Lamictal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lamictal 2 mg kramtomosios/disperguojamosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje Lamictal 2 mg kramtomojoje/disperguojamojoje tabletėje yra 2 mg lamotrigino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kramtomoji/disperguojamoji tabletė.

2 mg kramtomosios/disperguojamosios tabletės

Balta arba beveik balta, apvali, 4,8 mm skersmens, juodųjų serbentų kvapo tabletė. Vienos tabletės pusės kraštai nuožulnūs ir yra užrašas ,,LTG” virš ,,2“. Kitoje pusėje nupieštos statmenai persidengiančios taisyklingo ovalo formos. Tabletės gali būti šiek tiek taškuotos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsija

Suaugusieji bei 13 metų ir vyresni paaugliai

• Židininių ir generalizuotų priepuolių, įskaitant toninius kloninius, papildomas gydymas arba monoterapija.
• Priepuolių, susijusių su Lenokso-Gasto (Lennox-Gastaut) sindromu, gydymas. Lamictal skiriamas kaip papildomas gydymas, bet Lennox-Gastaut sindromo atveju gali būti skiriamas ir kaip pradinis antiepilepsinis vaistinis preparatas (AEVP).

2‑12 metų vaikai ir paaugliai

• Židininių ir generalizuotų priepuolių, įskaitant toninius kloninius ir priepuolius, susijusius su Lennox-Gastaut sindromu, papildomas gydymas.
• Įprastinių absanso priepuolių monoterapija.

Bipolinis sutrikimas

18 metų ir vyresni suaugusieji

• Depresijos epizodų profilaktika pacientams, sergantiems bipoliniu I tipo sutrikimu, kuriems vyrauja depresijos epizodai (žr. 5.1 skyrių).

Ūminių manijos ar depresijos epizodų gydyti Lamictal negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Lamictal kramtomąsias/disperguojamąsias tabletes galima kramtyti, tirpinti mažame vandens kiekyje (tokiame, kurio pakanka visai tabletei apsemti) arba nuryti visą užgeriant nedideliu vandens kiekiu.

Jeigu apskaičiuotoji lamotrigino dozė (pvz., gydant epilepsija sergančius vaikus ar pacientus, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu) neatitinka visos tabletės, reikia skirti vartoti tokią dozę, kuri atitinka mažesnį kiekį sveikų tablečių.

Gydymo atnaujinimas

Atnaujindamas gydymą Lamictal, kuris dėl bet kurių priežasčių buvo nutrauktas, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi įvertinti, ar būtinas laipsniškas dozės didinimas iki palaikomosios dozės, nes vartojant dideles pradines dozes arba lamotrigino dozę didinant greičiau nei rekomenduojama, kyla sunkaus išbėrimo rizika (žr. 4.4 skyrių). Kuo didesnė pertrauka, tuo labiau būtina apsvarstyti laipsnišką dozės didinimą iki palaikomosios dozės. Jeigu pertrauka po lamotrigino vartojimo pabaigos ilgesnė nei penki pusinės eliminacijos periodai (žr. 5.2 skyrių), Lamictal dozę reikia palaipsniui didinti iki palaikomosios dozės pagal atitinkamą schemą.

Nerekomenduojama atnaujinti gydymą Lamictal pacientams, kurie jį nutraukė dėl išbėrimo, susijusio su ankstesniu gydymu lamotriginu, išskyrus tuos atvejus, kai laukiama nauda aiškiai persveria riziką.

Epilepsija

Rekomenduojamas dozės didinimas ir palaikomosios dozės suaugusiesiems, 13 metų ir vyresniems paaugliams (1 lentelė) bei 2‑12 metų vaikams ir paaugliams (2 lentelė) pateikiamos toliau. Vartoti didesnių pradinės ir palaikomosios dozių negalima, nes atsiranda išbėrimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu nutraukiamas kartu vartojamų AEVP vartojimas arba pradedama kartu vartoti kitų AEVP ar vaistinių preparatų pagal gydymo schemas, pagal kurias vartojama lamotrigino, reikia įvertinti, kokią įtaką tai turės lamotrigino farmakokinetikai (žr. 4.5 skyrių).

1 lentelė. Rekomenduojamos epilepsijos gydymo schemos suaugusiesiems ir 13 metų bei vyresniems paaugliams

2 lentelė. Rekomenduojamos epilepsijos gydymo schemos 2‑12 metų vaikams ir paaugliams (visa paros dozė mg/kg kūno svorio per parą)

Kad būtų pastoviai palaikoma gydomoji dozė, reikia stebėti vaiko svorį ir, jam pakitus, koreguoti dozę. Tikėtina, kad 2‑6 metų vaikams prireiks palaikomosios dozės, kuri artima didžiausiai rekomenduojamai.

Jeigu taikant papildomą gydymą, pasiekiama epilepsijos kontrolė, kartu vartojamų AEVP vartojimą galima nutraukti ir pacientams toliau taikyti Lamictal monoterapiją.

Jaunesni kaip 2 metų vaikai

Kūdikių ir vaikų nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus židininių priepuolių papildomo gydymo lamotriginu saugumo ir veiksmingumo duomenys riboti (žr. 4.4 skyrių). Duomenų apie jaunesnius kaip 1 mėnesio kūdikius nėra. Taigi Lamictal nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams. Jeigu atsižvelgiant į paciento būklę, vis dėlto nusprendžiama gydyti šiuo vaistiniu preparatu, žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius.

Bipolinis sutrikimas

Rekomenduojamas dozės didinimas ir palaikomosios dozės 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems pateikiamos toliau esančiose lentelėse. Pereinamojo laikotarpio schemose pateikiamas lamotrigino dozės didinimas per šešias savaites iki palaikomosios stabilizuojamosios dozės (3 lentelė), atsižvelgiant į paciento būklę, vėliau kitų psichotropinių vaistinių preparatų ir (arba) AEVP vartojimą galima nutraukti (4 lentelė). Dozės keitimas, pradėjus vartoti kartu kitų psichotropinių vaistinių preparatų ir (arba) AEVP irgi pateikiamas toliau (5 lentelė). Vartoti didesnių pradinės ir palaikomosios dozių negalima, nes atsiranda išbėrimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

3 lentelė. Rekomenduojamas dozės didinimas ir suminė palaikomoji stabilizuojamoji paros dozė 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas

* Numatyta stabilizuojamoji dozė kinta priklausomai nuo klinikinio atsako.

4 lentelė. Suminė palaikomoji stabilizuojamoji paros dozė, nutraukus kartu vartojamų vaistinių preparatų vartojimą, 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas

Kai tik pasiekiama numatyta palaikomoji stabilizuojamoji paros dozė, kitų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti taip, kaip nurodyta toliau.

* Jeigu reikia, dozę galima didinti iki 400 mg paros dozės.

5 lentelė. Lamotrigino paros dozės keitimas 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, pradėjus kartu vartoti kitų vaistinių preparatų.

Lamotrigino paros dozės keitimo, pradėjus kartu vartoti kitų vaistinių preparatų, patirties nėra. Tačiau, remiantis sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų duomenimis, galima pateikti toliau išvardytas rekomendacijas.

Lamictal vartojimo nutraukimas pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, staigiai nutraukus lamotrigino vartojimą, palyginti su placebu, nepageidaujamų reakcijų nepadažnėjo, jos nepasunkėjo ir nenustatyta kitokio tipo nepageidaujamų reakcijų. Dėl to pacientai gali gydymą Lamictal baigti laipsniškai nemažindami dozės.

Vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai

Lamictal nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra (žr. 4.4 skyrių).

