Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma

Dorzolamidas+Timololis, 20mg+5mg/ml, akių lašai (tirpalas)

Vartojimas: vartoti ant akių
Registratorius: SIA Ingen Pharma, Latvija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Dorzolamidas+Timololis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas)

Dorzolamido hidrochloridas, timololio maleatas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

SIA Ingen Pharma

Karla Ulmana str. 119, Marupe, LV-2167 Riga

Latvija

1.2. Gamintojas

RAFARM S.A.

Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka

Paiania Attiki TK 19002, TO37

Graikija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Buteliukas (5 ml) su lašintuvu: N1.

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė nėra suteikta.

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

2011 m. rinkodaros teisė atnaujinta referenciniam vaistniam preparatui COSOPT 20 mg+5 mg/ml akių lašai (tirpalas).

2011 m. rinkodaros teisė suteikta vaistiniam preparatui Dorzolamide/Timolol Actavis20 mg+5 mg/ml akių lašai (tirpalas) [Actavis Group PTC ehf., Islandija].

2013 m. rinkodaros teisė suteikta vaistiniam preparatui Combigan 20 mg+5 mg/ml akių lašai (tirpalas)

[ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND, Airija].

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

COSOPT 20 mg+5 mg/ml akių lašai (tirpalas). Merck Sharp & Dohme, UAB, Lietuva. LT/1/98/0082/001-002. Registruotas Lietuvoje 1998-12-23.

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10.1 str. (generinis).

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra dorzolamidas ir timololis. Šių medžiagų derinys siūlomas vartoti padidėjusio akispūdžio mažinimui atviro kampo arba pseudoeksfoliacine glaukoma sergantiems pacientams, kuriems gydymas vien lokaliai veikiančiais beta adrenoblokatoriais yra nepakankamas.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Visų veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties sertifikatus.

Dorzolomido hidrochloridas

Dorzolamido hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra rINN

Dorzolamido hidrochloridas. CAS: 130693-82-2

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Savybės

Pateikta nuoroda į Europos farmakopėjos straipsnį.

Chirališkumas

Nėra.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo dorzolamido hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojamas gamintojas turi dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties

Europos farmakopėjai sertifikatą. S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo dorzolamido hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje dorzolamido hidrochlorido straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto dorzolamido hidrochlorido serijų sertifikatai.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Dorzolamido hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas deklaruojamo gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties sertifikate yra nurodyta vidinės talpyklės sudėtis todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pakartotinis dorzolamido perpatikrinimo laikas ir laikymo sąlygos yra įrodytos pateiktų stabilumo tyrimų duomenis

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S) Timololio maleatas

Timololio maleatas aprašytas Europos farmakopėjoje.

Registracijos byloje pateikta veikliosios medžiagos gamintojo timololio maleato kokybės atitikties

Europos farmakopėjai sertifikatas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN

Timololio maleatas Cheminis pavadinimas

(2S)-1-[(1,1-Dimetiletil)amino-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oksi]-2-propanolis. Hidromaleatas. CAS: 26921-17-5

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė

C17H28N4O7S

Santykinė molekulinė masė (Mr) 432,5

Savybės

Balti arba balkšvi kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Timololio maleato grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo timololio maleato specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Gamintojas turi galiojantį timololio maleato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo timololio maleato specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje kofeino straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo timololio maleato analizės sertifikatai.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Timololio maleato specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Timololio maleato kokybės atitikties sertifikate yra nurodytas vidinės talpyklės pobūdis todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas timololio maleato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas

Šiek tiek opalescuojantis ir šiek tiek klampus, beveik bespalvis tirpalas.

Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis:

Manitolis (E 421)

Hidroksietilceliuliozė

Natrio citratas (E 331)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Benzalkonio chloridas

Injekcinis vanduo

Vaistinio preparato talpyklė: MTPE buteliukas suMTPE lašintuvu ir DTPE dangteliu.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje yra dorzolamido hidrochloridas ir timololio maleatas, jų kokybė atitinka

Europos farmakopėjos reikalavimus, visų deklaruojamų gamintojų gaminamos veikliosios medžiagos turi galiojančius CEP-us.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymas yra pateiktas. Pagalbinės medžiagos pasirinktos pagal referencinio vaisto COSOPT 20mg+5mg/ml akių lašai (tirpalas). Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Pagrindinis tikslas buvo sukurti preparatą, kurio sudėtis, farmacinė forma būtų panaši į daug metų rinkoje esančio analogiškos sudėties preparato COSOPT 20mg+5mg/ml akių lašai (tirpalas). Referencinio vaisto COSOPT ir registruojamo preparato pagrindinių charakteristikų palyginimas pateiktas. Abiejų vaistinių preparatų charakteristikos yra palyginamos.

P.2.2.2. Perviršiai

Nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Galutinio produkto gamybos raidos duomenys pateikti. Pateikti galutinio produkto gamybos validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra atsikartojantis.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: MTPE buteliukas su MTPE lašintuvu ir DTPE dangteliu. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. Lašintuvo gebėjimas dozuoti kaip ir referencinio vaisto Cosopt įrodytas. Talpyklės ir vaisto suderinamumas įrodytas eksperimentiškai. Jokio sąveikos tarp talpyklės ir vaisto nėra. P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinis preparatas yra sterilus. Po pirmojo atidarymo vaistinio preparato mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Vidinės talpyklės ir vaistinio preparato suderinamumo duomenys pateikti.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas: RAFARM S.A.

Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka

Paiania Attiki TK 19002, TO37 Graikija

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatas pateiktas.

P.3.2. Serijos formulė:

Galutinio produkto serijos formulė vaistinio produkto gamybos byloje pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta.

Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso kritinių etapų kontrolės aprašymas pateiktas. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visų pagalbinių medžiagų specifikacijos ir analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina.

 P.4.3.Analizės procedūrų validacija Nėra būtina pateikti.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto išleidimo ir tinkamumo pabaigos specifikacijos pateiktos.

P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Naudojamos analitinės procedūros parinktos tinkamai ir yra šiuolaikinės. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų galutinio produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti galutinio produkto serijų analizės sertifikatai.

Serijų kokybė atitinka siūlomos galutinio produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto specifikacijoje reglamentuojamų priemaišų aptarimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas, kiekvienas parametras atskirai aptartas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra MTPE buteliukas suMTPE lašintuvu ir DTPE dangteliu.

Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti (įskaitant IR spektrus).

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų naudotų gamybinių serijų duomenys pateikti.

Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai. Stabilumo tyrimų metodologija atitinka ICH reikalavimus.

Galutinio produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymesnių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Pateikti keturių savaičių pradėto vartoti preparato stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymesnių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Pateikti vaistinio preparato stabilumo tyrimų duomenys įvairių degradacijos faktorių (temperatūros, šviesos, UV, rūgščių, bazių, oksidacijos) poveikio nustatymui. Vaistinis preparatas nėra jautrus šviesos poveikiui, jei yra laikomas siūlomoje vidinėje talpyklėje.

Siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas 2 metai. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Pradėto vartoti vaisto tinkamumo laikas 28 paros.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenų nepateikta.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateikti veikliųjų medžiagų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. Patvirtinimas dėl saugumo dėl TSE pateiktas.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10.1 str. (generinis).

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra dorzolamidas ir timololis. Dorzolamido hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo dorzolamido hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo dorzolamido hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Dorzolamido hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje dorzolamido hidrochlorido straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

Timololio maleatas aprašytas Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikta veikliosios medžiagos gamintojo timololio maleato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo timololio maleato specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Timololio maleato specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje timololio maleato straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Pagrindinis tikslas buvo sukurti preparatą, kurio sudėtis, farmacinė forma būtų panaši į daug metų rinkoje esančio analogiškos sudėties preparato COSOPT 20mg+5mg/ml akių lašai (tirpalas). Referencinio vaisto COSOPT ir registruojamo preparato pagrindinių charakteristikų palyginimas pateiktas. Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymas yra pateiktas. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos farmacinių preparatų kūrimui ir gamybai. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus. Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema bei gamybos proceso validacijos protokolas pateikti. Galutinio produkto specifikacija paruošta tinkamai, jos parametrų kontrolei naudojami šiuolaikiniai analizės metodai, kurių analitinės procedūros yra validuotos. Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra MTPE buteliukas su MTPE lašintuvu ir DTPE dangteliu. Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti.

Siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas 2 metai. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Pradėto vartoti vaisto tinkamumo laikas 28 paros.

Kokybinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg+5 mg akių lašai (tirpalas) teikiamas gauti rinkodaros teisę pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) Europoje pirmą kartą registruotas Jungtinėje karalystėje 1998 m. Lietuvoje vaistiniam preparatui COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) rinkodaros teisė suteikta 1998 m.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra dorzolamido hidrochloridas ir timololio maleatas. Abi veikliosios medžiagos, veikdamos skirtingais būdais slopina akies skysčio sekreciją ir mažina padidėjusį akispūdį.

Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje vaistinio preparato farmakodinamika aptarta. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakodinamikos aspektus pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliųjų vaistinio preparato medžiagų dorzolamido ir timololio aspektai aptarti. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakokinetikos aspektus, pakanka.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vaistinio preparato toksiškumas ištirtas anksčiau anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių toksiškumo tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliųjų vaistinio preparato medžiagų dorzolamido ir timololio toksiškumas ir lokalus toleravimas aptartas. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį toksiškumą pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje pateikti esminiai ikiklinikinių tyrimų duomenys atspindi ikiklinikinio toksiškumo aspektus.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikiniai vaistinio preparato farmakodinamikos, farmakokinetikos ir toksinis poveikio aspektai anksčiau atliktais referencinio vaistinio preparato tyrimais su gyvūnais yra gerai ištirti. Dorzolamido ir timololio derinio toleravimas tirtiems gyvūnams geras, jo saugumo ribos priimtinos.

Nuosavų iklinikinės farmadinamikos tyrimų pareiškėjas nepateikia (remiantis Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d., nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pateikti nereikia). Vaistinio preparato farmakodinamika grindžiama literatūros duomenimis. Duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato ikiklinikinį veiksmingumą ir saugumą pakanka.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg+5 mg akių lašai (tirpalas) teikiamas gauti rinkodaroros teisę pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) Europoje pirmą kartą registruotas Jungtinėje karalystėje 1998 m. Lietuvoje vaistiniam preparatui COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) rinkodaros teisė suteikta 1998 m.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetikos duomenys

Klinikinėje santraukoje farmakokinetikos duomenys pateikti apie kiekvieną veikliąją medžiagą atskirai ir grindžiami bibliografiniais duomenimis.

Dorzolamidas

Sisteminė absorbcija. Tyrimais su sveikais savanoriais nustatyta, kad sulašinus vieną 3 lašų dozę 2 proc. dorzolamido tirpalo arba 14 dienų lašinant po 1 lašą 4 kartus per dieną, dozolamido koncentracija plazmoje buvo mažesnė už nustatomą (5 µg/ml) (Biollaz ir bendraautoriai 1995). Kito tyrimo duomenys parodė, kad po 6 mėnesių gydymo 2 proc. dorzolamido tirpalu po 1 lašą 3 kartus per dieną 4 glaukoma sergantiems pacientams dorzolamido koncentracija plazmoje buvo 11 µg/ml (Maren ir bendraautoriai, 1997).

Farmakokinetika akies viduje. Nustatyta, kad lokaliai pavartojus 2 proc. dorzolamido tirpalo jo patenka į akies skystį. Didžiausia jo koncentracija akies skystyje (1000 ng/l) susidaro po 2 val. Po 4-6 val. koncentracija akies skystyje yra 1000-700 ng/ml, o po 12 val. - 200 ng/ml. Tyrimo autoriai nurodo, kad gauti rezultatai žmonėms atitinka ikiklinikinių tyrimų duomenis.

Sisteminis pasiskirstymas, metabolizmas ir ekskrecija. Į sisteminę kraujotaką patekęs dorzolamidas absorbuojamas ertitrocitų, kadangi selektyviai prisijungia prie karboanhidrazės II (CA-II), o laisvo vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje būna labai maža. Iš dorzolamido susiformuoja vienintelis N-dezetilintas metabolitas. Metabolito irgi kaupiasi eritrocituose, kur jo daugiausia prisijungia prie CA-I. Prie kraujo plazmos baltymų dorzolamido prisijungia vidutinis kiekis (maždaug 33%). Dorzolamidas visų pirma išsiskiria su šlapimu nepakitęs, metabolitas irgi išsiskiria su šlapimu. Vartojimą nutraukus, dorzolamido pašalinimas iš eritrocitų netiesinis. Pradžioje jo koncentracija mažėja greitai, o po to vyksta lėtesnė eliminacijos fazė, pusinės eliminacijos laikas yra maždaug keturi mėnesiai.

Dorzolamido galutinis pusinės eliminacijos laikas eitrocituose yra ≥ 120 parų.

Timololis

Sisteminė absorbcija. Tyrimu su 11 sveikų savanorių ir 4 glaukoma sergančiais pacientais, 2 savaites gavusiais po 2 lašus 0,5 proc. timololio į akis kasdien, koncentacija kraujo plazmoje, praėjus 8 valandoms po kiekvienos dozės, daugeliu atvejų buvo mažesnė nei 1 ng/l. Didžiausia timololio koncentracija sveikų savanorių ir glaukoma sergančių pacientų sisteminėje kraujotakoje buvo 5 ng/ml ir 1 ng/ml. Tuo tarpu manoma, kad tam, kad pasireikštų beta adrenoreceptorius blokuojančios savybės, koncentracijos tur būti maždaug nuo 5 iki 10 ng/ml.

Sisteminis pasiskirtymas, metabolizmas ir ekskrecija.

Išgertas ar suleistas timololis plačiai pasiskirto organizme. Tariamas jo pasiskirstymo tūris yra 1,3 – 1, l/kg (Heel ir bendraautoriai, 1979). Geriamojo timololio pusinės eliminacijos laikas sveikiems asmenims po vienakartinės 4 -10 mg dozės vartojimo arba po kartotinių 5 mg timololio dozių vartojimo kas 8 val. svyravo nuo 2 iki 5 val. Išgertas timololis išskiriamas su šlapimu, nedidelė dalis – su išmatomis.

Duomenų apie fiksuoto dorzolamido ir timololio derinio farmakokinetiką nėra.

Biologinis ekvivalentiškumas

Referencinio ir rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinių preparatų forma nesiskiria, kokybinė ir kiekybinė sudėtis analogiška. Abiejų vaistinių preparatų indikacijos identiškos, dozavimas ir vartojimo būdas toks pats. Abu vaistiniai preparatai (referencinis ir generinis) yra vandeniniai tirpalai.

Kadangi rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato biologinis ekvivalentiškumas referenciniam preparatui negali būti įrodytas biologinio prieinamumo prieinamumo tyrimais (preparatai vartojami ir veikia lokaliai) remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Gudeline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**) ir Note for guidance on the clinical requireents for locally applied locally acting products containing known constituents CPMP/EWP/239/95 esant tokioms aplinkybėms, biologinio ekvivalentiškumo tyrimų galima nepateikti. Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) gairėse nurodytus kriterijus, kuriais remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų galima neatlikti, atitinka.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato sudėtyje yra dvi veikliosios medžiagos: dorzolamido hidrochloridas ir timololio maleatas.

Veikimo mechanizmas

Abi veikliosios medžiagos, veikdamos skirtingais būdais, slopina akių skysčio sekreciją ir mažina padidėjusį akispūdį.

Dorzolamido hidrochloridas yra diuretikas, karboanhidrazės II inhibitorius. Manoma, kad jo poveikis pasireiškia dėl akies krumplyno ataugų karboanhidrazės slopinimo. Slopinanant karboanhidrazę, mažiau susidaro rūgščiojo karbonato jonų, todėl sumažėja natrio ir skysčio transportas, lėčiau sekretuojamas akies kamerų skystis.

Timololio maleatas yra neselektyvus beta adrenoblokatorius. Tikslus timololio maleato veikimo mechanizmas mažinant akispūdį iki šiol dar nėra aiškiai nustatytas, nors atlikti tonografijos ir fluorofotometrijos tyrimai rodo, kad pagrindinis poveikis gali būti susijęs su sumažėjusiu vandeningojo skysčio susidarymu. Be to, kai kurių tyrimų metu buvo stebėtas nežymus skysčio nutekėjimo padidėjimas. Abiejų šių vaistinių preparatų suminis poveikis akispūdį sumažina labiau, negu kiekvieno iš jų vartojamo atskirai.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinis vaistinio preparato saugumo tyrimų neatlikta. Referencinio vaistinio preparato saugumo duomenys ir šio vaistinio preparato tyrimo duomenys rodo, kad veikliosios vaistinio preparato medžiagos timololis ir dorzolamidas gerai toleruojamos ir specifinio pavojaus žmogui nekelia.

Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamo poveikio, kuris būtų specifinis dorzolamido ir timololio deriniui, nenustatyta. Nustatyta tik atskiroms veikliosioms medžiagoms dorzolamido hidrochloridui ir (arba) timololio maleatui būdingas nepageidaujamas poveikis. Nepageidaujami poveikiai buvo lengvi ir dėl jo gydymo nutraukti nereikėjo.

Klinikinių tyrimų metu dorzolamido ir timololio derinio akių lašais (tirpalu) buvo gydyti 1 035 pacientai. Maždaug 2,4% visų pacientų gydymą dorzolamido ir timololio derinio akių lašais, tirpalu reikėjo nutraukti dėl lokalių nepageidaujamų akių reakcijų, maždaug 1,2  dėl lokalių nepageidaujamų reakcijų, rodančių alergiją arba jautrumo padidėjimą (pvz., vokų uždegimo arba konjunktyvito).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su dorzolamido ir timololio derinio poveikiu buvo deginimas ir dilginimas, junginės hiperemija, daiktų matymas lyg per miglą, ragenos erozija, akių niežulys, ašarojimas.

Dėl galimo timololio pateikimo į sisteminę kraujotaką gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, būdingas sisteminio poveikio beta adrenoblokatorių sukeliamam poveikiui (aritmijos, širdies nepakankamumas, dusulys, bronchų spazmas). Nepageidaujamas poveikis po lokaliai veikiančių vaistinių preparatų vartojimo pasitaiko rečiau, negu vartojant sisteminio poveikio vaistinių preparatų.

Dėl galimo sunkaus sisteminio šalutinio poveikio, sukelto beta adrenorecetorių blokatoriaus timololio, lokalus vaistinio preparato vartojimas rizikos grupės pacientams ribojamas. Jo draudžiama vartoti pacientams sergantiems kvėpavimo takų ligomis (bronchų astmą bei sunkia lėtinę obstrukcine plaučių liga), turintiems širdies ritmo sutrikimų (sinusinė bradikardija, sinoatrialinė blokada dėl sinusinio mazgo silpnumo sindromo, širdies stimuliatoriumi nekontroliuojama antro arba trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada), sergantiems širdies nepakankamumu.

Saugumas vaikams

Buvo atliktas trijų mėnesių trukmės kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kurio svarbiausias tikslas buvo objektyviai nustatyti ir dokumentais pagrįsti 2% dorzolamido hidrochlorido akių lašų tirpalo vartojimo saugumą jaunesniems kaip 6 metų vaikams. Atviru būdu atliekamos šio tyrimo fazės metu 30 dviejų metų arba vyresnių, tačiau jaunesnių negu 6 metų, vaikų, kurių akispūdį monoterapija timololiu arba dorzolamidu kontroliavo nepakankamai, buvo gydomi dorzolamido ir timololio derinio akių lašais, tirpalu. Šios mažos grupės tiriamieji 2 kartus per parą vartojamus dorzolamido ir timololio derinio akių lašus, tirpalą toleravo gerai, gydymo kursą baigė 19 pacientų, o 11 pacientų gydymą nutraukė dėl operacijos, vaistinių preparatų pakeitimo ar kitokių priežasčių.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato klinikinė dokumentacijos dalis grindžiama referencinio vaistinio preparato duomenimis, aprašytas prieinamuose literatūros šaltiniuose.

Registracijai teikiamo vaistinio preparato indikacijos, dozavimo nurodymai ir kontraindikacijos nesiskiria nuo Lietuvoje anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparato vaistinio preparato vartojimo indikacijų. Kadangi nuo anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparatų registracijai teikiamas vaistinis preparatas iš esmės nesiskiria, papildomų klinikinių tyrimų (įskaitant veiksmingumo, dozės paieškos tyrimus) atlikti nereikia.

Remiantis pateikta dokumentacija, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato veiksmingumas yra žinomas.

Veiksmingumas vaikams

Veiksmingumas vaikams nenustatytas. Vaistinis preparatas vaikams nevartojamas.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į byloje pateiktus duomenis galima daryti išvadą, kad Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, kurį galima vartoti, kaip alternatyvą referenciniam vaistiniam preparatui.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) naudos ir rizikos santykis yra palankus.

<...>

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma suteikti Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg/5mg/ml akių lašai (tirpalas) rinkodaros teisę.

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistinis preparatas Dorzolamide/Timolol Ingen Pharma 20 mg+5 mg akių lašai (tirpalas) teikiamas gauti rinkodaros teisę pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) Europoje pirmą kartą registruotas Jungtinėje karalystėje 1998 m. Lietuvoje vaistiniam preparatui COSOPT 20 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) rinkodaros teisė suteikta 1998 m.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis

Dorzolamido hidrochloridas ir timololio maleatas veikdamos skirtingais būdais, slopina akių skysčio gamybą ir mažina padidėjusį akies vidaus spaudimą.

Indikacijos

Padidėjusio akispūdžio mažinimas atviro kampo arba pseudoeksfoliacine glaukoma sergantiems pacientams, kuriems gydymas vien lokaliai veikiančiais beta adrenoblokatoriais yra nepakankamas.

Vartojimo metodas. Vaistas lašinamas į akis.

Išdavimo tvarka. Receptinis vaistas.