oktiseptas [Octenidine/Phenoxyethanol Apiterapija]

Oktenidino dihidrochloridas+Fenoksietanolis, 1mg+20mg/ml, odos tirpalas

Vartojimas: vartoti ant odos
Registratorius: Apiterapija, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Oktenidino dihidrochloridas+Fenoksietanolis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas

Oktenidino dihidrochloridas ir fenoksietanolis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Apiterapija

Lazdynų g. 21

LT- 04129 Vilnius Lietuva

• Gamintojas

Schülke & Mayr GmbH Robert-Koch-StraBe 2 D-22851 Norderstedt Vokietija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Buteliukas su purškalo pompa (50 ml) N1

Buteliukas su purškalo pompa (250 ml) N1

Buteliukas (250 ml) N1

Buteliukas (500 ml) N1

Buteliukas (1000 ml) N1

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Ne.

• Referencinis vaistinis preparatas

Octenisept 0,1 g /2,0 gI 100 g cutaneous Solution

Schülke & Mayr GmbH, Robert-Koch-Str. 2, D-22851 Norderstedt, Germany

Registruotas 1995-02-03, Reg. Nr. 32834.00.00

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• Reikalavimas atlikti inspekciją prieš rinkodaros teisės suteikimą

Nėra būtina

• Įžanga

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 3 d. “hibridinis”. Vaistinis preparatas, kuris, remiantis Bendrijos nuostatomis, EEE yra registruotas ne mažiau kaip 6/10 metų:

Octenisept 0,1 g/2,0 g/100 g cutaneous Solution, RTT: Schülke & Mayr GmbH, Vokietija. Registruotas 1995-02-03, Reg. Nr. 32834.00.00.

Registruojamo ir referencinio preparatų veikliosios ir pagalbinės medžiagos, gamybos būdas yra identiški, gamintojas yra tas pats.

2.3. Veiklioji medžiAGA (CTD 3.2.S)

Vaistinio preparato sudėtyje yra dvi veikliosios medžiagos: oktenidino dihidrochloridas ir fenoksietanolis.

Oktenidino dihidrochlorido gamintojas Shasun Pharma Solutions Ltd., Jungtinė Karalystė pateikė GMP sertifikatą, fenoksietanolio gamintojas - BASF Grenzach GmbH, Vokietija.

Gatavo produkto gamintojas pateikė kvalifikuoto asmens deklaracijas, patvirtinančias, kad veikliosios medžiagos gaminamos GMP sąlygomis.

Taip pat pateikta gatavo produkto gamintojo Schülke & Mayr GmbH TSE/BSE sertifikatas, liudijantis, kad gamyboje nenaudojamos gyvūninės kilmės medžiagos.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) Oktenidino dihidrochloridas

S.1.1 Nomenklatūra

INN: Oktenidinas

Cheminis pavadinimas: 1,1´-Decamethylen-bis[1,4-dihydro-4-(octylimino)pyridine]-dihydrochloride

(IUPAC

BAN, USAN: Octenidine hydrochloride CAS: 70775-75-6

S.1.2 Struktūra

Molekulinė formulė: C36H62N4 * 2HCl

Molekulinė masė: 623,8

S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba gelsvi smulkūs milteliai arba granulės, lengvai tirpūs etanolyje ir chloroforme, mažai tirpūs vandenyje (iki 1 g/100 ml) ir praktiškai netirpūs acetone ir eteryje.

0,1% -prisotinto tirpalo pH: 5,6-5,8.

Lydymosi temperatūra 214°C. Medžiaga mažai higroskopinė.

2.3.2.Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

Shasun Pharma Solutions Ltd.

Dudley, Cramlington

Northumberland, NE23 7QG

Jungtinė Karalystė

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateikta veikliosios medžiagos sintezės proceso kiekvieno etapo aprašymas ir detali schema. S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pradinės aprašytos. Visos procese naudojamos medžiagos tiekiamos tik patvirtintų tiekėjų (gamintojų). Prieš naudojimą jos yra analizuojamos ir priimamos atitinkamai patvirtintoms specifikacijoms.

Pateiktos visų pradinių medžiagų patvirtintos specifikacijos, analizės metodai ir analizės sertifikatai, chromatogramos, IR spektrai.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė Kiekvieno sintezės proceso etape yra išskirti po du kritinius etapus.