Bendrosios Lamictal dozavimo rekomendacijos specialių grupių pacientams

Moterys, kurios vartoja hormoninių kontraceptikų

Vartojant kartu etinilestradiolio/levonorgestrelio (30 mikrogramų/150 mikrogramų) derinį, lamotrigino klirensas būna maždaug du kartus greitesnis, dėl to sumažėja lamotrigino koncentracijos. Padidinus dozę, geriausiam gydomajam poveikiui sukelti gali prireikti vartoti didesnę (beveik du kartus) palaikomąją lamotrigino dozę. Nustatyta, kad per savaitę, kurios metu kontraceptinių tablečių negeriama, lamotrigino koncentracija padidėja du kartus. Negalima atmesti, kad nepasireikš nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reiškinių. Dėl to reikia apgalvotai skirti pirmaeilę kontracepciją be pertraukų, kurių metu kontraceptinių tablečių negeriama (pavyzdžiui, nepertraukiamą hormoninę kontracepciją ar nehormoninius kontracepcijos metodus, žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kaip pradėti vartoti hormoninius kontraceptikus pacientėms, kurios jau vartoja palaikomąją lamotrigino dozę, bet nevartoja lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų

Daugeliu atvejų lamotrigino palaikomąją dozę reikia padidinti iki dviejų kartų (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Pradėjus vartoti hormoninius kontraceptikus, atsižvelgiant į individualų atsaką, lamotrigino paros dozę kas savaitę rekomenduojama didinti po 50‑100 mg. Dozės didinti greičiau nei rekomenduojama negalima, išskyrus atvejus, kai tai būtina atsižvelgiant į ligonio būklę. Prieš pradedant vartoti ir pradėjus vartoti hormoninius kontraceptikus, reikia ištirti lamotrigino koncentraciją serume, kad būtų patvirtinta, jog išlieka ankstesnė lamotrigino koncentracija. Jeigu būtina, dozę reikia keisti. Moterims, kurios vartoja hormoninių kontraceptikų, kuriuos vartojant, daroma vienos savaitės pertrauka, (tablečių negeriama), 3-čią aktyvaus gydymo savaitę reikia tikrinti lamotrigino koncentraciją serume, t. y. nuo 15-tos iki 21-os tablečių gėrimo ciklo dienos. Taigi reikia numatyti pirmaeilės kontracepcijos be savaitės, kai kontraceptinių tablečių nevartojama, galimybę (pvz., skirti vartoti hormoninius kontraceptikus be pertraukų arba nehormoninį kontracepcijos metodą, žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kaip nutraukti hormoninių kontraceptikų vartojimą pacientėms, kurios jau vartoja palaikomąją lamotrigino dozę, bet nevartoja lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų

Daugeliu atvejų lamotrigino palaikomąją dozę reikia sumažinti iki 50 % (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Per tris savaites lamotrigino paros dozę rekomenduojama palaipsniui sumažinti po 50‑100 mg kiekvieną savaitę (negalima mažinti daugiau kaip po 25 % visos paros dozės per savaitę), išskyrus atvejus, kai dėl klinikinio atsako reikia kitaip. Prieš nutraukiant ir nutraukus hormoninių kontraceptikų vartojimą, galima ištirti lamotrigino koncentraciją serume, norint įsitikinti, jog išlieka ankstesnė lamotrigino koncentracija. Moterims, kurios nori nutraukti hormoninių kontraceptikų, kuriuos vartojant, vieną savaitę tablečių negeriama, vartojimą, 3-čią aktyvaus gydymo savaitę reikia tikrinti lamotrigino koncentraciją serume, t. y. nuo 15-tos iki 21-os tablečių gėrimo ciklo dienos. Baigus nepertraukiamą kontraceptinių tablečių vartojimą, pirmą savaitę mėginių lamotrigino koncentracijos po kontraceptinių tablečių vartojimo pabaigos nustatymui imti nereikia.

Kaip pradėti vartoti lamotriginą pacientėms, kurios jau vartoja hormoninių kontraceptikų

Dozę didinti reikia pagal normalias lentelėse pateikiamas dozavimo rekomendacijas.

Kaip pradėti arba nutraukti hormoninių kontraceptikų vartojimą pacientėms, kurios jau vartoja palaikomąją lamotrigino dozę ir vartoja lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų

Gali neprireikti keisti rekomenduojamą palaikomąją lamotrigino dozę.

Vartojimas kartu su atazanaviru/ritonaviru

Pradėjus papildomai vartoti lamotriginą jau taikant gydymą atazanaviru/ritonaviru, rekomenduojamo lamotrigino dozės didinimo plano keisti nebūtina.

Pacientams, jau vartojantiems palaikomąsias lamotrigino dozes ir nevartojantiems lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų, lamotrigino dozę gali tekti padidinti, jeigu kartu pradedama papildomai vartoti atazanaviro/ritonaviro, arba sumažinti, jeigu atazanaviro/ritonaviro vartojamas nutraukiamas. Reikia stebėti lamotrigino koncentraciją plazmoje prieš pradedant arba nutraukiant atazanaviro/ritonaviro vartojimą bei 2 savaites pradėjus arba nutraukus atazanaviro/ritonaviro vartojimą, kad būtų galima pastebėti, jeigu reikėtų keisti lamotrigino dozę (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su lopinaviru/ritonaviru

Pradėjus papildomai vartoti lamotriginą jau taikant gydymą lopinaviru/ritonaviru, rekomenduojamo lamotrigino dozės didinimo plano keisti nebūtina.

Pacientams, jau vartojantiems palaikomąsias lamotrigino dozes ir nevartojantiems lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų, lamotrigino dozę gali tekti padidinti, jeigu kartu pradedama papildomai vartoti lopinaviro/ritonaviro, arba sumažinti, jeigu lopinaviro/ritonaviro vartojamas nutraukiamas. Reikia stebėti lamotrigino koncentraciją plazmoje prieš pradedant arba nutraukiant lopinaviro/ritonaviro vartojimą bei 2 savaites pradėjus arba nutraukus lopinaviro/ritonaviro vartojimą, kad būtų galima pastebėti, jeigu reikėtų keisti lamotrigino dozę (žr. 4.5 skyrių).

Senyviems pacientams(vyresni kaip 65 metų)

Rekomenduojamos dozavimo schemos keisti nereikia. Lamotrigino farmakokinetika šios amžiaus grupės pacientų organizme reikšmingai nesiskyrė nuo jaunesnių suaugusiųjų (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Lamictal vartoti pacientams, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia atsargiai. Pacientams, kuriems yra galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija, pradinę lamotrigino dozę reikia skirti, atsižvelgiant į kitus kartu vartojamus vaistinius preparatus. Jeigu pacientas serga reikšmingu inkstų funkcijos sutrikimu, gali būti veiksminga sumažinti palaikomąją vaistinio preparato dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh), pradinę, didinimo ir palaikomąsias dozes paprastai reikia sumažinti maždaug 50 %, o pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh) – 75 %. Didinimo ir palaikomąją dozes reikia koreguoti, atsižvelgiant į klinikinį atsaką (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Odos išbėrimas

Pranešama apie nepageidaujamas odos reakcijas, kurių dažniausiai atsiranda per pirmąsias 8 savaites, pradėjus gydyti lamotriginu. Išbėrimas dažniausiai būna lengvas ir išnyksta savaime, bet gauta pranešimų ir apie sunkų išbėrimą, dėl kurio pacientus teko gydyti ligoninėje ir nutraukti lamotrigino vartojimą. Tarp jų buvo gyvybei pavojingo išbėrimo atvejų, pavyzdžiui, Stivenso – Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (SJS), toksinė epidermio nekrolizė (TEN) ir reakcija į vaistinį preparatą, pasireiškianti kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (RVESS), dar vadinama padidėjusio jautrumo sindromu (PJS) (žr. 4.8 skyrių).

Tyrimuose dalyvavusiems suaugusiesiems, kurie vartojo lamotriginą pagal dabartines dozavimo rekomendacijas, sunkus odos išbėrimas pasireiškė maždaug 1 iš 500 epilepsija sergančių ligonių. Maždaug pusė šių atvejų buvo Stevens-Johnson sindromas (1 iš 1000). Klinikinių tyrimų su bipoliniu sutrikimu sergančiais pacientais duomenimis, sunkaus odos išbėrimo dažnis yra maždaug 1 iš 1000.

Vaikams sunkaus odos išbėrimo rizika yra didesnė nei suaugusiesiems. Turimi tyrimų duomenys rodo, kad epilepsija sergančių vaikų gydymo ligoninėje dėl išbėrimų dažnis yra nuo 1 iš 300 iki 1 iš 100.

Vaikams išbėrimas iš pradžių gali būti klaidingai palaikytas infekcija, dėl to, jeigu per pirmas aštuonias gydymo lamotriginu savaites atsiranda išbėrimo ir karščiavimo simptomų, gydytojai turi pagalvoti, kad tai gali būti reakcija į gydymą lamotriginu.

