Bellaven

Aescinas, 10mg/g, gelis

Vartojimas: vartoti ant odos
Registratorius: A.Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., Italija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Aescinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Bellaven 10 mg/g gelis

Aescinas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.l.

Via Sette Santi 3

50131 Florence, Italija

1.2. Gamintojas

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Via Sette Santi 3

50131 Florence, Italija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Tūbelė (20 g), N1

Tūbelė (30 g), N1

Tūbelė (50 g), N1

Tūbelė (100 g), N1

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Neregistruotas jokioje ES šalyje

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

1

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

ne

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nėra.

2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Inspekcija nebūtina

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10a str. pripažintas medicininis vartojimas.

Bellaven 10 mg/g gelis registruojamas pagal nacionalinę procedūrą (NP). Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas jokioje ES šalyje nėra registruotas.

Bellaven 10 mg/g gelio veiklioji medžiaga yra aescinas. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė aescino atvirąją (Nr. 009A-AP/02) ir uždarąją (Nr. 009A-AR/02) gamybos bylos dalis, atnaujintas 2011-10-07.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

3.2.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA (AESCINAS)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) β-aescinas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas Escinas Ia

(3ß,4ß,16α,21ß,22α)-22-(acetyloxy)-16,24,28-trihydroxy-21-[(E)-(2-methyl-1-oxo-2-butenyl)oxy]olean-12-en-3-yl-O-ß-D-glucopyranosyl-(1→2)-O-[ß-D-glucopyranosyl-(1→4)]-ß-D-glucopyranosiduronic acid.

Escinas Ib (3ß,4ß,16α,21ß,22α)-22-(acetyloxy)-16,24,28-trihydroxy-21-[(Z)-(2-methyl-1-oxo-2-butenyl)oxy]olean-12-en-3-yl-O-ß-D-glucopyranosyl-(1→2)-O-[ß-D-glucopyranosyl-(1→4)]-ß-D-glucopyranosiduronic acid.

Kiti pavadinimai: Aescusan, aescin

Augalinė žaliava

Dvinaris mokslinis pavadinimas: Aesculus hippocastanum L.

Augalinė žaliava: kaštonų sėklos

Kiti pavadinimai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose): Horse Chesnut seeds S.1.2 Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

Aescinas

3

Aescinas yra triterpeninių saponinų mišinys randamas paprastųjų kaštonų sėklose. Kompleksą sudaro pentaciklinis tritrpeninis sapogeninas protoescigeninas (1) ir barrintogenolis C (2), turintis polihidroksiolean-12-eno struktūra. Pagrindiniai junginiai yra 21-tigloil-22-acetil-darinys (1a) ir 21-angeloil-22-acetil-darinys (1b). 1a ir 1b dariniai atitinkamai vadinami escinas Ia ir escinas Ib.

Molekulinė formulė (pagrindinių junginių): C55H86O24 Molekulinė masė: 1131,27

S.1.3. Bendrosios savybės

Fizikinė forma: balti ar beveik balti milteliai. Tirpumas: tirpsta metanolyje, sunkiai tirpsta vandenyje.

Optinis sukimas: - 22,0 ° ir -28,0 ° skaičiuojant bevandenei medžiagai, nustatant 5 % (m/V) tirpalo metanolyje.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Augalinė žaliava

Augalinė žaliava yra paprastųjų kaštonų sėklos, kurios auginamos ar kultivuojamos Europoje. Žaliava renkama rugsėjo - spalio mėn. Džiovinama, naudojant ventiliatorius (fenus).Kultivavimo metu pesticidai nenaudojami. Žaliava nėra veikiama iradiacija, etileno oksidu. Augalinė žaliava kultivuojama vadovaujantis geros žemdirbystės praktikos (GACP) reikalavimų. Žaliava atitinka Ph. Eur. bendrinių straipsnių ir DAB reikalavimus.

Augalinis preparatas

Aescino gamybos aprašymas pateiktas. S.2.3. Medžiagų kontrolė

Paprastųjų kaštonų sėklos kontroliuojamos pagal Ph. Eur. bendrinių straipsnių ir DAB reikalavimus. Byloje pateiktos visų medžiagų (tirpiklių, reagentų ir kt. medžiagų), naudojamų aescino gamyboje, specifikacijos.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikiami aescino gamybos proceso 3-jų serijųvalidacijos rezultatai. Rezultatai atitinka validacijos kriterijus ir patvirtina, kad gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

S.2.6. Gamybos proceso raida

4

Bylos duomenimis aescino gamyba vykdoma eilę metų, jokie gamybos proceso pakitimai nebuvo atliekami.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Aescino struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: HPLC, DSC, UV-VIS, IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir XRD. Byloje pateikti veikliosios medžiagos spektrai ir rezultatai.