Sintezės proceso tarpinis junginys kontroliuojamas pagal patvirtintą specifikaciją, atliekama išvaizdos, tapatybės (GC) ir kiekio (GC ir titravimas) kontrolė. Naudojamų analitinių procedūrų aprašymai pateikti. Pateikti chromatografinių metodų tarpinio produkto grynumui įvertinti validavimo protokolai.

Kritinių parametrų nėra.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Oktenidino dihidrochlorido gamybos procesas validuotas su trimis serijomis. Pateikti validavimo duomenys.

Visos serijos atitinka specifikaciją, procesas yra atsikartojantis ir kontroliuojamas.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pakeitimų plėtojant gamybos procesą nėra. Pareiškėjas referuoja į originatoriaus duomenis.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Cheminė Oktenidino dihidrochlorido struktūra patvirtinta IR spektroskopijos, 13C-NMR, 1H-NMR, 2D-NMR, masių spektroskopijos, UV spektroskopijos, metodais ir elementine analize.

Būtini struktūros įrodymo duomenys (spektrai) pateikti. Stereoizomerų nėra.

S.3.2 Priemaišos

Galimos priemaišos aprašytos referenciniam produktui, jos yra susijusios su procesu: Organinės priemaišos:

Pagal susitarimą su originatoriumi pareiškėjas referuoja į duomenis, gautus vaisto išvystymo metu. Tirpiklių likučiai:

N,N-Dimethylformamide (Residual solvent) Acetone (Residual solvent)

Visos priemaišos identifikuotos ir charakterizuotos, nustatomos HPTLC, HPLC ar GC metodais.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.4)

S.4.1. Veikliosios medžiagos specifikacija pateikta. S.4.2. Analizės procedūros

Pateikti visų analitinių procedūrų aprašymai.

Visi tyrimo metodai validuoti pagal numatytus kriterijus. Validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Validavimo duomenys pateikti.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti 3 serijų gatavo produkto gamintojo analizės sertifikatai. Analizės duomenys atitinka siūlomos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Oktenidino dihidrochloridas nėra įtrauktas į farmakopėją. Komercinių standartų nėra. Tačiau veikliosios medžiagos gamintojo ši medžiaga yra gerai ištirta.

Kiekvieno veikliosios oktenidino dihidrochlorido specifikacijoje reglamentuojamo parametro patvirtinimas pateiktas. Kompendiniai tyrimai (sunkieji metalai, nuodžiūvis, sulfatiniai pelenai) atliekami Ph.Eur. metodais, pagrįsti serijų išleidimo duomenimis.

Reglamentuojami giminiškų priemaišų kiekiai kvalifikuoti toksiškumo ir in vitro genotoksiškumo tyrimais pagal ICH Q3A reikalavimus. Organinių tirpiklių ribos atitinka CPMP/ICH/283/95 reikalavimus. Veikliosios medžiagos kiekis atitinka bendruosius reikalavimus vaistinėms medžiagoms.

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas tik sporų atžvilgiu, nes veiklioji medžiaga yra efektyvi prieš

Ph.Eur. nurodytus mikroorganizmus (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

Candida albicans, Aspergillus niger). Tokie tyrimai yra aprašyti nurodytuose moksliniuose straipsniuose.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Veiklioji medžiaga nėra įtraukta į oficialią farmakopėją. Naudojamas gamintojo pirminis referencinis ir darbinis standartas. Standartų spektrai, specifikacijos ir analizės sertifikatai pateikti. Referencinio standarto kokybė tinkama.

Pateikti taip pat visų susijusių priemaišų standartų analizės sertifikatai ir spektrai ir tirpiklių standartų analizės sertifikatai.

Naudojamų standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veikliosios medžiagos talpyklė yra MTPE maišai, įdėti į pluošto statinaitę ir užsandarinti.

MTPE specifikacija yra tinkamos kokybės. Deklaracija dėl MTPE kokybės atitikimo direktyvai 2002/72/EB pateikta.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pateikti šešių gamybinių veikliosios medžiagos stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal

ICH Q1A(R2) reikalavimus.