Atrodo, kad bendrosios išbėrimo rizikos papildomas padidėjimas labai priklauso:

• nuo didelės pradinės lamotrigino dozės ir greitesnio nei rekomenduojamas lamotrigino dozės didinimo (žr. 4.2 skyrių);
• valproato vartojimo kartu (žr. 4.2 skyrių).

Pacientus, kuriems anksčiau vartojant kitų AEVP pasireiškė alergija ar išbėrimas, reikia gydyti atsargiai, nes tokiems pacientams vartojant lamotriginą maždaug tris kartus dažniau atsiranda nesunkus išbėrimas nei pacientams, kuriems anksčiau tokių reiškinių nebuvo.

Visus išbertus pacientus (suaugusiuosius ir vaikus) reikia tuojau pat ištirti ir nedelsiant nutraukti Lamictal vartojimą, išskyrus atvejus, kai neabejojama, kad išbėrimas nesusijęs su gydymu lamotriginu. Pacientams, kuriems gydymas buvo nutrauktas dėl išbėrimo, susijusio su ankstesniu lamotrigino vartojimu, Lamictal vartojimo atnaujinti nerekomenduojama, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda neabejotinai persveria riziką. Jeigu vartojant lamotriginą pacientams pasireiškia SJS, TEN arba RVESS, gydymo lamotriginu atnaujinti šiam pacientui negalima jokiomis aplinkybėmis.

Be to, nustatyta, kad išbėrimu pasireiškė padidėjusio jautrumo sindromas, kuriam būdingi įvairūs sisteminiai simptomai, įskaitant karščiavimą, limfmazgių padidėjimą, veido edemą, pakitimus kraujyje, kepenų funkcijos sutrikimus ir aseptinį meningitą (žr. 4.8 skyrių). Šis sindromas būna įvairaus sunkumo ir retais atvejais gali sukelti diseminuotąją intravaskulinę koaguliaciją (DIK) bei daugelio organų funkcijos nepakankamumą. Svarbu, kad ankstyvieji jautrumo padidėjimo simptomai (pvz.: karščiavimas, limfmazgių padidėjimas) gali pasireikšti net be išbėrimo. Jeigu atsiranda tokių požymių ar simptomų, pacientą reikia nedelsiant ištirti ir, jeigu nenustatoma kitokios jų atsiradimo priežasties, Lamictal vartojimą nutraukti.

Aseptinis meningitas dauguma atvejų buvo grįžtamas nutraukus vaistinio preparato vartojimą, bet daugeliu atvejų pasikartojo vėl pavartojus lamotrigino. Vėl pavartojus vaistinio preparato, simptomai greitai atsinaujindavo ir dažnai būdavo sunkesni. Pacientams, kuriems gydymas buvo nutrauktas dėl aseptinio meningito, susijusio su gydymu lamotriginu, lamotrigino vartojimo atnaujinti negalima.

Būklės pasunkėjimas ir savižudybės rizika

Pagal įvairias indikacijas AEVP gydytiems pacientams pasireiškė mintys apie savižudybę ir savižudiškas elgesys. Placebu kontroliuojamųjų AEVP atsitiktinių imčių tyrimų duomenų metaanalizė taip pat parodė minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio rizikos nežymų padidėjimą. Šios rizikos mechanizmas nežinomas, ir turimi duomenys nepaneigia su lamotrigino vartojimu susijusio rizikos padidėjimo.

Taigi reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda minčių apie savižudybę ir su savižudybe siejamo elgesio apraiškų, ir apsvarstyti tinkamą gydymą. Pacientams (ir jų globėjams) reikia patarti, kad kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu atsiranda minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio apraiškų.

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų depresijos simptomai gali pasunkėti ir (arba) tokiems pacientams atsirasti savižudiško elgesio apraiškų, nesvarbu, vartoja jie ar nevartoja vaistinių preparatų nuo bipolinio sutrikimo, įskaitant Lamictal. Taigi reikia atidžiai stebėti, ar pacientų, kurie gydomi Lamictal dėl bipolinio sutrikimo, būklė nesunkėja (įskaitant naujų simptomų atsiradimą) ir ar jiems nepasireiškia polinkis į savižudybę, ypač gydymo pradžioje arba pakeitus dozę. Kai kuriems pacientams, pavyzdžiui, tiems, kuriems anksčiau buvo savižudiško elgesio arba minčių apie savižudybę apraiškų, jauniems suaugusiesiems ir pacientams, kurie prieš pradedant gydymą daug mąstė apie savižudybę, minčių apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti.

Jeigu paciento būklė pasunkėja (įskaitant naujų simptomų atsiradimą) ir (arba) pasireiškia mintys apie savižudybę ar savižudiškas elgesys, ypač tais atvejais, kai simptomai sunkūs, atsiranda staiga arba anksčiau pacientui tokių simptomų nebuvo, reikia apsvarstyti galimybę keisti gydymo schemą, įskaitant vaistinio preparato vartojimo nutraukimą.

Hormoniniai kontraceptikai

Hormoninių kontraceptikų vartojimo įtaka lamotrigino veiksmingumui

Vartojant kartu etinilestradiolio/levonorgestrelio (30 mikrogramų/150 mikrogramų) derinį, lamotrigino klirensas būna maždaug du kartus greitesnis, dėl to sumažėja lamotrigino koncentracijos (žr. 4.5 skyrių). Sumažėjus lamotrigino koncentracijai sutrinka priepuolių kontrolė. Palaipsniui padidinus dozę, geriausiam gydomajam poveikiui sukelti daugeliu atvejų gali prireikti vartoti didesnę (beveik du kartus) palaikomąją lamotrigino dozę. Nutraukus hormoninių kontraceptikų vartojimą, lamotrigino klirensas gali perpus sulėtėti. Lamotrigino koncentracijos padidėjimas gali būti susijęs su nuo dozės priklausomais nepageidaujamais reiškiniais. Atsižvelgiant į tai, pacientes reikia stebėti.

Moterims, kurios nevartoja lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų ir vartoja hormoninių kontraceptikų, kuriuos vartojant vieną savaitę daroma pertrauka, kurios metu kontraceptinių tablečių negeriama, per šią savaitę gali palaipsniui laikinai padidėti lamotrigino koncentracijos (žr. 4.2 skyrių). Tokie lamotrigino koncentracijos pokyčiai gali būti susiję su nepageidaujamu poveikiu. Dėl to reikia apsvarstyti galimybę skirti pirmaeilę kontracepciją be pertraukų, kurių metu kontraceptinių tablečių negeriama (pavyzdžiui, nepertraukiamą hormoninę kontracepciją ar nehormoninius kontracepcijos metodus).

Kitokių geriamųjų kontraceptikų ar pakaitinės hormonų terapijos (PHT) sąveikos su lamotriginu tyrimų neatlikta, bet jie gali panašiai veikti lamotrigino farmakokinetikos rodmenis.

Lamotrigino įtaka hormoninių kontraceptikų veiksmingumui

Sąveikos tyrimas, kuriame dalyvavo 16 sveikų savanorių, parodė, kad lamotriginą vartojant kartu su hormoniniu kontraceptiku (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu), vidutiniškai pagreitėjo levonorgestrelio klirensas bei pakito FSH ir LH koncentracijos serume (žr. 4.5 skyrių). Šių pokyčių įtaka kiaušidžių ovuliaciniam aktyvumui nežinoma. Tačiau tikimybės, kad dėl tokių pokyčių kontracepcijos veiksmingumas kai kurių pacienčių, vartojančių hormoninių vaistinių preparatų kartu su lamotriginu, organizme gali sumažėti, paneigti negalima. Dėl to reikia perspėti pacientes, kad tuojau pat pasakytų apie visus menstruacijų ciklo pokyčius, pavyzdžiui, nereguliarų kraujavimą.

Dihidrofolatų reduktazė

Lamotriginas šiek tiek slopina dihidrofolio rūgšties reduktazę, taigi, taikant ilgalaikį gydymą, gali pasireikšti sąveika su folatų metabolizmu (žr. 4.6 skyrių). Tačiau ilgą laiką lamotriginą vartojusių žmonių hemoglobino koncentracija, vidutinis eritrocitų tūris bei folatų koncentracija serume ir eritrocituose (vartojant ne ilgiau kaip vienerius metus) ar folatų koncentracija eritrocituose (vartojant ne ilgiau kaip 5 metus) reikšmingai nepakito.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Vienkartinės dozės tyrimų su žmonėmis, kuriems diagnozuota galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija, duomenimis, lamotrigino koncentracija plazmoje reikšmingai nepakito. Tačiau tikėtinas didesnis gliukuronidų metabolitų kaupimasis. Dėl to ligonius, sergančius inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia gydyti atsargiai.

