiapinu buvo siejamas su nuo dozės priklausomu skydliaukės hormonų koncentracijos sumažėjimu. TSH koncentracijos pokyčio dažnis buvo 3,2% vartojant kvetiapino palyginti su 2,7% vartojant placebo. Reciprokinis potencialiai kliniškai reikšmingas T₃ ar T₄ ir TSH koncentracijos pokytis šių tyrimų metu atsirado retai, o pasireiškę skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais simptomais pasireiškiančiu hipotiroidizmu. Bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracija labiausiai sumažėjo pirmosiomis šešiomis gydymo kvetiapinu savaitėmis ir ilgalaikio gydymo metu daugiau nebemažėjo. Maždaug 2/3 visų atvejų gydymo kvetiapinu nutraukimas buvo susijęs su poveikio bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijai išnykimu ir tai nuo gydymo trukmės nepriklausė.

Katarakta arba lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200-800 mg per parą) ir risperidono (2-8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėnesį kvetiapiną vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4%) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10%).

Vaikų populiacija

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas manijai gydyti buvo tirtas atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą tyrimą (n = 284, dalyvavo 10‑17 metų pacientai iš JAV). Apie 45% tyrime dalyvavusių pacientų taip pat buvo diagnozuotas dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimas (angl. Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD). Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, dalyvavo 13‑17 metų pacientai). Į abu tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, turėję žinomų kvetiapino neveiksmingumo rizikos veiksnių. Gydymas kvetiapinu buvo pradedamas 50 mg per parą doze, antrą dieną dozė buvo didinama iki 100 mg per parą, vėliau – iki tikslinės (manija sergantiems pacientams – 400‑600 mg per parą, sergantiems šizofrenija – 400‑800 mg per parą) pridedant po 100 mg per parą, o paros dozę padalijant į 2‑3 vienkartines. 

Manijos tyrimo metu jauno amžiaus pacientų manijos vertinimo skalė (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) pokyčio, palyginti su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojant 400 mg kvetiapino per parą buvo –5,21, o vartojant 600 mg per parą –6,56. Atsakas (YMRS pagerėjimas ≥ 50%) pasireiškė 64% 400 mg kvetiapino per parą, 58% 600 mg per parą ir 37% placebą vartojusių pacientų.

Šizofrenijos tyrimo metu PANSS bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) vidutinio pokyčio, palyginti su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojant 400 mg kvetiapino per parą buvo –8,16, o vartojant 800 mg per parą –9,29. Nei maža (400 mg per parą), nei didelė (800 mg per parą) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio negu placebas poveikio vertinant pagal procentą pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, apibūdintas kaip PANSS bendrojo rodmens sumažėjimas ≥ 30%. Didesnės dozės manijos ir šizofrenijos gydymo grupėse atsakas pasireiškė mažesniam pacientų skaičiui.

Trečio trumpalaikio placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, kuomet bipolinio sindromo depresijos epizodu sergantiems vaikams ir paaugliams (10-17 metų) buvo taikoma monoterapija kvetiapino pailginto atpalaidavimo forma, vaisto veiksmingumo nenustatyta.

Duomenų apie poveikio palaikymą ar atkryčio profilaktiką šios amžiaus grupės pacientams nėra.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių aukščiau aprašytų pediatrinių kvetiapino klinikinių tyrimų metu ekstrapiramidinių simptomų dažnumas vaistą vartojančių vaikų grupėje tiriant sergančius šizofrenija buvo 12,9 % palyginti su 5,3 % placebo grupėje, sergančius bipolinio sutrikimo manijos epizodu 3,6% palyginti su 1,1 %, sergančius bipolinio sutrikimo depresijos epizodu 1,1 % palyginti su 0 %. Kūno svorio prieaugio ≥ 7 %, palyginti su pradiniu svoriu, dažnumas vaistą vartojančių vaikų grupėje buvo nustatytas 17 % palyginti su 2,5 % placebo grupėje sergantiems šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos epizodu, 12,5 % palyginti su 6,0 % sergantiems bipolinio sutrikimo depresijos epizodu. Su savižudybe susijusių reiškinių dažnumas vaistą vartojančių vaikų grupėje pasitaikė tiriant sergančius šizofrenija 1,4 % palyginti su 1,3 % placebo grupėje, sergančius bipolinio sutrikimo manijos epizodu 1,0 % palyginti su 0 %, sergančius bipolinio sutrikimo depresijos epizodu 1,1 % palyginti su 0 %. Bipolinio sutrikimo depresijos epizodu sergančiųjų po gydymo tęstinės stebėjimo fazės metu dviem pacientams buvo du papildomi su savižudybe susijusių reiškinių atvejai; vienam iš šių pacientų tai pasireiškė vartojant kvetiapiną.