Atliekami išvaizdos spalvos, chloridų, HPLC nustatomų priemaišų, nuodžiūvio, veikliosios medžiagos kiekio ir mikrobiologinio grynumo tyrimai pagal siūlomą specifikaciją. Visi stabilumo tyrimai baigti. Nustatytas 18 mėn. pakartotino patikrinimo laikas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1) Fenoksietanolis

S.1.1 Nomenklatūra INN: -

Ph.Eur.: Fenoksietanolis

Cheminis pavadinimas: 2-Phenoxyethanol, 1-Hydroxy-2-phenoxyethane, β-Hydroxyethylphenylether (IUPAC)

Kiti pavadiniamai: Ethylene glycol monophenyl ether, monophenyl glycol CAS: 122-99-6

S.1.2 Struktūra

Molekulinė formulė: C8H10O2

Molekulinė masė: 138,2

S.1.3 Bendrosios savybės

Bespalvis, šiek tiek klampus skystis, mažai tirpus vandenyje, arachių aliejuje ir alyvų aliejuje, maišosi su acetonu, etanoliu ir gliceroliu.

Lydymosi temperatūra: 14°C. Virimo temperatūra: 137°C

Tankis: 1,1094

Lūžio rodiklis: 1,534

Tirpumas vandenyje : 2,67 g/100 ml.

2.3.2.Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

BASF SE

Carl-Bosch-Straße 38

67056 Ludwigshafen

Vokietija

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Sintezės proceso kiekvieno schema pateikta.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Visos procese naudojamos medžiagos tiekiamos tik patvirtintų tiekėjų (gamintojų). Prieš naudojimą jos yra analizuojamos ir priimamos atitinkamai patvirtintoms specifikacijoms.

Pateiktos visų pradinių medžiagų patvirtintos specifikacijos, analizės metodai ir analizės sertifikatai,.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Sintezę sudaro viena reakcijos pakopa ir gryninimas distiliavimo būdu.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybosprocesasnaudojamasseniaiiryraoptimalus.AprašytasPh.Eur.vokiškuosekomentaruose

(German commentary of the Ph.Eur.).

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Gamybos procesas naudojamas seniai ir yra optimalus. Tinkamos kokybės medžiaga gaunama distiliuojant.

Pakeitimų plėtojant gamybos procesą nėra.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Fenoksietanolis yra gerai žinoma farmacinėje pramonėje medžiaga, aprašyta Ph.Eur. Cheminė fenoksietanolio struktūra patvirtinta IR spektroskopijos metodu. Būtini struktūros įrodymo duomenys

(spektras) pateikti.

S.3.2 Priemaišos Organinės priemaišos:

Vienintelė identifikuota priemaiša yra fenolis (nurodyta Ph.Eur. monografijoje). Tirpiklių likučių nėra, nes tirpikliai nenaudojami.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.4)

S.4.1. Veikliosios medžiagos specifikacija pateikta

S.4.2. Analizės procedūros

Analitinių procedūros atitinka nurodytas Ph..Eur. monografijoje. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Naudojami Ph.Eur. metodai, kurių validuoti nereikia. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti 3 serijų gatavo produkto gamintojo analizės sertifikatai. Analizės duomenys atitinka siūlomos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Fenoksietanolis yra įtrauktas į Europos farmakopėją. Tapatybė nustatoma dviem kompendiniais metodais (IR (test C) ir lūžio rodikliu (test A)).

Veikliosios medžiagos kiekis atitinka monografiją. Mikrobiologinis grynumas netiriamas, nes medžiaga veikia priešmikrobiškai.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Veiklioji medžiaga fenoksietanolis aprašytas Europos farmakopėjoje. CRS referencinis standartas naudojamas IR spektroskopijai. Darbinis standartas priemaišų nustatymui pagal Ph.Eur. monografiją naudojamas metillauratas. Pateiktas jo IR spektras. Standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veikliosios medžiagos talpyklė yra nerūdijančio plieno statinaitė (V2A ar V4). Tokia talpyklė yra plačiai naudojama farmacinėje pramonėje, yra vandeniui ir šviesai atspari, inertiška.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Literatūros ir gamintojo BASF AG duomenimis fenksietanolis yra labai stabili molekulė plačiose pH ir temperatūrų ribose. Gamintojo duomenimis medžiaga yra stabili 40ºC ir 50ºC temperatūroje 12 mėn.