Pacientai, kurie vartoja kitokių vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra lamotrigino

Pacientams, kurie jau vartoja bet kurių kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra lamotrigino, Lamictal vartoti nepasitarus su gydytoju negalima.

Vaikų raida

Duomenų apie lamotrigino įtaką vaikų augimui, lytiniam brendimui ir pažinimo, emocijų bei elgsenos raidai nėra.

Atsargumo priemonės, susijusios su epilepsija

Staigus lamotrigino, kaip ir kitų AEVP, vartojimo nutraukimas gali skatinti atoveiksmio priepuolius. Lamictal dozę reikia mažinti palaipsniui per dvi savaites, išskyrus atvejus, kai dėl saugumo vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti staigiai (pvz., dėl išbėrimo).

Literatūroje yra pranešimų, kad sunkūs traukulių priepuoliai, įskaitant epilepsinę būklę, gali sukelti rabdomiolizę, dauginius organų funkcijos sutrikimus ir diseminuotąją intravaskulinę koaguliaciją, kartais net mirtinus. Nustatyta panašių atvejų, susijusių su lamotrigino vartojimu.

Vietoj būklės pagerėjimo gali pasireikšti kliniškai reikšmingas priepuolių padažnėjimas. Pacientams, kuriems pasireiškia daugiau nei vieno tipo priepuolių, bent vieno tipo priepuolių sureguliavimo nauda persveria nustatytą bet kurio kito tipo priepuolių pasunkėjimą.

Lamotriginas gali sunkinti miokloninius priepuolius.

Duomenys rodo, kad vartojant kartu su izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais pasireiškęs atsakas yra silpnesnis nei vartojant kartu su izofermentus nesužadinančiais antiepilepsiniais vaistiniais preparatais. Šio reiškinio reikšmė neaiški.

Lamotriginu gydant įprastus absansų priepuolius vaikams, veiksmingumas gali būti palaikomas ne visiems pacientams.

Atsargumo priemonės, susijusios su bipoliniu sutrikimu

Vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai

Vaikų ir paauglių, sergančių didžiąja depresija ir kitais psichikos sutrikimais, gydymas antidepresantais susijęs su minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio apraiškomis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Lamotrigino metabolizmą veikia fermentai UDF‑gliukuroniltransferazės. Kad lamotriginas kliniškai reikšmingai sužadintų ar slopintų kepenų fermentus, dalyvaujančius oksidaciniame vaistinių preparatų metabolizme, neįrodyta. Lamotrigino sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. Lamotriginas gali vidutiniškai sužadinti savo paties metabolizmą, bet kliniškai reikšmingų padarinių nesitikima.

6 lentelė. Kitų vaistinių preparatų įtaka lamotrigino gliukuronizacijai

* Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje.

** Kitokių geriamųjų kontraceptikų ar PHT sąveikos su lamotriginu tyrimų neatlikta, bet jie gali panašiai veikti lamotrigino farmakokinetikos rodmenis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sąveika su antiepilepsiniais vaistiniais preparatais

Valproatas, kuris slopina lamotrigino gliukuronizaciją, slopina lamotrigino metabolizmą ir beveik du kartus pailgina vidutinį lamotrigino pusinės eliminacijos periodą. Pacientams, kurie vartoja kartu valproatą, reikia taikyti tinkamą gydymo schemą (žr. 4.2 skyrių).

Tam tikri AEVP (pvz., fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, primidonas), kurie aktyvina vaistinių preparatų metabolizmą veikiančius fermentus, sužadina lamotrigino gliukuronizaciją ir paspartina lamotrigino metabolizmą. Pacientams kurie vartoja kartu fenitoiną, karbamazepiną, fenobarbitalį ar primidoną, reikia taikyti tinkamą gydymo schemą (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurie vartoja karbamazepiną, pradėjus vartoti lamotriginą, nustatyta centrinės nervų sistemos sutrikimų, įskaitant, galvos svaigimą, ataksiją, dvejinimąsi akyse, miglotą matymą ir pykinimą. Šie reiškiniai dažniausiai išnyko, sumažinus karbamazepino dozę. Panašus poveikis nustatytas lamotrigino ir okskarbamazepino tyrimų su sveikais savanoriais metu, bet dozės sumažinimas netirtas.

Literatūroje yra duomenų apie lamotrigino koncentracijos sumažėjimą, kai lamotriginas buvo vartojamas kartu su okskarbazepinu. Tačiau perspektyviųjų tyrimų su sveikais suaugusiais savanoriais, kurie vartojo 200 mg lamotrigino ir 1200 mg okskarbazepino dozes, duomenimis okskarbazepinas neveikė lamotrigino metabolizmo, o lamotriginas neveikė okskarbazepino metabolizmo. Taigi pacientams kurie kartu vartoja okskarbazepiną, reikia taikyti gydymą pagal papildomo gydymo lamotriginu be valproato ir be lamotrigino gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų schemas (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, felbamato (1200 mg du kartus per parą) vartojimas kartu su lamotriginu (100 mg du kartus per parą 10 dienų) kliniškai reikšmingos įtakos lamotrigino farmakokinetikai nedarė.

Remiantis retrospektyvios analizės duomenimis, tiriant koncentracijas plazmoje, pacientų, kurie vartojo lamotriginą kartu su gabapentinu arba be gabapentino, nustatyta, kad gabapentinas įtakos lamotrigino tariamajam klirensui neturėjo.

Klinikinių placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu tirta galima levetiracetamo ir lamotrigino sąveika, nustatant abiejų vaistinių preparatų koncentracijas serume. Šie duomenys rodo, kad lamotriginas neveikia levetiracetamo farmakokinetikos, o levetiracetamas neturi įtakos lamotrigino farmakokinetikai.

Kartu vartojamas pregabalinas (po 200 mg 3 kartus per parą) neveikė lamotrigino pusiausvyros koncentracijos plazmoje. Farmakokinetinė lamotrigino sąveika su pregabalinu nepasireiškia.

Topiramatas nekeičia lamotrigino koncentracijų plazmoje. Vartojant lamotriginą, topiramato koncentracijos padidėjo 15 %.

Tyrimo su epilepsija sergančiais pacientais duomenimis, 35 dienas zonizamidą (200‑400 mg per parą) vartojant kartu su lamotriginu (150‑500 mg per parą), reikšmingo poveikio lamotrigino farmakokinetikai nebuvo.

Nustatyta kitų AEVP koncentracijų plazmoje pokyčių, tačiau kontroliuojamieji tyrimai lamotrigino poveikio kitų kartu vartojamų AEVP koncentracijai plazmoje neparodė. Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad lamotriginas kitų AEVP iš prisijungimo prie baltymų vietų neišstumia.

Sąveika su kitais psichiką veikiančiais vaistiniais preparatais

Pavartojus kartu 100 mg lamotrigino paros dozę, ličio farmakokinetika sveikų asmenų, 6 dienas du kartus per parą vartojusių po 2 g bevandenio ličio gliukonato, organizme nepakito.

Išgertos kartotinės bupropiono dozės statistiškai reikšmingai neveikė vienkartinės lamotrigino dozės farmakokinetikos 12 asmenų organizme, tik šiek tiek padidėjo lamotrigino gliukuronido AUC.

Tyrimų su sveikais suaugusiais savanoriais duomenimis, 15 mg olanzapino dozė sumažino lamotrigino AUC ir C_max atitinkami vidutiniškai 24 % ir 20 %. Kad tokio dydžio pokyčiai bus kliniškai reikšmingi, dažniausiai nesitikima. 200 mg lamotrigino dozė olanzapino farmakokinetikai poveikio nedarė.