Ilgalaikio vartojimo saugumas

Papildomų saugumo duomenų gauta tęsiant trumpalaikių tyrimų metu pradėtą gydymą kvetiapinu (pacientų n = 380) 26 savaičių trukmės atviro tyrimo metu; paros dozė jo metu buvo koreguojama 400-800 mg ribose. Gauta pranešimų apie vaikams ir paaugliams padidėjusį kraujospūdį; vaikams ir paaugliams dažniau negu suaugusiems pacientams nustatytas padidėjęs apetitas, ekstrapiramidinių simptomų ir padidėjusi prolaktino koncentracija serume (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Kūno masės indekso (KMI) padidėjimas, koreguotas pagal normalų ilgalaikį augimą, buvo laikomas klinikai reikšmingu, jei sudarė bent 0,5 standartinio nuokrypio. Šį kriterijų atitiko 18,3% pacientų, vartojusių kvetiapiną bent 26 savaites.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos vartojimo metu didžiausia kvetiapino ir norkvetiapino koncentracija kraujo plazmoje susidaro apytikriai po 6 valandų (T_max). Aktyvaus metabolito norkvetiapino didžiausia pusiausvyrinė molinė koncentracija sudaro 35% atitinkamos kvetiapino koncentracijos.

Kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika yra tiesinė, proporcinga iki 800 mg vieną kartą per parą išgertoms dozėms. Lyginant vieną kartą per parą išgerto pailginto atpalaidavimo kvetiapino tokią pat dozę su greito atpalaidavimo kvetiapino fumarato (greito atpalaidavimo kvetiapino) paros doze, geriama du kartus per parą, plotas po laiko ir koncentracijos kreive (AUC) yra ekvivalentiškas, bet, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) yra 13% mažesnė. Lyginant kvetiapino pailginto atpalaidavimo formą su greito atpalaidavimo forma, metabolito norkvetiapino AUC yra 18% mažesnė.

Tyrimų metu, vertinant maisto poveikį kvetiapino biologiniam prieinamumui, nustatyta, kad labai riebus maistas sukelia pailginto atpalaidavimo kvetiapino statistiškai patikimą C_max ir AUC padidėjimą atitinkamai apie 50% ir 20%. Negalima paneigti, kad labai riebaus maisto poveikis vaisto formai gali būti didesnis. Palyginti, neriebus maistas reikšmingo poveikio kvetiapino C_max arba AUC neturi. Rekomenduojama kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletes gerti vieną kartą per dieną ne valgio metu.

Pasiskirstymas

Maždaug 83 % kvetiapino būna prisijungę prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapiną ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Pavartojus radioaktyviais izotopais žymėto kvetiapino, šlapime ir išmatose nepakitusios medžiagos būna mažiau nei 5 %. 

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Norkvetiapinas daugiausia susidaro ir šalinamas, veikiant CYP3A4.

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 aktyvumą. In vitro CYP slopinimas pastebimas tik koncentracijai bent apytiksliai 5‑50 kartų viršijant susidarančią žmogui vartojant šį vaistą 300‑800 mg paros dozėmis. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kartu vartojamas kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kitų vaistų metabolizmą.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kvetiapinas gali indukuoti citochromo P450 fermentus. Vis dėlto atliekant psichoze sergančių pacientų organizme specialų sąveikos tyrimą, citochromo P450 aktyvumo padidėjimo vartojant kvetiapiną nenustatyta.

Eliminacija

Kvetiapino ir norkvetiapino pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 7 val. ir 12 val. Maždaug 73% radioaktyviai žymėto vaisto randama šlapime, 21% – išmatose, nepakitęs vaistas išmatose ir šlapime sudaro mažiau kaip 5%. Vidutinė laisvojo kvetiapino ir jo aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino molinė dozės dalis, išskiriama su šlapimu, yra mažesnė kaip 5%.