Pagal ICH reikalavimus atlikti ilgalaikiai stabilumo tyrimai 25 ± 2°C/60 ± 5 % RH sąlygose.. Nuokrypių nuo specifikacijos nepastebėta. Nustatytas 24 mėn. pakartotino patikrinimo laikas.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas išvaizda:

Skaidrus ar beveik skaidrus tirpalas.

Gatavo produkto sudėtis:

1 ml odos tirpalo yra 1 mg oktenidino dihidrochlorido ir 20,09 mg fenoksietanolio.

Pagalbinės medžiagos yra kokamidopropilbetaino tirpalas, natrio gliukonatas, 85% glicerolis, natrio hidroksidas, išgrynintas vanduo.

Vaistinio preparato vidinė pakuotė:

Buteliukas 500 ml ir 1000 ml yra bespalvis permatomas kvadratinis DTPE buteliukas, užapvalintu priekiniu paviršiumi su užsukamu, baltu, nuo suklastojimo apsaugotu, viršuje lengvai užspaudžiamu PP dangteliu Buteliukas 250 ml yra baltas apvalus DTPE buteliukas su užsukamu, baltu, nuo suklastojimo apsaugotu, užsukamu, viršuje lengvai užspaudžiamu PP dangteliu arba su balta nuo suklastojimo apsaugota MTPE/PP purškalo pompa

Buteliukas 50 m yra baltas DTPE buteliukas su balta nuo suklastojimo apsaugota MTPE/PP purškalo pompa. Pakuotės dydis vienas buteliukas.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2 Farmacinės gamybos raida

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

Originatoriaus sutikimu pareiškėjo registruojamo preparato ir referencinio produkto sudėtis yra tokia pati ir pareiškėjas naudojasi ir referuoja į originatoriaus duomenis, gautus farmacinės gamybos raidos metu.

Kaip ir referencinio preparato Octenisept veikliosios medžiagos, preparato sudėtis, gamintojas ir validuotas gamybos būdas yra tokie patys.

Oktenidino dihidrochloridas yra bispiridinamino junginys, pasižymintis antimikrobinėmis savybėmis. Jis naudojamas vaistinių preparatų gamyboje nuo 1987 m.

Oktenidino dihidrochloridas yra katijonas, jo aktyvumą gali susilpninti sąveika su anijoninėmis medžiagomis. Nesuderinamumo su naudojamomis pagalbinėmis medžiagomis nepastebėta. Fenoksietanolis yra veiksmingas prieš Pseudomonas aeruginosa. Jis naudojamas kaip konservantas vaistiniuose preparatuose koncentracijų ribose 0.5% - 1% ir kaip veiklioji medžiaga >1% koncentracijos. Fenoksietanolio aktyvumą gali susilpninti sąveika su nejojiniais surfaktantais arba adsorbcija ant PVC. Nesuderinamumo tarp abiejų veikliųjų medžiagų nėra.

Atlikti suderinamumo tyrimai parodė, kad veiklioji medžiaga yra suderinama su visomis tirtomis pagalbinėmis medžiagomis.

Pagalbinės medžiagos yra įprastinės, plačiai farmacijos pramonėje panašiuose medicininiuose preparatuose.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Pagrindinis tikslas buvo sukurti žaizdų ir gleivinių antiseptiką, kurio sudėtyje būtų oktenidino dihidrochloridas. Farmacinė forma – odos tirpalas užtikrina visišką žaizdos ir gleivinės sudrėkinimą antiseptiku.

Sukurta formuluotė, pasižyminti geru priešmikrobiniu efektyvumu, kurį užtikrina veikliosios medžiagos, kokamidopropilbetaino tirpalas geromis drėkinančiomis savybėmis ir tinkamu pH, sureguliuotu natrio gliukonatu ir NaOH.

Originalus preparatas, kuris buvo naudotas klinikiniams tyrimams, yra tokios pat sudėties, kaip registruojamas preparatas, o jo kokybė atitinka registruojamo preparato specifikaciją.

P.2.2.2.Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Tirpalo pH yra fiziologinio pH ribose, dėl to tirpalas gerai toleruojamas. pH užtikrina natrio gliukonato/natrio hidroksido buferis. Paviršinė aktyvi medžiaga kokamidopropilbetainas garantuoja gerą tirpalo pasklidimą.