Išgertos kartotinės 400 mg lamotrigino paros dozės kliniškai reikšmingo poveikio vienkartinės 2 mg risperidono dozės farmakokinetikai 14 sveikų suaugusių savanorių organizme nedarė. Vartojant 2 mg risperidono dozę kartu su lamotriginu, 12 iš 14 savanorių pranešė apie somnolenciją, palyginti su 1 iš 20 vieną risperidoną vartojusių pacientų ir nei vieno, vartojusių vieną lamotriginą.

Tyrimo, kuriame dalyvavo 18 suaugusių pacientų, sergančių bipoliniu I tipo sutrikimu, kuriems buvo taikytas nustatytas gydymo lamotriginu planas (100-400 mg per parą), metu aripiprazolo dozės buvo per 7 paras padidintos nuo 10 mg per parą iki numatytosios 30 mg paros dozės ir toliau tokia dozė vartota vieną kartą per parą dar 7 paras. Buvo nustatytas lamotrigino C_max ir AUC sumažėjimas vidutiniškai maždaug 10 %. Manoma, kad tokio dydžio poveikis nėra kliniškai reikšmingas.

Tyrimai in vitro rodo, kad vartojant kartu amitriptiliną, bupropioną, klonazepamą, haloperidolį ar lorazepamą, šiek tiek slopinamas svarbiausio lamotrigino metabolito 2‑N‑gliukuronido susidarymas. Šie tyrimai taip pat parodė, kad klozapinas, fluoksetinas, fenelzinas, risperidonas, sertralinas ar trazodonas greičiausiai neslopina lamotrigino metabolizmo. Be to, bufuralolio metabolizmo tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomų preparatais rodo, kad lamotriginas nemažina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą daugiausia veikia CYP2D6, klirenso.

Sąveika su hormoniniais kontraceptikais

Hormoninių kontraceptikų įtaka lamotrigino farmakokinetikai

Tyrimo su 16 savanorių moterų duomenimis, vartojant 30 mikrogramų etinilestradiolio/ 150 mikrogramų levonorgestrelio dozes turinčių sudėtinių kontraceptinių tablečių, maždaug du kartus padidėjo išgerto lamotrigino klirensas, dėl to vidutiniškai 52 % sumažėjo lamotrigino AUC ir 39 % – C_max. Per savaitę, kurios metu daroma pertrauka ir kontraceptinių tablečių negeriama, lamotrigino koncentracijos serume padidėjo ir šios savaitės pabaigoje tapo tokia, kokia buvo prieš pradedant vartoti kontraceptiką ir vidutiniškai du kartus didesnė, nei vartojant vaistinius preparatus kartu (žr. 4.4 skyrių). Vien dėl hormoninių kontraceptikų vartojimo rekomenduojamos lamotrigino dozės didinimo schemos keisti nebūtina, tačiau daugeliu atvejų, pradedant vartoti hormoninių kontraceptikų arba baigus jų vartojimą, palaikomą lamotrigino dozę gali prireikti padidinti arba sumažinti (žr. 4.2 skyrių).

Lamotrigino įtaka hormoninių kontraceptikų farmakokinetikai

Tyrimo su 16 savanorių moterų duomenimis, nusistovėjus koncentracijai 300 mg lamotrigino dozė neveikė sudėtinių kontraceptinių tablečių sudėtyje esančio etinilestradiolio farmakokinetikos. Išgerto preparato sudėtyje esančio levonorgestrelio klirensas šie tiek padidėjo, dėl to vidutiniškai 19 % sumažėjo levonorgestrelio AUC ir 12 % – C_max. FSH, LH ir estradiolio serume matavimai šio tyrimo metu parodė, kad kiaušidžių hormoninio aktyvumo slopinimas kai kurių moterų organizme šiek tiek susilpnėjo, nors progesterono koncentracijos serume matavimai nei vienos iš 16 tiriamųjų organizme ovuliaciją rodančių hormoninių pokyčių neparodė. Šiek tiek padidėjusio levonorgestrelio klirenso ir FSH bei LH pokyčių serume įtaka kiaušidžių ovuliaciniam aktyvumui nežinoma (žr. 4.4 skyrių). Didesnių kaip 300 mg lamotrigino paros dozių poveikio tyrimų ir tyrimų su kitokiais moteriškų lytinių hormonų preparatais neatlikta.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Tyrimo, kuriame dalyvavo 10 savanorių vyrų, duomenimis, rifampicinas didino lamotrigino klirensą ir mažino lamotrigino pusinės eliminacijos periodą, nes sužadino gliukuronizaciją veikiančius kepenų fermentus. Pacientams, kurie kartu vartoja rifampiciną, reikia taikyti tinkamą gydymo schemą (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenimis, lopinaviras/ritonaviras greičiausiai dėl gliukuronizacijos sužadinimo maždaug dvigubai sumažino lamotrigino koncentracijas plazmoje. Pacientams, kurie kartu vartoja lopinavirą/ritonavirą, reikia taikyti tinkamą gydymo schemą (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimo su sveikais suaugusiais savanoriais duomenimis, 9 paras vartotas atazanaviras/ritonaviras (300 mg/100 mg) sumažino lamotrigino AUC ir C_max (vienkartinė 100 mg dozė) plazmoje atitinkamai vidutiniškai 32 % ir 6 %. Pacientams, kurie kartu vartoja atazanavirą/ritonavirą, reikia taikyti tinkamus gydymo planus (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimo in vitro duomenys rodo, kad esant kliniškai reikšmingoms vaistinio preparato koncentracijoms, lamotriginas, bet ne metabolitas N(2)-gliukuronidas, yra organinių katijonų nešiklio 2 (OKN 2) inhibitorius. Šie duomenys rodo, kad lamotriginas yra stipresnis in vitro OKN 2 inhibitorius už cimetidiną, jų IC50 koncentracijos yra atitinkamai 53,8 µmol ir 186 µmol. Lamotrigino vartojimas kartu su per inkstus šalinamais vaistiniais preparatais, kurie yra OKN 2 substratai (pvz., metforminas, gabapentinas, vareniklinas), gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją plazmoje.

Šios sąveikos klinikinė svarba nėra aiškiai nustatyta, tačiau būtina imtis saugumo priemonių, jei pacientai kartu vartoja šiuos vaistinius preparatus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bendra rizika, susijusi su antiepilepsinių vaistinių preparatų vartojimu

Vaisingoms moterims būtina specialisto konsultacija. Moterims, kurios planuoja pastoti, gydymą AEVP reikia peržiūrėti. Nuo epilepsijos gydomoms moterims AEVP vartojimo staigiai nutraukti negalima, nes tai gali sukelti nutraukimo priepuolių ir turėti sunkių pasekmių moteriai ir vaisiui.

Naujagimiams motinų, kuriuos nėštumo metu gydomos AEVP, apsigimimų rizika yra 2‑3 kartus didesnė, palyginti su numatyta maždaug 3 % apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje. Dažniausiai diagnozuojamas apsigimimas yra įgimtas lūpos plyšys (kiškio lūpa), širdies ir kraujagyslių ydos ir nervinio vamzdelio defektai. Gydymas keliais AEVP susijęs su didesne apsigimimų rizika nei monoterapija, taigi, jeigu galima, geriau taikyti monoterapiją.

Rizika susijusi su lamotriginu

Nėštumas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką keliuose perspektyviuose nėštumo registruose sukaupti duomenys apie pasekmes daugiau kaip 2000 moterų, kurioms pirmąjį nėštumo trimestrą buvo taikyta monoterapija lamotriginu. Bendrai šie duomenys nerodo žymaus didžiųjų apsigimimų rizikos padidėjimo, vis dėlto duomenų iki šiol yra nepakankamai, kad būtų galima paneigti vidutinį gomurio nesuaugimo rizikos padidėjimą. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nusprendžiama, kad nėštumo metu gydyti Lamictal būtina, rekomenduojama vartoti mažiausią galimą vaistinio preparato dozę.

Lamotriginas šiek tiek slopina dihidrofolatų reduktazę, taigi dėl folio rūgšties sumažėjimo organizme teoriškai gali didėti embriono ir vaisiaus pažaidos rizika (žr. 4.4 skyrių). Planuojant nėštumą ir ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu galima vartoti folio rūgštį.