S.3.2. Priemaišos

Pagrindinė aescino gamybos priemaiša yra escino metilo esteris. Šios priemaišos kontrolė įtraukta į veikliosios medžiagos specifikaciją. Specifikacijoje taip pat kontroliuojamos šios priemaišos: organinių tirpiklių likučiai, sunkieji metalai, sulfatiniai pelenai ir mikrobinis užterštumas. Pesticidų ir aflatoksinų kontrolė atliekama augalinėje žaliavoje – kaštonų sėklose.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veiklioji medžiaga aescinas nėra aprašytas Europos farmakopėjoje ir kitose oficialiose farmakopėjose, todėl jos kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos išvaizda kontroliuojama vizualiai. Aescino tapatybė analizuojama TLC metodu pagal aescino referencinį standartą. Vandens kiekis, pH, sulfatiniai pelenai, sunkieji metalai, optinis sukimas nustatomi pagal Ph. Eur. atitinkamų straipsnių reikalavimus. Giminingos priemaišos (escino metilo esteris) kontroliuojamos TLC metodu (tuo pačiu metodu kaip ir tapatybei). Organinių tirpiklių likučių kiekis analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Aescino kiekis nustatomas potenciometriniu metodu. Mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Ph. Eur. 5.1.4 kriterijus.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Naudojamų analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos.

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti 15-os serijų analizės sertifikatai. Visų serijų rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. Paprastųjų kaštonų specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur. ir

DAB reikalavimus.

Veikliosios medžiagos aescino specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur. reikalavimus. Organinių tirpiklių likučių kiekis atitinka ICH reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti aescino ir escino metil esterio referencinių standartų analizės sertifikatai. Standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Aescinas laikomas mažo tankio polietileno (MTPE) maišuose. Maišai pakuojami į daugiasluoksnį maišą, kuris sudarytas iš poliesterio, aliuminio ir Mažo tankio polietileno sluoksnių. maišai dedami į užlydytą kartoninę statinę. Maišų kokybė atitinka Europos Komisijos direktyvos 2002/72/CE ir Ph. Eur. reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateikti trijų serijų stabilumo tyrimų duomenys. Tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 °C/60 ± 5 RH, tyrimų trukmė: 36 mėn., pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 °C/75 ± 5 RH, tyrimų trukmė: 6 mėn.

Stabilumo tyrimai atlikti laikant pakuotėje, nurodytoje 2.3.6 skyriuje.

Stabilumo tyrimų metu analizuojami parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų perkontrolės laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: šiai vaistinei medžiagai specialių laikymo sąlygų nereikia.

5

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) 3.2.P.1 Apibūdinimas ir sudėtis

Gelis yra skaidrus, bespalvis ar lengvai gelsvos spalvos. 1 g gelio yra 10 mg aescino.

Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

Vidinė pakuotė: aliuminio tūbelė, kurioje yra 20 g, 30 g, 50 g arba 100 g gelio.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga aescinas sunkiai tirpus vandenyje, tačiau gerai tirpus etanolyje. Antra vertus aescinas pasižymi putojančiomis savybėmis (kaip saponinas), jeigu jis prieš maišymą yra suspenduojamas vandenyje. Dėl šių savybių aescinas prieš maišymą yra tirpinamas etanolio ir vandens mišinyje, kad gauti kuo mažiau putojantį tirpalą. Etanolis ne tik geras tirpiklis, taip pat naudojamas kaip putas mažinanti medžiaga, kuris sumažina tirpalo paviršiaus įtempimą.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato gamybai naudojamos gerai žinomos farmacijos pramonėje pagalbinės medžiagos. Visų pagalbinių medžiagų funkcijos nurodytos. Suderinamumas su sudėties medžiagomis patvirtintas stabilumo tyrimais.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Gatavo produkto sudėtis parinkta, atsižvelgus į šiuos kokybės parametrus: pH, klampumą, bendrą išvaizdą, išvaizdos kitimą, veikiant +4 °C temperatūrai ir gelio drumstumas oro poveikyje (be jokios apsaugos). Tiriami buvo šie parametrai: gelio tekstūra, konsistencija, skaidrumas ir išvaizda.