P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys pateikti. Gamybos metu visi komponentai ištirpinami vandenyje. pH sureguliuojamas natrio hidroksidu. Gamybos procesas validuotas. Atskirai validuotas filtravimo procesas, patvirtintas filtro ir vaistinio preparato suderinamumas, taip pat filtravimo efektyvumas. Pateikti filtravimo validacijos duomenys.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: DTPE buteliukai su DTPE dangteliais. Talpyklės uždorio medžiagos atitinka FDA ir ES reikalavimus maisto produktų pakuotei.

Talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas Europos farmakopėjos metodais. Kadangi pats preparatas pasižymi priešmikrobinėmis savybėmis, kontroliuojamas tik bendras aerobinių mikroorganizmų kiekis: 102 CFU/ml, papildomų konservantų nededama.

P.2.6. Suderinamumas Duomenys nepateikti.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto tirpalo gamintojas

Schülke & Mayr GmbH

Robert-Koch-Str. 2

22851 Norderstedt Vokietija

Gamintojas, atliekantis išpilstymą ir atsakingas už serijų išleidimą: Schülke & Mayr GmbH

Robert-Koch-Str. 2

22851 Norderstedt Vokietija

Pateiktas galiojantis GGP pažymėjimas (išduotas Vokietijos agentūros 2012-01-24) ir gamybos licencija (išduota 2010-09-24).

P.3.2. Serijos formulė

Gamybos serijos dydis:

2 000 – 12 000 kg, priklausomai nuo užsakymo. Serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso principinė schema pateikta vaistinio preparato byloje. Joje nurodyti gatavo produkto gamybos proceso operacijos ir atliekamos kontrolės.

Gamybos proceso eiga:

• Tirpalo gamyba:

• Išpilstymas ir pakavimas

Paruoštas tirpalas filtruojamas per 5 µm filtrą į buferio talpyklę. Prieš išpilstymą tirpalas filtruojamas per 0,2µm membraninį ir 0,45µm filtrą.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gamybos procesas yra pakankamai paprastas. Jo kritiniai etapai yra veikliųjų medžiagų oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio pridėjimas ir pH sureguliavimas. Užpildymo metu atliekamos standartinės in-process kontrolės.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos procesas yra paprastas ir standartinis. Kadangi procesas yra identiškas validuotam referenciniam preparatui ir yra standartinis, nauja validacija neatliekama.

Gamyba vykdoma GMP sąlygomis. In-process kontrolė yra pakankama užtikrinti gamybos kontrolę.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Išgryninto vandens, natrio hidroksido ir 85% glicerolio kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus, natrio gliukonatas atitinka USP kokybę, o kokamidopropilbetaino 30% ir 38% atitinka gamintojo monografiją pagal DAC (German Drug Codex). Pagalbinių medžiagų kokybės sertifikatai pateikti. Pateikti visų pagalbinių medžiagų gamintojų patvirtinimą, kad jie atitinka CPMP/ICH/283/95 gairių reikalavimus dėl tirpiklių likučių.

P.4.2. Analizės procedūros

Farmakopėjinių pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančių farmakopėjos straipsnių reikalavimus, naudojamos farmakopėjinės analitinės procedūros. Kokamidopropilbetaino tirpalo analizė atliekama pagal DAC reikalavimus. Byloje pateikta monografijos kopija.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kai naudojamos farmakopėjoje aprašytos procedūros, analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina. Pateikta kokamidopropilbetaino mikrobiologinio grynumo pagal Ph.Eur. 2.6.12 ir 2.6.13 metodo validacija.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Kadangi gatavo produkto gamybos metodas identiškas referenciniam preparatui, naudojamos tos pačios medžiagos ir įranga, pateikiama nuoroda į referencinį preparatą. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos, USP ir DAC straipsnių reikalavimus.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Pateikta išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos.

Siūlomo gatavo produkto specifikacijų kokybė yra tinkama. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti veikliųjų medžiagų tapatybės, kiekio ir mikrobiologinio grynumo validacijos protokolai.