Fiziologiniai pokyčiai nėštumo metu gali veikti lamotrigino koncentracijas ir (arba) gydomąjį poveikį. Nustatyta, kad nėštumo metu lamotrigino koncentracijos plazmoje būna mažesnės, dėl to gali sutrikti priepuolių kontrolė. Po gimdymo lamotrigino koncentracijos serume gali greitai padidėti, dėl to kilti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reiškinių rizika. Taigi prieš pastojant, nėštumo metu ir po gimdymo (iš karto po gimdymo ir vėliau) reikia stebėti lamotrigino koncentracijas serume. Jeigu būtina, dozę reikia keisti, kad lamotrigino koncentracija serume būtų tokia pat, kokia buvo prieš pastojant, arba keisti atsižvelgiant į organizmo atsaką. Be to, po gimdymo reikia stebėti, ar neatsiranda nuo dozės priklausomo nepageidaujamo poveikio.

Žindymo laikotarpis

Nustatyta, kad lamotrigino prasiskverbia į motinos pieną ir jame atsiranda labai įvairios lamotrigino koncentracijos, dėl kurių bendroji lamotrigino koncentracija kūdikio organizme gali siekti maždaug 50 % koncentracijos motinos organizme. Todėl kai kurių žindomų kūdikių serume lamotrigino koncentracija gali būti tokia, kuri sukelia farmakologinį poveikį. Mažoje neapsaugotų kūdikių grupėje nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Reikia įvertinti, ar laukiama žindymo nauda persveria galimą nepageidaujamo poveikio kūdikiui riziką. Jeigu lamotriginu gydoma motina nusprendžia žindyti kūdikį, reikia stebėti, ar kūdikiui nepasireiškia nepageidaujamas poveikis.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais vaisingumo sutrikimo vartojant lamotriginą neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsakas į gydymą visais AEVP yra individualus, taigi su pacientais, kurie dėl epilepsijos gydomi Lamictal, gydytojas turi aptarti specifines problemas, susijusias su vairavimu ir epilepsija.

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Du tyrimai su savanoriais parodė, kad lamotrigino poveikis tiksliai okulomotorinei koordinacijai, akių judesiams, kūno pusiausvyrai ir subjektyviam sedaciniam poveikiui nesiskyrė nuo placebo. Klinikinių lamotrigino tyrimų metu nustatyta neurologinių nepageidaujamų reakcijų, pavyzdžiui, svaigulys ir dvejinimasis akyse. Taigi prieš pradėdami vairuoti ar valdyti mechanizmus, pacientai turi įvertinti, kaip gydymas Lamictal veikia juos.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau lentelėje išvardyti duomenys apie nepageidaujamą poveikį epilepsijos ir bipolinio sutrikimo indikacijų atveju remiasi kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis ir kita klinikine patirtimi. Dažnio kategorijos nurodytos, remiantis kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis (epilepsijos monoterapijos (pažymėtos ^†) ir bipolinio sutrikimo (pažymėtos ^§)). Jeigu dažnio kategorijos klinikinių epilepsijos ir bipolinio sutrikimo tyrimų duomenimis skiriasi, nurodytas konservatyviausias dažnis. Vis dėlto tais atvejais, kai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenų nėra, dažnio kategorijos nurodytos remiantis kita klinikine patirtimi.

Nepageidaujamas poveikis išvardytas naudojant šiuos dažnio apibūdinimus: labai dažni (> 1/10), dažni (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo > 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo > 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

¹ Kraujo sutrikimai ir limfadenopatija gali būti susiję arba nesusiję su padidėjusio jautrumo sindromu (žr. Imuninės sistemos sutrikimai).

² Padidėjusio jautrumo sindromas, kuris susijęs su įvairiais sisteminiais simptomais, pavyzdžiui, karščiavimu, limfadenopatija, veido edema, kraujo ir kepenų sutrikimais, be kitų simptomų gali pasireikšti išbėrimu. Sindromas gali būti įvairaus sunkumo ir retais atvejais sukelti diseminuotąją intravaskulinę koaguliaciją bei daugybinį organų nepakankamumą. Svarbu prisiminti, kad pasireiškus pirmiesiems jautrumo padidėjimo požymiams (pvz., karščiavimui, limfadenopatija), iš pradžių išbėrimų gali ir nebūti. Jeigu atsirado tokių požymių ar simptomų, pacientą reikia nedelsiant ištirti ir, jeigu negalima nustatyti kitokios jų atsiradimo priežasties, nutraukti Lamictal vartojimą.

³ Apie šį poveikį buvo pranešta remiantis kita klinikine patirtimi. Gauta pranešimų, kad lamotriginas gali sunkinti parkinsoninius simptomus pacientams, kurie prieš pradedant gydymą, sirgo Parkinsono liga. Pavieniais atvejais nustatytas ekstrapiramidinis poveikis ir choreoatetozė pacientams, kuriems anksčiau šios būklės nebuvo.

⁴ Kepenų funkcijos sutrikimas paprastai būna susijęs su padidėjusio jautrumo reakcijomis, bet pavieniais atvejais pasireiškė be jautrumo padidėjimo požymių.

⁵ Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugusieji, duomenimis, odos išbėrimas pasireiškė iki 8‑12 % pacientų, vartojusių lamotriginą, ir 5‑6 % pacientų, vartojusių placebą. Dėl odos išbėrimo gydymą lamotriginu nutraukė 2 % pacientų. Išbėrimas, paprastai makulopapulinis, dažniausiai atsirado per aštuonias savaites nuo gydymo pradžios ir išnyko, nutraukus Lamictal vartojimą (žr. 4.4 skyrių).

Nustatytas sunkus, gyvybei pavojingas odos išbėrimas, įskaitant Stevens-Johnson sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę[Lajelio (Lyell) sindromą]). Nutraukus gydymą lamotriginu, daugeliu atvejų būklė išnyko, tačiau kai kuriems pacientams liko neišnykstančių randų ir retais atvejais tokie sutrikimai baigėsi paciento mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Bendra išbėrimo rizika labai priklauso nuo:

• didelės pradinės lamotrigino dozės ir spartesnio nei rekomenduojamo lamotrigino dozės didinimo (žr. 4.2 skyrių);
• valproato vartojimo kartu (žr. 4.2 skyrių).

Be to, padidėjusio jautrumo sindromas, kuris pasireiškia įvairiais sisteminiais simptomais, be kitų simptomų gali pasireikšti išbėrimu (žr. Imuninės sistemos sutrikimai ²).

Gauta pranešimų apie ilgą laiką lamotriginu gydytų pacientų kaulų mineralinio tankio sumažėjimą, osteopeniją, osteoporozę ir lūžius. Mechanizmas, kuriuo lamotriginas veikia kaulų metabolizmą, neištirtas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Pranešta apie ūminį apsinuodijimą, pavartojus 10‑20 kartų didesnę už didžiausią gydomąją vaistinio preparato dozę, įskaitant mirties atvejus. Vaistinio preparato perdozavimas sukėlė tokius simptomus: nistagmą, ataksiją, sąmonės sutrikimą, didžiuosius epilepsinius priepuolius (toninius - kloninius traukulius) ir komą. Taip pat vaistinio preparato perdozavus buvo stebėtas QRS komplekso praplatėjimas (intraskilvelinio laidumo sutrikimas). QRS praplatėjimas daugiau nei 100 msek gali būti siejamas su sunkesniu toksiniu poveikiu.

Gydymas

Perdozavus vaistinio preparato, pacientą reikia stacionarizuoti ir taikyti tinkamą palaikomąjį gydymą. Jeigu yra indikacijų, turi būti taikomas absorbciją mažinantis gydymas (aktyvintoji anglis). Kitas gydymas priklauso nuo klinikinių indikacijų. Perdozavimo gydymo hemodialize patirties nėra. Iš šešių savanorių, sergančių inkstų funkcijos nepakankamumu organizmo per 4 hemodializės valandas pasišalino 20 % lamotrigino (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antiepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX09.

Veikimo būdas

Farmakologinių tyrimų duomenys rodo, kad lamotriginas yra grįžtamojo poveikio natrio kanalų blokatorius, kurio poveikis priklauso nuo potencialų skirtumo. Jis blokuoja nepertraukiamą kartotinį veikimo potencialų atsiradimą neuronuose ir slopina gliutamato (nervinio impulso pernešėjo, kuris turi svarbiausią reikšmę epilepsijos priepuolių atsiradimui) atsipalaidavimą. Manoma, kad toks poveikis padeda lamotriginui slopinti traukulius.