Ypatingos pacientų grupės 

Lytis

Vyrų ir moterų organizme kvetiapino farmakokinetika nesiskiria.

Amžius

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30‑50% mažesnis negu 18‑65 metų suaugusiųjų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sergantiesiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m²) vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25%, bet individualus klirensas išlieka sveikiems žmonėms nustatytose ribose.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Esant sutrikusiai kepenų funkcijai (sergant stabilia alkoholine ciroze), vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25%. Kadangi kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, esant sutrikusiai kepenų funkcijai, tikėtina, kad padidės jo koncentracija kraujo plazmoje; šiems pacientams reikia koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Nustatyti 9 vaikų (10-12 metų) ir 12 paauglių, kurių gydymo metu kraujyje buvo nusistovėjusi pusiausvyrinė būklė vartojant po 400 mg kvetiapino du kartus per parą, farmakokinetikos duomenys. Esant pusiausvyrinei būklei, su doze susijusi vaikų ir paauglių (10-17 metų) kvetiapino koncentracija iš esmės buvo panaši į suaugusiųjų, nors C_max vaikams buvo ties viršutine suaugusiems nustatyto diapazono riba. Aktyvaus metabolito norkvetiapino AUC 10‑12 metų vaikų plazmoje buvo didesnis negu suaugusiųjų 62 %, C_max – 49 %, 13‑17 metų paauglių – atitinkamai 28 % ir 14 %.

Duomenų apie kvetiapino pailginto atpalaidavimo formos ypatumus vaikų ir paauglių organizme nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nuoseklių in vitro ir in vivo genotoksinio poveikio tyrimų metu šio poveikio požymių nenustatyta. Tyrimų su gyvūnais, kurių organizme ekspozicija buvo panaši į tą, kuri būna žmogaus organizme, metu pastebėta toliau išvardytų pokyčių, tačiau jie yra nepatvirtinti ilgalaikių klinikinių tyrimų duomenimis.

Žiurkėms nustatytas pigmento kaupimasis skydliaukėje. Pavianų rūšies (Cynomolgus) beždžionėms nustatyta skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, T3 koncentracijos kraujo plazmoje, hemoglobino koncentracijos, eritrocitų bei leukocitų kiekio kraujyje sumažėjimas. Šunims nustatyta akies lęšiuko drumstis (apie kataraktą ir lęšiuko drumstis žr. 5.1 skyrių).

Toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimais su triušiais nustatytas padidėjęs vaisių riešo arba čiurno fleksijos dažnis. Šis poveikis pasireiškė esant tokiam akivaizdžiam motinos veiksniui kaip sulėtėjęs kūno svorio didėjimas. Šie poveikiai pasireiškė tuomet, kai motinos organizme vaisto ekspozicija buvo panaši arba didesnė negu vartojant žmonėms didžiausiais gydomąsias dozes. Šių radinių reikšmė žmogui neaiški.

Vaisingumo tyrimų su žiurkėmis metu nustatytas nežymus patinų vaisingumo sumažėjimas ir netikras vaikingumas, ilgesnis lytinio neaktyvumo laikotarpis, ilgesnis periodas iki kopuliacijos ir sumažėjęs vaikingumo dažnis. Šie pokyčiai susiję su padidėjusia prolaktino koncentracija ir tiesiogiai žmogui nereikšmingi, nes skiriasi rūšies reprodukcijos hormoninis reguliavimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Hipromeliozė 2910

Hipromeliozė 2208

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis natrio citratas

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

Titano dioksidas (E171)

Hipromeliozė 2910

Makrogolis/PEG 400

Polisorbatas 80

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/Aclar/aliuminio lizdinės plokštelės ir 50 ml arba 75 ml baltos matinės DTPE tablečių talpyklės su baltais matiniais polipropileno dangteliais ir sausikliu.

PVC/Aclar/aliuminio lizdinės plokštelės kartono dėžutėse:

150 mg: 10, 20, 30, 30x1 (vienadozė perforuota lizdinė plokštelė), 50, 56 (kalendorinė pakuotė), 60, 60x1 (vienadozė perforuota lizdinė plokštelė), 90 arba 100 pailginto atpalaidavimo tablečių.

DTPE tablečių talpyklė: 60 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.