Visi metodai validuoti pagal visus reikalingus kriterijus.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti šešių serijų analizės sertifikatai. Tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Priemaišų apibūdinimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. Veikliųjų medžiagų kiekis atitinka ES gairių reikalavimus: išleidimo metu ±5%, tinkamumo laiko pabaigoje fenoksietanolio kiekis nežymiai sumažėja: -10%. Kadangi fenoksietanolis vandeniniame tirpale yra labai stabilus, manoma, kad jo kiekis sumažėja dėl išgaravimo.

Pateikta specifikacija yra tinkama įvertinti visus svarbius preparato kokybės parametrus. Nustatytos priimtinumo ribos garantuoja gerą farmacinę kokybę.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti duomenys apie naudojamų referencinių kokybę. Standartų kokybė tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra

50 ml buteliukas:

Baltas formuotas DTPE buteliukas su balta nuo suklastojimo apsaugota MTPE/PP purškalo pompa, , supakuotas kartono dėžutėje.

250 ml buteliukas:

Baltas apvalus DTPE buteliukas su balta nuo suklastojimo apsaugota MTPE/PP purškalo pompa arba su baltu nuo suklastojimo apsaugotu užsukamu, viršuje užspaudžiamu PP dangteliu.

500 ml ir 1000 ml buteliukai:

Bespalvis, skaidrus keturkampis DTPE buteliukas užapvalintu priekiniu paviršiumi su baltu nuo suklastojimo apsaugotu užsukamu, viršuje užspaudžiamu PP dangteliu.

Talpyklių kiekvienos sudėtinės dalies medžiagos specifikacijos ir kiekvienos talpyklės techninės specifikacijos pateiktos. Patvirtinimas, kad jų kokybė ES direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateiktas.

• Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Pagreitintų tyrimų sąlygos: 40 ºC ± 2 ºC, 75% RH ± 5%. Ilgalaikių tyrimų sąlygos: 25 ºC ± 2 ºC, 60% RH ± 5%.

Numatytas ilgalaikių tyrimų laikas 60 mėn. -250 ml, 500 ml, 1000 ml ir 36 mėn. –50 ml buteliukui. Tyrimai atliekami pagal ICH reikalavimus.

Stabilumo tyrimų planas pateiktas. Pateikti 13 serijų rezultatai.

Pareiškėjas siūlo tinkamumo laiką: 3 metai -50 ml buteliukui ir 5 metai - 250 ml, 500 ml, 1000 ml buteliukams.

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

Taip pat atlikti 50 ml ir 1000 ml buteliukų stabilumo tyrimai po pirmojo atidarymo tris metus užtikrina tinkamą preparato kokybę.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Pateiktas filtrų gamintojo Sartorius Kokybės užtikrinimo sertifikatas.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenų nėra.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateikta deklaracija nurodanti, kad sudėtyje nėra gyvūninės kilmės medžiagų.

• Komentarai dėl preparato charakteristikų santraukos, ŽENKLINIMO ir PAKUOTĖS lapelio

Nėra.

• Klausimai dėl kokybės

Esminės pastabos

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. Įžanga

Vaistinio preparato paraiška rinkodaros teisę gauti pateikta pagal Farmacijos įstatymo str. 11 str. 10 d. (Direktyvos 2001/83/EB str. 10 str. 3 d.), t.y., hibridinė.

Referencinis vaistinis preparatas yra Octenisept 0,1 g/2,0 g/100 g cutaneous Solution (Schülke & May) registruotas ES šalyse daugiau kaip 10 metų. Rinkodaros teisei gauti teikiamo ir referencinio vaistinių preparatų kokybinė ir kiekybinė sudėtis ta pati, indikacijos ir vartojimo būdai nesiskiria. Vaistinis preparatas skirtas odos ir gleivinį antiseptikai prieš chirurgines procedūras bei odos žaizdų antiseptiniam gydymui. Kadangi rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato biologinis ekvivalentiškumas referenciniam preparatui negali būti įrodytas biologinio prieinamumo prieinamumo tyrimais (preparatai vartojami ir veikia lokaliai) vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal hibridinį paraiškos tipą.

Ikiklinikinis vaistinio preparato saugumas grindžiamas publikuotais registruoto referencinio vaistinio preparato duomenimis, prieinamais bibliografiniais duomenimis apie veikliąsias vaistinio preparato medžiagas.