Priešingai, veikimo būdas, dėl kurio lamotriginas sukelia gydomąjį poveikį bipolinio sutrikimo atveju, nenustatytas. Tačiau manoma, kad ir šiuo atveju svarbus jo poveikis nuo potencialų skirtumo priklausomiems natrio kanalams.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimų, kuriais siekta išaiškinti vaistinių preparatų poveikį centrinei nervų sistemai, duomenimis, 240 mg lamotrigino dozės poveikis sveikiems savanoriams nesiskyrė nuo placebo poveikio, o 1000 mg fenitoino ir 10 mg diazepamo dozės labai pablogino tikslią okulomotorinę koordinaciją bei akių judesius, sutrikdė kūno pusiausvyrą ir sukėlė subjektyvų sedacinį poveikį.

Kito tyrimo duomenimis, išgėrus vienkartinę 600 mg karbamazepino dozę, labai sutriko tiksli okulomotorinė koordinacija, akių judesiai ir kūno pusiausvyra bei padažnėjo širdies plakimas, o tuo tarpu 150 mg ir 300 mg lamotrigino dozių poveikis nesiskyrė nuo placebo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas 1‑24 mėnesių kūdikiams

Papildomo židininių priepuolių gydymo 1‑24 mėnesių kūdikiams veiksmingumas ir saugumas įvertintas dvigubai aklu būdu atlikus mažą placebu kontroliuojamąjį gydymo nutraukimo tyrimą. Gydymas buvo pradėtas 177 asmenims, taikant panašią dozės didinimo schemą kaip 2‑12 metų vaikams. 2 mg lamotrigino tabletės yra mažiausias tiekiamas vaistinio preparato stiprumas, taigi įprasta dozavimo schema kai kuriais atvejais buvo adaptuojama titravimo fazės metu (pvz., skiriant vartoti 2 mg tabletę kas antrą dieną, jeigu apskaičiuotoji dozė buvo mažesnė kaip 2 mg). Dviejų titravimo savaičių pabaigoje buvo matuojamos koncentracijos serume ir, jeigu koncentracija viršijo 0,41 µg/ml (numatoma koncentracija suaugusiam žmogui šiuo laikotarpiu), toliau dozė arba mažinama, arba nedidinama. Kai kuriems pacientams antros savaitės pabaigoje dozę prireikė mažinti iki 90 %. 38 asmenys, kuriems pasireiškė atsakas (priepuolių dažnis sumažėjo > 40 %), atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo placebą arba toliau gydėsi lamotriginu. Pacientų dalis, kuriems gydymas buvo nepakankamas, placebo grupėje buvo 84 % (16 iš 19 asmenų), o lamotrigino grupėje 58 % (11 iš 19 asmenų). Skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas: 26,3 %, PI 95 % -2,6 % -50,2 %, p = 0,07.

Iš viso 256 nuo 1 iki 24 mėnesių amžiaus asmenys iki 72 savaičių vartojo nuo 1 iki 15 mg/kg lamotrigino paros dozes. Lamotrigino saugumas kūdikiams ir vaikams (nuo 1 iki 24 mėnesių) panašus kaip vyresniems vaikams, išskyrus kliniškai reikšmingą priepuolių pasunkėjimą (> 50 %), kuris dažniau pasireiškė jaunesniems kaip 2 metų pacientams (26 %), palyginti su vyresniais vaikais (14 %).

Lennox‑Gastaut sindromo gydymo klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Duomenų apie priepuolių, susijusių su Lennox‑Gastaut sindromu, monoterapiją lamotriginu nėra.

Nuotaikos sutrikimo epizodų profilaktika pacientams, kurie serga bipoliniu sutrikimu

Atlikti du lamotrigino veiksmingumo nuotaikos sutrikimo epizodų profilaktikos tyrimai su pacientais, kurie serga bipoliniu I tipo sutrikimu.

Dvigubai aklu būdu atliktas daugiacentris, dvigubai aklas, placebu ir ličiu kontroliuojamas atsitiktinių imčių fiksuotos dozės vartojimo depresijos ir (arba) manijos atkryčio ar pasikartojimo profilaktikai SCAB2003 tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoliniu I tipo sutrikimu, kurie neseniai arba einamuoju metu patyrė didžiosios depresijos epizodą. Kai tik ligonio būklė buvo stabilizuota taikant monoterapiją arba papildomą gydymą lamotriginu, pacientai atsitiktiniu būdu buvo paskirti į vieną iš penkių gydymo grupių (lamotrigino [50, 200, 400 mg per parą], ličio [koncentracijos serume nuo 0,8 iki 1,1 mmol/l] arba placebo) ir gydomi ne ilgiau kaip 76 savaites (18 mėnesių). Pirminė vertinamoji baigtis buvo laikas, per kurį pasireiškė nuotaikos sutrikimo epizodas, dėl kurio prireikė kitokio gydymo (angl. Time to Intervention for a Mood Episode [TIME]), t. y. papildomų vaistinių preparatų arba elektros traukulių terapijos (ETT). SCAB2006 tyrimo planas buvo panašus į SCAB2003, bet skyrėsi nuo SCAB2003 tuo, kad buvo tiriamos lanksčios lamotrigino dozės (nuo 100 iki 400 mg per parą) ir dalyvavo pacientai, sergantys bipoliniu I tipo sutrikimu, kurie neseniai arba einamuoju metu patyrė manijos epizodą. Duomenys pateikti 7 lentelėje.

7 lentelė. Tyrimų, kurių metu buvo tiriamas lamotrigino veiksmingumas nuotaikos epizodų profilaktikai pacientams, kurie serga bipoliniu I tipo sutrikimu

Papildomos laiko, per kurį pasireiškė pirmasis depresijos epizodas, ir laiko, per kurį pasireiškė pirmasis manijos ar hipomanijos arba mišrus epizodas, analizės duomenimis, lamotriginu gydytiems pacientams laikas, per kurį pasireiškė pirmasis depresijos epizodas, buvo reikšmingai ilgesnis nei placebą vartojusiems pacientams, o laiko, per kurį pasireiškė pirmasis manijos ar hipomanijos arba mišrus epizodas, skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas.

Gydymo lamotriginu kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais veiksmingumas tinkamai neištirtas.

Lamotrigino poveikio širdies laidumui tyrimai

Atliktas kartotinių lamotrigino dozių (ne didesnių kaip 400 mg paros dozių) poveikio širdies laidumui, kuris buvo vertinamas, užrašant 12 derivacijų EKG, tyrimas su sveikais suaugusiais savanoriais. Kliniškai reikšmingo poveikio lamotrigino QT intervalui, palyginti su placebu, nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Visas lamotriginas greitai absorbuojamas iš žarnyno, ir tik nežymus jo kiekis metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Išgerto lamotrigino didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda maždaug po 2,5 val. Po valgio vartojamo lamotrigino didžiausia koncentracija atsiranda šiek tiek vėliau, bet absorbcijos dydis nepakinta. Atskirų žmonių organizme didžiausios nusistovėjusios koncentracijos labai skiriasi, bet to paties žmogaus organizme ji kinta labai retai.

Pasiskirstymas

Maždaug 55 % vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Tikimybė, kad dėl išstūmimo iš jungties su plazmos baltymais pasireikš toksinis poveikis, labai maža.

Pasiskirstymo tūris yra 0,92‑1,22 l/kg.

Biotransformacija

Nustatyta, kad lamotrigino metabolizmą veikia fermentai UDF‑gliukuroniltransferazės.

Priklausomai nuo dozės, lamotriginas gali vidutiniškai sužadinti savo paties metabolizmą. Vis dėlto duomenų, kad lamotriginas veiktų kitų AEVP farmakokinetiką, negauta. Duomenys rodo, kad lamotrigino sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, pasireikšti neturėtų.

Eliminacija

Tariamasis klirensas iš sveikų asmenų plazmos yra maždaug 30 ml/min. Didelė dalis lamotrigino metabolizuojama ir vėliau su šlapimu šalinami jo gliukuronidai. Su šlapimu šalinama mažiau kaip 10 % nepakitusio vaistinio preparato. Tik maždaug 2 % su lamotriginu susijusių medžiagų šalinama su išmatomis. Tariamasis klirensas ir pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso. Pusinės eliminacijos periodas iš sveikų asmenų plazmos trunka maždaug 33 val. (nuo 14 iki 103 valandų). Tyrimo su Žilberto (Gilbert) sindromu sergančiais asmenimis duomenimis, vidutinis tariamas klirensas sumažėja 32 %, palyginti su sveikų kontrolinės grupės pacientų, bet rodmenys atitinka visos populiacijos normos ribas.

Lamotrigino pusinės eliminacijos periodą labai veikia kartu vartojami vaistiniai preparatai. Vidutinis pusinės eliminacijos periodas sutrumpėja ir trunka maždaug 14 val., kartu vartojant gliukuronizaciją sužadinančių vaistinių preparatų (pvz., karbamazepiną, fenitoiną), o kartu vartojant vieną valproatą, pailgėja ir trunka maždaug 70 val. (žr. 4.2 skyrių).

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Vartojant ne didesnes kaip 450 mg dozes (didžiausia tirta vienkartinė dozė), lamotrigino farmakokinetika yra linijinė.

Ypatingos populiacijos

Vaikai

Klirensas iš vaikų organizmo, skaičiuojant pagal kūno svorį, yra didesnis negu iš suaugusiųjų, didžiausias – iš jaunesnių nei penkerių metų vaikų organizmo. Lamotrigino pusinės eliminacijos periodas vaikų organizme paprastai yra trumpesnis nei suaugusiųjų, o vartojant kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., karbamazepinu, fenitoinu), vidutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 7 val. Kartu vartojant vieną valproatą, šio periodo vidutinė trukmė pailgėja ir būna 45–50 val. (žr. 4.2 skyrių).

Kūdikiai ir vaikai nuo 2 iki 26 mėnesių

143 kūdikių ir vaikų (2‑26 mėnesių, svoris 3‑16 kg) organizme klirensas sumažėjo, palyginti su to paties svorio vyresniais kaip 2 metų vaikais, kurie gėrė panašią dozę, apskaičiuotą kilogramui kūno svorio. Vidutinis pusinės eliminacijos periodas, nustatytas 23-čią valandą po to, kai jaunesniems nei 26 mėnesių kūdikiams buvo pradėtas izofermentus sužadinantis gydymas, 136-tą valandą, kartu vartojant valproatą, ir 38-tą valandą asmenims, kurie buvo gydomi be izofermentus sužadinančių ar slopinančių vaistinių preparatų. Skirtingų 2‑26 mėnesių kūdikių ir vaikų organizme išgerto vaistinio preparato klirenso kintamumas buvo labai didelis (47 %). Numatytos koncentracijos 2‑26 mėnesių kūdikių ir vaikų serume dažniausiai buvo tokiose pačiose ribose, kaip vyresnių vaikų, bet kai kurių vaikų, sveriančių mažiau kaip 10 kg, organizme gali būti didesnis C_max.

Senyvi pacientai

Jaunų ir senyvų epilepsija sergančių pacientų, dalyvavusių tuose pačiuose klinikiniuose tyrimuose, farmakokinetikos analizės duomenimis, lamotrigino klirensas kliniškai reikšmingai nesiskiria. Pavartojus vienkartinę dozę, klirensas sumažėjo 12 %: nuo 35 ml/min. 20 metų pacientams iki 31 ml/min. 70 metų ligoniams. Po 48 gydymo savaičių klirensas sumažėjo 10 %: nuo 41 ml/min. jaunų tiriamųjų iki 37 ml/min. senyvų asmenų. Be to, buvo tirta lamotrigino farmakokinetika 12 sveikų senyvų asmenų, pavartojusių vienkartinę 150 mg dozę, organizme. Vidutinis klirensas (0,39 ml/min./kg) iš senyvų žmonių organizmo atitiko vidutinius klirenso rodmenis (0,31‑0,65 ml/min./kg), kurie nustatyti 9 tyrimų metu suaugusiems, bet nesenyviems žmonėms, pavartojusiems vienkartines 30–450 mg dozes.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dvylikai lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu sergančių savanorių ir kitiems šešiems asmenims, kuriems taikomos hemodializės, buvo duodama vienkartinė 100 mg lamotrigino dozė. Vidutinis klirensas buvo 0,42 ml/min./kg (lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas), 0,33 ml/min./kg (tarp hemodializių) ir 1,57 ml/min./kg (hemodializės metu), palyginti su 0,58 ml/min./kg sveikų savanorių. Vidutinis pusinės eliminacijos periodas iš plazmos truko 42,9 valandos (lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas), 57,4 valandos (tarp hemodializių) ir 13,0 valandų (hemodializės metu), palyginti su 26,2 valandos sveikų savanorių. Apskirtai per 4 hemodializės valandas iš organizmo pašalinta maždaug 20 % (ribos = nuo 5,6 iki 35,1) lamotrigino. Pradinę lamotrigino dozę šios grupės pacientams reikia nustatyti, atsižvelgiant į tai, kokius vaistinius preparatus pacientas vartoja kartu. Pacientams, kurie serga reikšmingu inkstų funkcijos sutrikimu, gali būti veiksmingos mažesnės palaikomosios dozės (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Atlikti vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo 24 asmenys, sergantys įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, ir 12 sveikų kontrolinės grupės asmenų. Vidutinis lamotrigino klirensas iš A, B ar C (pagal Child-Pugh klasifikaciją) klasės kepenų funkcijos sutrikimu sergančių pacientų organizmo buvo atitinkamai 0,31, 0,24 ar 0,10 ml/min/kg, palyginti su 0,34 ml/min/kg iš sveikų kontrolinės grupės asmenų organizmo. Pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, reikia sumažinti pradinę, didinimo ir palaikomąją dozes (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimai su graužikais ir triušiais teratogeninio poveikio neparodė, bet nustatytas vaisiaus svorio sumažėjimas bei griaučių kaulėjimo vėlavimas, esant mažesnei ar panašiai į numatytą klinikinę ekspozicijai. Didesnės ekspozicijos su gyvūnais tirti neįmanoma, nes pasireiškia sunkus toksinis poveikis patelėms, taigi, kokį teratogeninį poveikį gali sukelti didesnės už klinikinę ekspozicijos, nenustatyta.

Nustatytas didesnis vaisiaus ir postnatalinis mirtingumas žiurkėms, gavusioms lamotrigino vėlyvuoju vaikavimosi laikotarpiu ir ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu. Toks poveikis pasireiškė, esant panašiai į numatytą klinikinę ekspozicijai.

Tyrimų su jaunomis žiurkėmis duomenimis, kai ekspozicija buvo maždaug du kartus didesnė už tą, kuri būna gydomąją dozę vartojančio suaugusio žmogaus organizme, atliekant Biel labirinto mėginį, nustatytas poveikis jaunų žiurkių mokymuisi, nedidelis varpos ir apyvarpės atsiskyrimo bei makšties formavimosi vėlavimas, sumažėjo F1 gyvūnų postnatalinis svorio prieaugis.

Tyrimai su gyvūnais vaisingumo sutrikimo vartojant lamotriginą neparodė. Lamotriginas mažino folio rūgšties kiekį žiurkių vaisiuje. Folio rūgšties stoka siejama su gyvūnų ir žmogaus apsigimimų rizikos padidėjimu.

Lamotriginas sukelia nuo dozės priklausomą žmogaus embriono inkstų ląstelių hERG kanalų slopinimą. Vidutinė slopinamoji koncentracija maždaug devynis kartus viršijo didžiausią gydomąją laisvo lamotrigino koncentraciją. Lamotriginas neilgino gyvūnų QT intervalo, esant maždaug dvigubai didesnei koncentracijai už didžiausią gydomąją laisvo lamotrigino koncentraciją. Klinikinių tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingo lamotrigino poveikio sveikų suaugusių savanorių QT intervalui nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

2 mg kramtomosios/disperguojamosios tabletės

Kalcio karbonatas

Hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista)

Aliuminio-magnio silikatas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K30

Sacharino natrio druska

Magnio stearatas

Juodųjų serbentų aromatinė medžiaga

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 mg kramtomosios/disperguojamosios tabletės

Du metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

2 mg kramtomosios/disperguojamosios tabletės

DTPE buteliukai su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, nustatančiu pirmąjį atidarymą.

30 kramtomųjų/disperguojamųjų tablečių pakuotės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.