P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Pateikti aescino 1 % gelio in vitro per odą absorbcijos tyrimo duomenys.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Duomenys apie gatavo produkto gamybos metodo raidą pateikti. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra aliuminio tūbelė. P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas pagal galiojančio leidimo Ph. Eur. 5.1.4 straipsnio reikalavimus įvertinamas, atliekant gatavo produkto išleidimo kontrolę.

P.2.6. Suderinamumas

Nėra.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1. Gamintojas (i)

Gamintojas, atliekantis gatavo produkto gamybą, serijų kontrolę, pirminį ir antrinį pakavimą bei atsakingas už serijų išleidimą:

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l Via Sette Santi, 3

50131 Firenze Italija

P.3.2. Serijos formulė

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kritinių gamybos etapų nėra, tarpinių produktų nesusidaro.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

6

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamūs trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus fosfatidilcholiną, levandinų kvapo medžiagą, apelsinų žiedų kvapo medžiagą (Neroli), atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Fosfatidilcholino, levandinų kvapo medžiagos ir apelsinų žiedų kvapo medžiagos kokybė analizuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

P.4.2 Analizės procedūros

Farmakopėjinių pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai yra aprašyti Europos farmakopėjoje. Nefarmakopėjinių medžiagų analizės metodikos pateiktos.

P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Europos farmakopėjoje aprašytiems analitiniams metodams validacija nebūtina. Pateikti ICP-MS metodo, kuriuo nustatomi sunkieji metalai fosfatidilcholine, validacijos duomenys. Taip pat pateiktos tokoferolio kiekio, priemaišų ir mikrobinio užterštumo analitinių procedūrų validacijos.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina. Ji atitinka Ph. Eur. Ir ES gairų reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Visos analitinės procedūros yra pakankamai aprašytos. Gelio išvaizda nustatomas pagal gamintojo specifikaciją. Veikliosios medžiagos tapatybė analizuojama HPLC ir TLC „pirštų antspaudų“ metodais. TLC metodo chromatogramos pateiktos. Gelio pH, klampumo ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Aescino ir deksacilescino kiekis nustatomi HPLC metodu. Aescino kiekis analizuojamas HPLC metodu.

P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4.Serijos analizė

Pateikti trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Analizuoti visi gatavo produkto specifikacijoje nurodyti parametrai, jų rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Priemaišų apibūdinimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Galutinio produkto specifikacijos kiekvieno parametro patvirtinimas pateiktas. Specifikacija parengta atsižvelgiant į Ph. Eur. ir ES galiojančių gairių reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė – aliuminio tūbelė, kurios vidinis paviršius padengtas epoksifenolio laku, su užsukamu polipropileno dangteliu. Tūbelėje yra 20 g, 30 g, 50 g arba 100 g gelio. Pakuotės medžiagų specifikacijos pateiktos. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės talpyklės medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių standartų reikalavimus. Talpyklės/uždorio sistemos tinkamumą patvirtina preparato stabilumo tyrimai.

7

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti galutinio produkto trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH. Tyrimų trukmė: 12 mėn. Stabilumo programa sudaryta 36 mėn.

• tarpinės sąlygos: 30 C/65  RH. Tyrimų trukmė: 12 mėn.

• pagreitintas tyrimas - 40 C/75  RH. Tyrimų trukmė: 6 mėn.

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys tyrimo parametrai kaip ir produkto tinkamumo laiko pabaigos specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pateikti 30 dienų gatavo produkto pradėto vartoti („in use“) stabilumo tyrimo duomenys. Visi kokybiniai parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Reglamentuojamas 30 dienų tinkamumo laikas yra priimtinas.

• PRIEDAI (CTD 3.2.A)
  • Patalpos ir įranga
  • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

• • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• • Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• • Išvados dėl medicininių priemonių

• • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS, PL ir pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Bellaven 10 mg/g gelis rinkodaros teisę suteikti galima.

8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.l., Italija pateikė šią pilną bibliografinę paraiška nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Bellaven 10 mg/g gelis. Tai ant odos vartojamas vaistinis preparatas skirtas kojų venų funkcijos nepakankamumo simptomams slopinti, traumų sukeltų mėlynėms ar patinimams mažinti. Jo veiklioji medžiaga aescinas. Aescinas tai triterpeninių pentaciklinių acilintų saponinų mišinys, išgaunamas ekstrahuojant paprastojo kaštono sėklas (Aesculus

Hippocastanum L. semen). Jo Bellaven gelyje yra vienas procentas.

Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad panašūs ant odos vartojami vaistiniai aescino preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų, todėl visų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su aescinu apžvalgą. Šalia to pareiškėjas pateikė gamintojo atliktų lokalaus toleravimo ikiklinikinių tyrimų su triušiais ir jūrų kiaulytėmis rezultatus. Taip pat vienas tyrimas buvo atliktas siekiant įvertinti Bellaven skvarbą per žmogaus odos modelį, matuojant jos elektrinę varžą. Ikiklinikinė apžvalga yra pakankamai geros kokybės, svarbiausi aspektai aptarti.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Su paraiška pateikti 28 bibliografiniai šaltiniai, apimantys laikotarpį nuo 1977 iki 2009 metų. Aescino farmakodinamika buvo tirta su įvairiais gyvūnais (pelėmis, žiurkėmis, žiurkėnais, jūrų kiaulytėmis, šunimis ar triušiais) ar jų modeliais ar gyvūnų ir žmogaus ląstelių kultūromis.

In vitro

6 tyrimuose buvo tirtas aescino poveikis prostaglandinų atpalaidavimui, lipidų oksidacijai, endotelio ląstelių aktyvavimui hipoksijos poveikyje ar jų protekcijai. Vienas tyrimas (Carrasco et al, 2009) turi GLP deklaraciją.

Tyrimai suleidus aescino į veną

Tirti šunys, triušiai, žiurkės ir pelės (cituojami 7 tyrimai), du paskutiniai turi GLP deklaraciją. Tyrimuose buvo tirta venotoninės ir limfagoginės aescino savybės, poveikis kapiliarų pralaidumui, edemą mažinantis, laisvųjų radikalų susidarymą mažinantis poveikis

Septyniuose tyrimuose gyvūnams buvo sugirdoma aescino per burną. Tirtas kapiliarų pralaidumas, kraujagyslių rezistentiškumas, edemą mažinantis poveikis, priešuždegiminis poveikis.

Viename tyrime aescino buvo žiurkėms sušvirkščiama po oda, siekiant nustatyti priešuždegiminį poveikį. Rezultatai – tyrimuose buvo gauta duomenų, kad aescinas turi edemas mažinantrį poveikį, priešuždegiminių ir venotoninių savybių, kurios pasireiškia dėl kraujagyslių permeabiliteto mažinimo.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Tyrimų su aescinu nėra atlikta. Atsižvelgiant į vartojimo būdą tai nėra esminis trūkumas. Šiek tiek duomenų iš aukščiau minėtų tyrimų yra apie tai, kad aescinas praeina per hematoencefalinį barjerą, tačiau jo koncentracijos, pavartojus ant odos kraujyje susidaro labai mažos. Nėra duomenų, kad žmogaus organizme iš aescino susidarytų toksinių metabolitų.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologiniai tyrimai su laboratoriniais gyvūnais atlikti 1972 metais (Liehn 1972). Tyrimai buvo atlikti su standartizuotu kaštonų sėklų hidroetanoliniu ekstraktu (DER 5:1), kurio 240-290 mg buvo 50 mg aescino. Toliau lentelėse pateikti tyrimų rezultatai:

1 lentelė. Vienos dozės toksiškumas

9

2 lentelė. kartotinių dozių toksiškumas

3 lentelė. Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Lokalaus toleravimo tyrimas Tyrimo numeris: RTC 87180

Trukmė ir dozė: Vienos dozės (6 valandų ekspozicijos) tyrimas

Tyrimo vieta: RTC (Pomezia, Italija) GLP: taip.

Tyrimas atliktas su dviem grupėm triušių, kiekvienoje po tris patinus. Tiriamo preparato buvo užtepama arba įtrinama dviejuose odos plotuose (apie 49 cm2, kiekvienas) po 2 gramus testuojamo arba placebo preparato. Reakcija į poveikį buvo vertinama po 1, 24, 48, 72 valandų ir 7 parų. Gyvūnai buvo papjaunami 8 parą.

Rezultatai: Sisteminio poveikio reakcijų nebuvo nustatyta nei testuojamoje nei placebo grupėje. Tetsuojamoje grupėje po valandos vietoje ant kurios buvo užtepta preparato pasireiškė nežymi eritema, kuri

10

savaime praėjo per 24 valandas. Tokios reakcijos placebo užtepimo vietoje nepastebėta. Tose vietose kur testuojamo preparato buvo įtrinta į odą, pasireiškė po 1 valandos eritema trims gyvūnams, kuri pradėjo mažėti po 48 valandų ir dviems iš triušių praėjo po 48 valandų, o vienam po 7 parų. Placebo grupėje 2/3 gyvūnų taip pat pasireiškė eritema, kuri praėjo po 24 ir 48 valandų

Tyrimo numeris: 87170

Trukmė ir dozė: 4 savaitės

Tyrimo vieta: RTC (Pomezia, Italija) GLP: taip.

Dviejuose grupėse po 5 triušius, tiriamas preparatas arba placebo 2 gramai vienam odos plotui (apie 49 cm2) buvo tepama tris kartus per dieną kas tris valandas. Okliuzinis tvarstis nebuvo naudotas. Nuo 1 iki 5 tyrimo paros po 9 valandų ekspozicijos, oda buvo nuplaunama, o nuo 6 paros oda plaunama po kiekvienos 3 valandų ekspozicijos. Odos būklė buvo vertinama prieš pirmąją ekspoziciją (1 ir 2 parą) ir prieš kiekvieną ekspoziciją nuo 3 paros. Gyvūnai buvo apžiūrėti, įvertinant jų bendrą sveikatos būklę (klinikiniai požymiai, kūno masė) ir tyrimo pabaigoje papjauti.

Rezultatai: Poveikis buvo vertinamas nuo 1 tyrnimo paros. Eritema pasireiškė nuo labia nežymaus iki sunkaus laipsnio (triušiams, kur oda įtrūko ir sukietėjo) 4-7 parą abiejose grupėse.Eritemos pasireiškimo dažnis ir sunkumas buvo didesni aescino grupėje. Po pirmos savaitės vietinio dirginiomo požymių dar buvo nustatoma abiejose gyvūnų grupėse, tačiau jokios rekacijos nepasireiškė jau paskutiniąją (ketvirtą) tyrimo savaitę. Stebėjimo duomenys abiejų gyvūnų grupėje, vertinant jų sveikatos požymius, nesiskyrė. Nekropsijos metu vidaus organų pokyčių nebuvo nustatyta.

Kaštonų sėklų LD50 yra nuo 1 iki 2.6 g/kg kūno masės, kas atitiktų apie 0,25-0,6 g/kg kūno masės aescino.

Tiek ūminio , tiek ir kartotinio dozių toksiškumo tyrimų rezultatai nerodo kokio nors specifinio pavojaus žmogui vartojant aescino per burną, o juo labiau ant odos, kadangi jo praeinamumas į bendrąją kraujotaką yra menkas. Teratogeninių tyrimai nėra išsamūs, mutageninių tyrimų rezultatai dviprasmiški, tačiau jie neprieštarauja Bellaven siūlomoms vartojimo rekomendacijoms, kadangi preparato nerekomenduojama vartoti nėščioms moterims ir vaikams iki 18 metų.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, kurie apibendrinti apžvalgose, prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę Bellaven 10 mg/g gelis, nėra.

11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.l., Italija pateikė šią pilną bibliografinę paraiška nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Bellaven 10 mg/g gelis. Tai ant odos vartojamas vaistinis preparatas skirtas kojų venų funkcijos nepakankamumo simptomams slopinti, traumų sukeltų mėlynėms ar patinimams mažinti.

Bellaven veiklioji medžiaga yra aescinas. Aescinas tai triterpeninių pentaciklinių acilintų saponinų mišinys, išgaunamas ekstrahuojant paprastojo kaštono sėklas (Aesculus Hippocastanum L. semen). Jo Bellaven gelyje yra vienas procentas.

Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad panašūs ant odos vartojami vaistiniai aescino preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų, todėl visų klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su aescinu apžvalgą. Šalia to pareiškėjas pateikė gamintojo atlikto tyrimo, kurio tikslas buvo įvertinti Bellaven skvarbą per žmogaus odos modelį, matuojant jos elektrinę varžą, rezultatus. Klinikinė apžvalga yra pakankamai geros kokybės, svarbiausi aspektai aptarti.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Nėra atlikta išsamių farmakokinetikos tyrimų su aescino preparatais, naudojamais ant odos, o keletas tyrimų su geriamaisiais aescino preparatais nėra pakankamos kokybės, kad atsakyti į visus klausimus. Pareiškėjas tokių bibliografinių duomenų nepateikia. Tačiau siekdamas įrodyti, kad aescino praeina pro žmogaus odą, pareiškėjas pateikia atlikto tyrimo rezultatus bei protokolus.

Tyrimo pavadinimas: ‘Percutaneous absorption study (OECD TG 428) on human skin explants of the formulation LUME-011’

Tyrimo tikslas: nustatyti 1% aescino gelio penetracijos ir difuzijos savybes po 2, 4, 6 ir 24 valandų, užtepus gelio ant žmogaus odos eksplanto in vitro.

Metodai: EB validuotas perkutaninės absorbcijos tyrimo metodas (OECD TG 428) ant ex-vivo žmogaus odos eksplanto, laikantis GLP standartų ir remiantis gairėmis - ‘Notes of Guidance for Testing of Cosmetic

Ingredients and Their Safety Evaluation,Version 2006 (SCCNFP/2006)’, tyrimas atliktas ant 9 šaldytos odos nuo žmogaus pilvo (trijų skirting donorų, 3 x 3) lopų.

Tyrimo rezultatai:

Apibendrindami tyrimo rezultatus, tyrėjai, remdamiesi ikiklinikinių tyrimų duomenimis (izoliuotas v. saphena modelis, Guillaume et al,1994), daro išvadą, kad aescino koncentracija viršutiniame odos sluoksnyje (epidermyje ir dermoje) yra pakankama, kad būtų slopinama prostoglandinų PGF2α produkcija, kurie yra pagrindiniai uždegimo mediatoriai.Taip pat histologiniai tirtų odods lopų tyrimai parodė, kad aescinas nepažeidžia odos audinio.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Su paraiška pateikta 15 įvairių aescino gelio preparatų klinikinės farmakodinamikos apžvalga. Žr. toliau lentelėje. Tyrimai buvo nukreipti išaiškinti aescino poveikį odos perfūzijos gerinimui, opų susidarymo dėl veninės kraujotakos nepakankamumo prevencijai, odos gijimo skatinimui.

12

2 lentelė. Aescino gelio klinikinės farmakodinamikos tyrimų apžvalga

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėse apžvalgose aptarta 23 farmakodinamikos, veiksmingumo ir saugumo tyrimų, kuriuose buvo vertintas ir saugumo aspektas, rezultatai. Imtį sudaro 1062 pacientai. Vyrų vertinta kiek daugiau nei moterų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ar mirčių užfiksuota nebuvo. Vartojant įvairios sudėties aescino gelio ant

13

odos, nustatyta 18 nepageidaujamų reiškinių, kurie nebuvo susieti su preparato vartojimu. Poveikio laboratorinių tyrimų rezultatams nebuvo nustatyta. Nesant duomenų, ypatingoms populiacijoms (nėščiosioms, žindyvėms ar vaikams) Bellaven vartoti nerekomenduojama. Nėra duomenų, kad senyviems pacientams reikėtų keisti dozavimo ar vartojimo rekomendacijas. Remiantis literatūros šaltiniais yra gauta pavienių pranešimų (Comaish and Kersey, 1980, Escribano et al, 1997) apie kontaktinio dermatito ir dilgėlinės atvejus, lokaliai vartojus aescino preparatų. Ši informacija įtraukta į 4.8 skyrių. Saugumo duomenų iš preparato buvimo rinkoje laikotarpio nėra, kadangi Bellaven registruojamas pirmąjį kartą.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Veiklioji Bellaven gelio medžiaga aescinas yra pagrindinė veiklioji paprastųjų kaštonų sėklų veiklioji medžiaga, su kuria (arba normuojant kurią) atlikta daugiausia farmakodinaminio poveikio tyrimų. Šių tyrimų rezultatai patvirtino nuo seno žinomas šio vaistinio augalo savybes, t. y. edemą mažinantį poveikį, priešuždegiminį ir venotoninį poveikį. Klinikinių tyrimų, atliktų su įvairios kokybinės sudėties aescino gelio preparatais, rezultatai rodo, kad toks poveikis galimai pasireiškia ir vartojant aescino gelio pavidalo žmogui in vivo.

Pareiškėjas pateikė patikimų duomenų, kad normuoto aescino preparatai (1 % arba 2 %) gelio pavidalu yra labai ilgą laiką (nuo 1973 metų) naudojami medicinoje EB valstybėse (AT, BE, IT, DE, FR, CZ, BL, HU, EL, LV, LU, PL, PT, RU, SK, SL, ES, SE). Jų indikacijos bei dozavimo rekomendacijos yra panašios. Be to, EMA HMPC yra paskelbęs monografiją „Paprastųjų kaštonų sėklos“ (EMEA/HMPC/225319/2008), kuri apima ir išoriškai naudojamus kaštonų sėklų ekstrakto gelius, normuotus pagal aesciną. Tačiau pareiškėjas šia monografija remiasi tik iš dalies, kadangi Bellaven sudėtyje aescinas yra išgrynintas ir įterptas į gelio bazę ne sauso ekstrakto (kaip nurodoma monografijoje), o išvalytos veikliosios medžiagos pavidalu. Remdamasis aukščiau išdėstytais faktais, pareiškėjas savų klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę panašių į Bellaven gelį aescino preparatų tyrimų apžvalgą. Pareiškėjas bibliografiškai grindžia tokias siūlomas registruoti terapines indikacijas:

Kojų neramumo ir nuovargio simptomų, susijusių su nežymiais kraujotakos sutrikimais venose, mažinimas.

Mėlynių, lokalių patinimų ir kraujosruvų dėl nedidelių traumų ir sumušimų mažinimas.

Pareiškėjas pateikė klinikinio eksperto apžvalgą, kurioje cituojama 7 klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tirtas aescino gelio poveikis į kojų venų kraujotakos nepakankamumo simptomus kojose ir 3 klinikinių tyrimų, kur tirtas poveikis odos ir poodžio sužeidimų gijimui, rezultatai. Šiame protokole nėra nagrinėjami klinikiniai tyrimai, atlikti su geriamaisiais aescino preparatais.

Tyrimų su pacientais, kuriems diagnozuotas venų kraujotakos nepakankamumas santrauka pateikta 3a lentelėje:

3a lentelė. Klinikinių veiksmingumo tyrimų santrauka

14

Tyrimų su pacientais, kuriems vertintas aescino gelio poveikis odos ir poodžio gijimui po traumų santrauka pateikta 3b lentelėje:

3b lentelė. Klinikinių veiksmingumo tyrimų santrauka

15

Su paraiška pateikta duomenų apie 10 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 600 pacientų ir buvo tirtas lokalus aescino gelio poveikis kojų mikrocirkuliacijos nepakankamumo dėl venų funkcijos sutrikimo simptomų lengvinimui ar bukų nestiprių traumų pasėkoje atsiradusių mėlynių ar patinimų gydymui. Cituoti tyrimai yra geros kokybės, dalis jų kontroliuoti placebu ir atlikti laikantis GKP standartų. Atsižvelgiant į jų rezultatus bei įvairių monografijų, taip pat ir EMA augalinių vaistinių preparatų komiteto ekspertu pritarimu, aescinas turi poveikį venų senelių funkcijai, mažina kojų nuovargio simptomus. Be to yra aescino preparatų (įvairių gelio formuluočių), kurie šiomis indikacijomis daugiau nei 40 metų naudojami medicinoje ir yra įteisinti EB valstybėse.

Atsižvelgiant į tai daroma išvada, kad pareiškėjas pakankami pagrindžia Bellaven paskirtį. Pareiškėjui yra siūloma koreguoti indikacijų formuluotę sekančiai:

Lėtinio venų nepakankamumo simptomų lengvinimas.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus su paraiška pateiktus duomenis, daroma išvada, kad veiklioji Bellaven gelio medžiaga aescinas yra veiksminga (lyginant su placebu), gerinant sutrikusią kojų mikrocirkuliaciją (dėl nestipraus venų funkcijos nepakankamumo).

• • Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Įvertinus paraiškos klinikinės dalies duomenis, daroma išvada, kad veiklioji Bellaven gelio medžiaga aescinas yra veiksminga (lyginant su placebu), gerinant sutrikusią kojų mikrocirkuliaciją (dėl nestipraus venų funkcijos nepakankamumo). Siūloma Bellaven 10 mg/g gelis rinkodaros teisę suteikti.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

16

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl ne kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos ne sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę ne arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias

dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Nereceptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Siūlomos tvirtinti indikacijos:

Lėtinio venų nepakankamumo simptomų lengvinimas.

17