3.2. Farmakodinamika

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra oktenidino dihidrochloridas ir fenoksietanolis. Kokiai antiseptikų grupei priskiriamos veikliosios vaistinio preparato medžiagos nenurodyta. Ikiklinikinėje santraukoje duomenų apie šių medžiagų farmakodinaminį poveikį nepateikta.

3.3. Farmakokinetika

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama literatūros duomenimis. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakokinetikos aspektus pakanka.

3.4. Toksikologiniai tyrimai

Vaistinio preparato veikliųjų medžiagų oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio toksiškumas ir lokalus toleravimas ikiklinikinėje apžvalgoje aptartas. Toksikologinės vaistinio preparato veikliųjų medžiagų savybės grindžiamos literatūros duomenimis.

Ūminis ir kartotinių dozių vartojimo sukeltas toksiškumas

Ikiklinikinės santraukos duomenimis tyrimais su įvairiomis gyvūnų rūšimis nustatyta, kad įvairiais būdais vartoto oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio toksiškumas menkas.

Genotoksinis poveikis.

Įprastiniais genotoksinio poveikio tyrimais genotoksinio oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio poveikio nenustatyta.

Kancerogeninis poveikis

Oktenidino dihidrochlorido kancerogeninis poveikis tirtas su pelėmis (vartojant geriamojo preparato) ir žiurkėmis (vartojant ant odos). Žiurkėms, dvejus metus girdytoms 8 mg/kg oktenidino dihidrochlorido doze, pasireiškė kvėpavimo takų sudirginimas, o didesnio navikų dažnio, lyginant su kontroline grupe, gavusia vaistinio preparato kitokiu būdu (tikėtina, kad per maitinimo zondą), nenustatyta.

Kancerogeninio poveikio tyrimai su fenoksietanoliu neatlikta. Ilgalaikė klinikinė šios veikliosios medžiagos vartojimo patirtis tokio poveikio nerodo.

Poveikis reprodukcijai.

Tyrimais su žiurkėmis oktenidino dihidrochlorido nepageidaujamo poveikio spermatogenezei ar oogenezei, vaisingumui, nėštumui, vaikavimuisi ar žindymui nenustatyta.

Lokalus toleravimas.

Oktenidino dihidrochloridui nebūdingas lokalus dirgintis poveikis. Tik lašinant į junginės maišelį oktenidino tirpalo triušiams, nustatytas akies sudirginimas.

Tyrimais su triušiais nustatytas nežymus dirginantis fenoksietanolio poveikis.

Tyrimais su jūrų kiaulytėmis sensitizuojančio oktenidino dihidrochlorido poveikio nenustatyta. Tai įrodyta remiantis Buehler ir Magnusson-Kligman mėginiais. Su jūrų kiaulytėmis tirta ir oktenidino dihidrochlorido

fotosensitizuojantis poveikis. Tokio poveikio nenustatyta. Tyrimais su kiaulėmis oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio derinys nedarė poveikio žaizdos gijimui (epitelizacijai).

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikiniais dokumentacijos duomenimis, siūloma suteikti Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas rinkodaros teisę.

4. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

4.1. Įžanga

Vaistinio preparato paraiška rinkodaros teise gauti pateikta pagal Farmacijos įstatymo str. 11 str. 10 d. (Direktyvos 2001/83/EB str. 10 str. 3 d.), t.y., hibridinė.

Referencinis vaistinis preparatas yra Octenisept 0,1 g/2,0 g/100 g cutaneous Solution (Schülke & Ma, Vokietija), registruotas ES šalyse daugiau kaip 10 metų. Rinkodaros teisei gauti teikiamo ir referencinio vaistinių preparatų kokybinė ir kiekybinė sudėtis ta pati, indikacijos ir vartojimo būdai nesiskiria. Vaistinis preparatas skirtas odos ir gleivinį antiseptikai prieš chirurgines procedūras bei odos žaizdų antiseptiniam gydymui.

Kadangi registruojamo vaistinio preparato biologinis ekvivalentiškumas referenciniam preparatui negali būti įrodytas biologinio prieinamumo prieinamumo tyrimais (preparatai vartojami ir veikia lokaliai) vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal hibridinį paraiškos tipą. Klinikinis vaistinio preparato saugumas grindžiamas publikuotais registruoto referencinio vaistinio preparato duomenimis, prieinamais bibliografiniais duomenimis apie veikliąją vaistinio preparato medžiagą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetikos duomenys

Nuosavų klinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Teikiant registruoti vaistinį preparatą pagal hibridinį paraiškos tipą, vaistinio preparato farmakokinetika gali būti grindžiama prieinamais referencinio vaistinio preparato farmakokinetikos duomenimis, jei registruojamo ir referencinio vaistinių preparatų forma ir sudėtis reikšmingai nesiskiria.

Tačiau klinikinėje santraukoje klinikinės farmakokinetikos duomenų nepateikta. Kadangi vaistinis preparatas vartojamas ir veikia lokaliai farmakokinetikos duomenų nebuvimas nelaikomas esminių trūkumu, nes vaistinio preparato veiksmingumui įtakos neturi. Papildytoje ikiklinikinėje santraukoje informacija apie ikiklinikinę farmakokinetiką pateikta, ja galima remtis.

4.3. Klinikinė farmakodinamika

Nuosavų klinikinių ar referencinio vaistinio preparato farmadinamikos tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Klinikinė vaistinio preparato farmakodinamika grindžiama prieinamais bibliografiniais duomenimis.

Oktenidino dihidrochloridas priklauso aktyvių katijonų junginiams ir dėl savo dviejų katijoninių centrų pasižymi stipriomis paviršinio aktyvumo savybėmis. Jis reaguoja su mikrobų ląstelės sienele bei mikroorganizmo ląstelės membranos komponentais ir taip sutrikdo ląstelių veiklą.

Fenoksietanolio antimikrobinio veikimo mechanizmas paremtas padidėjusiu ląstelės membranos pralaidumu kalio jonams.

Oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio derinys in vitro sukelia poveikį toliau išvardytiems mikroorganizmams:

gram teigiamoms ir gram neigiamoms bakterijoms; mieliagrybiams ir grybeliams;

kapsuliniams virusams, pvz., herpes simplex, ŽIV ir hepatito B virusams.

Fenoksietanolio ir oktenidino dihidrochlorido poveikio spektras papildo vienas kitą. Specifinis pirminis atsparumas oktenidino dihidrochlorido ir fenoksietanolio deriniui bei antrinio atsparumo atsiradimas ilgalaikio vartojimo atveju dėl nespecifinio poveikio nėra tikėtinas.

4.4. Klinikinis saugumas

Vaistinio preparato klinikinis saugumas grindžiamas bibliografiniais duomenimis. Jokių nuosavų klinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Atsižvelgiant į paraiškos tipą tokie duomenys nebūtini.

4.5. Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

4.6. Klinikinis veiksmingumas

Vaistinis preparatas teikiamas rinkodaros teisei gauti pagal Farmacijos įstatymo str. 11 str. 10 d. (Direktyvos 2001/83/EB str. 10 str. 3 d.), t.y., hibridinę paraišką ir referuoja į vaistinį preparatą Octenisept 0,1 g/2,0 g/100 g cutaneous Solution ( Schülke & Mayr GmbH, Vokietija).

Vaistinio preparato klinikinis veiksmingumas grindžiamas bibliografiniais duomenimis. Jokių nuosavų klinikinių tyrimų duomenų (pvz., terapinio ekvivalentiškumo) pareiškėjas nepateikia. Atsižvelgiant į paraiškos tipą tokie duomenys nebūtini.

4.7. Rizikos ir naudos santykis

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į byloje pateiktus duomenis daroma išvada, kad duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato

Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas veiksmingumą ir saugumą pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis papildytos bylos duomenimis, Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas naudos ir rizikos santykis yra palankus.

4.10. Apibendrinimas ir išvada

Remiantis klinikiniais dokumentacijos duomenimis, siūloma suteikti Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija 1 mg/20 mg/ml odos tirpalas rinkodaros teisę ir tvirtinti tokias indikacijas.

Odos antiseptika prieš diagnostines ir chirurgines procedūras lyties organų (makštyje, moterų išoriniuose lyties organuose, varpos galvutėje) ir išangės srityse.

Trumpalaikis antiseptinis žaizdų gydymas.

Octenidine / Phenoxyethanol Apiterapija vartojamas suaugusiesiems ir vaikams, neribojant jų amžiaus.

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija