ISOPRINOSINE

Inozino acedobeno dimepranolis, 50mg/ml, sirupas

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Ewopharma International, s.r.o., Slovakija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Inozino acedobeno dimepranolis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr.1A- 83 redakcija)

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas

Inozino acedobeno dimepranolis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

Ewopharma International, s.r.o.

Hlavná 13

83101 Bratislava Slovakija

1.2. Gamintojas

Lusomedicamenta Sociedade Técnica Farmacêutica, S.A.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69-B Queluz de Baixo

2730-055 Barcarena Portugalija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Buteliukas (150 ml) N1 + matavimo šaukštas

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas registruotas Airijoje (1983/02/15), Kipre (1985/03/09), Graikijoje (1985/06/18), Vengrijoje (2002/11/25), Slovakijoje (2009/12/22), Bulgarijoje (2011/03/29), Lenkijoje (2011/01/27), Rumunijoje (2012/01/17), Kroatijoje (2013/03/27).

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB?

Ne.

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba

Decentralizuotą procedūrą?

Tokių duomenų nėra.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

Po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje rinkodaros teisė 2007 m. atnaujinta vaistiniam preparatui ISOPRINOSINE 500 mg tabletės (Ewopharma International, s.r.o., Slovakija).

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo

11 st. 4 d. – pilnos bylos, pagrįstos savais tyrimais, paraišką. Tai rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymas registruotam vaistiniam preparatui ISOPRINOSINE 500 mg tabletės (LT/1/98/0673/001), kuriam rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2007/03/05. Registracijos metu siūloma įteisinti naują farmacinę formą.Vaistinio preparato veiklioji medžiaga inozino acedobeno dimepranolis yra vartojama virusinių infekcinių ligų gydymui.

2.3. VEIKLIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Inozino acedobeno dimepranolis yra inozino (1,9-dihidro-9-D-ribofurasonil-6H-purin-6-ono) ir p-acetamidobenzenkarboksirūgšties (acedobeno) bei 1-dimetilamino-2-propanolio (dimepranolio) druska moliniu santykiu 1:3. Veiklioji medžiaga dar yra vadinama inozino pranobeksu ar metizoprinoliu.

Inozino acedobeno dimepranolis nėra aprašytas nei Europos farmakopėjoje, nei EEE šalies narės famakopėjoje, nei trečiosios šalies farmakopėjoje. Veikliosios medžiagos kokybė vertinama veikliosios medžiagos gamintojo pateiktą gamybos bylą (DMF).

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Inozino acedobeno dimepranolis

Europos farmakopėjos pavadinimas Nėra.

Cheminis pavadinimas

1-dimetilamino-2-propanolio ir p-acetamidobenzenkarboksirūgšties druska su -inozinu moliniu santykiu 3:1.

CAS Nr. 36703-88-5

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C10H12N4O5 : C14H22N2O4 (1:3) Santykinė molekulinė masė: 268,23 : [282,33]3 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti, praktiškai bekvapiai, kristaliniai milteliai lengvai tirpūs vandenyje.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Veikliosios medžiagos sintezė aprašyta uždarojoje gamybos bylos dalyje. S.2.3. Medžiagų kontrolė

Sintezės medžiagų kontrolės aprašymas pateiktas uždarojoje gamybos bylos dalyje. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė aprašyta uždarojoje gamybos bylos dalyje. Tarpiniai produktai kontroliuojami tinkamai.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Validacijos metu įrodyta, kad gamybos procesas ir naudojama įranga užtikrina proceso atsikartojamumą ir atitikimą specifikacijų keliamiems reikalavimams.

S.2.6. Gamybos proceso raida Gamybos proceso raida byloje aprašyta.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Struktūrą įrodantys spektrai pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Veikliojoje medžiagoje priemaišos gali susidaryti iš startinių medžiagų ar gamybos proceso metu. Priemaišos kontroliuojamos pagal ICH reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veiklioji medžiaga nėra aprašyta jokioje farmakopėjoje, todėl jos specifikacija paruošta pagal bendrąsias monografijas bei paties gamintojo įdiegtas analitines procedūras.

S.4.2. Analizės procedūros

Visų analitinių procedūrų aprašymai byloje pateikti. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH keliamus reikalavimus. S.4.4. Serijos analizės sertifikatai

Pateikti veikliosios medžiagos gamybinių serijų analizės sertifikatai. Visi rodikliai atitinka specifikacijos keliamiems reikalavimams.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas. Prieštaravimų dėl jos kokybės nėra. Veiklioji medžiaga nėra aprašyta jokioje farmakopėjoje, todėl specifikacijoje kontroliuojami kriterijai, pateikiami atsižvelgiant į bendruosius farmakopėjos straipsnius bei ICH gairių rekomendacijas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Referencinių standartų kokybė yra tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veikliosios medžiagos pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir EK direktyvos reikalavimams.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumas tirtas pagal ICH keliamus reikalavimus.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Skaidrus, beveik bespalvis sirupas su vaisiniu slyvų kvapu. ISOPRINOSINE sirupo sudėtis pateikiama žemiau esančioje lentelėje:

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas4

Vaistinio preparato pakuotė: gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu. Pakuotėje yra baltas polistirolo matavimo šaukštas.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga yra inozino acedobeno dimepranolis. Tai ßß-inozino ir 4-acetaminobenzenkarboksirūgšties bei N,N dimetilamino-2-propanolio rūgšties druska moliniu santykiu 1:3. Ji kontroliuojama pagal gamintojo specifikaciją, nes nėra aprašyta jokioje farmakopėjoje.

Inozino acedobeno dimepranolis yra balti kristaliniai milteliai, tirpūs vandenyje.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pagalbinės medžiagos buvo pasirinktos atsižvelgiant į gaminamos farmacinės formos ypatumus. Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus slyvų aromatinę medžiagą ir natrio-divandenilio citratą, yra kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Inozino acedobeno dimepranolis yra labai gerai tirpus vandenyje, todėl kaip skysta vaisto forma buvo pasirinktas tradicinis sirupas. Farmacinės formos stabilumui užtikrinti yra svarbus pH ir mikrobiologinių charakteristikų palaikymas. Sirupo pH palaikymui buvo pritaikyta buferinė sistema iš natrio hidroksido ir natrio-divandenilio citrato. Mikrobiologinis užterštumas yra ribojamas konservantais. Sirupo skoniui koreguoti buvo pasirinkta slyvų (mirabelės) aromatinė medžiaga.

P.2.2.2. Perviršiai

Gamybos metu perviršiai netaikomi.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Vaisto formos kūrimo metu buvo ištirtos sirupo fizikocheminės savybės.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gamybos metodo raida byloje pateikta. Nurodyta kaip buvo pasirinktas gamybos procesas ir nustatyti kritiniai proceso parametrai bei jų vertinimo kriterijai.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Gintaro spalvos stiklo buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu ir matavimo šaukštu. Stabilumo tyrimų duomenys įrodo, kad ši pakuotė užtikrina vaistinio preparato kokybę visą tinkamumo laikotarpį.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinio preparato mikrobiologinio grynumo parametras atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, keliamus nesteriliems skystiems per burną vartojamiems preparatams.

P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamyba, kokybės kontrolė ir pakavimas į pirminę bei antrinę pakuotę, serijų išleidimas:

Lusomedicamenta Sociedade Técnica Farmacêutica, S.A.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69-B Queluz de Baixo

2730-055 Barcarena Portugalija

P.3.2. Serijos formulė

Serijos formulė byloje pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateiktas išsamus gamybos proceso aprašymas ir proceso schema bei nurodyti gatavo produkto gamybos proceso metu atliekami kontrolės etapai.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Kritiniai gamybos etapai byloje įvardinti.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gatavo produkto gamybos proceso validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P.4)

P.4.1. Specifikacijos

Sacharozės, propilo parahidroksibenzoato, metilo parahidroksibenzoato, natrio hidroksido ir išgryninto vandens specifikacijos sudarytos atsižvelgiant į Europos farmakopėjos reikalavimus.

Natrio-divandenilio citrato ir slyvų aromatinės medžiagos kokybė yra vertinama pagal gamintojo vidines specifikacijas.

P.4.2. Analizės procedūros

Europos farmakopėjoje aprašytų pagalbinių medžiagų analizė atliekama pagal farmakopėjos analitines procedūras. Natrio-divandenilio citrato ir slyvų aromatinės medžiagos analizei taikomų procedūrų aprašymai pateikti. Pagalbinės medžiagos kontroliuojamos tinkamai.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Europos farmakopėjoje aprašytų pagalbinių medžiagų analitinių procedūrų validacija nebūtina. Natrio-divandenilio citrato ir slyvų aromatinė medžiaga tiriama pagal standartines procedūras, todėl validacijos duomenys nebūtini.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Europos farmakopėjoje aprašytoms pagalbinėms medžiagoms specifikacijų pagrindimas nėra būtinas. Natrio-divandenilio citrato ir slyvų aromatinės medžiagos specifikacijos pagrindimas pateiktas. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Sirupo išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos pateiktos. Esminių prieštaravimų, dėl specifikacijų kokybės nėra. Gatavo produkto kokybės kontrolė atliekama tinkamai. P.5.2.Analizės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui. Analizės procedūros parinktos tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH keliamus reikalavimams. P.5.4.Serijos analizė

Analizuoti visi parametrai pateikti gatavo produkto specifikacijose. Analizės rezultatai atitinka reglamentuojamas priimtinumo ribas.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Byloje specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamų referencinių standartų kokybę pateikti. Jų kokybė priimtina.

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas6

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra gintaro spalvos (III tipo) stiklo buteliukas. Kiekviename buteliuke yra 150 ml sirupo. Buteliukas uždarytas vaikų sunkiai atidaromu uždoriu (DTPE ir polipropileno homopolimero (PPH)) su apsauginiu MTPE žiedu. Sirupo dozavimui skirtas baltas polistirolo matavimo šaukštas. Šaukštas sugraduotas 1,25 ml, 2,5 ml ir 5 ml intervale. Sirupo buteliukas su matavimo šaukštu ir pakuotės lapeliu yra supakuotas kartono dėžutėje.

Pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos bei EK reglamento reikalavimams.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Gatavam produktui yra reglamentuojamas 3 metų tinkamumo laikas, laikant žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Pirmą kartą atidarius buteliuką, sirupo tinkamumo laikas yra 6 mėnesiai.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nebūtini. Tokių nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Vaistinio preparato sudėtyje nėra gyvūninės kilmės pagalbinių medžiagų.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 4 d. – pilnos bylos, pagrįstos savais tyrimais, paraišką.

Veiklioji medžiaga yra inozino acedobeno dimepranolis. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė veikliosios medžiagos gamybos bylą (DMF). Veikliosios medžiagos kokybė yra kontroliuojama pagal bendruosius farmakopėjos straipsnius bei ICH gairių reikalavimus.

Gatavas produktas yra skaidrus, beveik bespalvis sirupas su vaisiniu slyvų kvapu. Sirupo gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis. Gatavo produkto kokybės kontrolė vykdoma tinkamai: naudojamos šiuolaikinės analitinės procedūros, atlikta jų validacija. Gatavo produkto vidinė talpyklė yra gintaro spalvos stiklo (III tipo) buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu (DTPE ir polipropileno homopolimero (PPH)) su apsauginiu MTPE žiedu. Kartono dėžutėje būna vienas 150 ml sirupo buteliukas ir baltas polistirolo matavimo šaukštas su 1,25 ml, 2,5 ml ir 5 ml gradacijos

žymomis. Pakuotės kokybė atitinka galiojančius Europos farmakopėjos bei Europos Komisijos reglamento reikalavimus. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH rekomendacijas. Sirupo

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas7

tinkamumo laikas – 3 metai. Jį reikia laikyti žemesnėje kaip 25 C temperatūroje. Pirmą kartą atidarius buteliuką, sirupas tinka vartoti 6 mėnesius.

Išvada

Kokybės dalies duomenimis, ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupui rinkodaros teisę suteikti galima.

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas teikiamos rinkodaros teisei gauti, papildant vaistinio preparato ISOPRINOSINE 500 mg tabletės, kurio veiklioji medžiaga yra inozino acedobeno dimepranolis, rinkodaros teisės sąlygas. Nuo rinkoje esančio vaistinio preparato šis vaistinis preparatas, skiriasi vaistinio preparato forma. Rinkodaros teisei gauti teikiama kita vaistinio preparato farmacinė forma - sirupas, kurio terapinės indikacijos ir dozavimas toks pats kaip ir rinkoje esančio vaistinio preparato. Sirupo pavidalo vaistinio preparato patogesnis vaikams, ypač sveriantiems mažiau kaip 20 kg.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau registruotam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenų nepateikta.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vaistinio preparato toksiškumas ištirta anksčiau registruotam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių toksiškumo tyrimų duomenų nepateikta.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje pateikti esminiai ikiklinikinių tyrimų duomenys atspindi ikiklinikinio toksiškumo aspektus.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato farmakodinamika yra ištirta ir gerai žinoma. Remiantis anksčiau atliktų tyrimų duomenimis, ikiklinikinę vaistinio preparato farmakokinetiką galima laikyti pakankamai ištirta.

Inozino acedobeno dimepranolis yra mažai toksiškas, gerai toleruojamas vaistinis preparatas. Remiantis pateiktais duomenimis, galima daryt išvadą, kad specifinio pavojaus žmogui vaistinis preparatas nekelia.

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas9

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas teikiamos rinkodaros teisei gauti papildant vaistinio preparato

ISOPRINOSINE 500 mg tabletės, kurio veiklioji medžiaga yra inozino acedobeno dimepranolis, rinkodaros teisės sąlygas. Nuo rinkoje esančio vaistinio preparato šis vaistinis preparatas, skiriasi vaistinio preparato forma. Rinkodaros teisei gauti teikiama kita vaistinio preparato farmacinė forma - sirupas, kurio terapinės indikacijos ir dozavimas toks pats kaip ir rinkoje esančio vaistinio preparato. Sirupo pavidalo vaistinio preparato patogesnis vaikams, ypač sveriantiems mažiau kaip 20 kg.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Inozino acedobeno dimepranolis yra sintetinis purino darinys, priešvirusinis vaistas, stiprinantis imuninės sistemos apsaugines savybes.

Inozino acedobeno dimepranolio farmakokinetikos tyrimų duomenų mažai. Vaistinio preparato veikliosios medžiagos daugiakomponentiškumas ir tai, kad organizme veikiant adenozino deaminazei iš adenozino natūraliai susidaro inozinas, apsunkina farmakokinetikos tyrimų duomenų vertinimą.

Bendroji informacija

Absorbcija

Išgėrus inozino acedobeno dimepranolio, jis greitai ir gerai absorbuojasi virškinimo trakte ( 90 proc.) ir patenka į sisteminę kraujotaką. Sveikiems savanoriams išgėrus 1,5 g inozino acedobeno dimepranolio maksimali koncentracija susidarė maždaug po 1 valandos ir siekė 0,6 mg/ml.

Pasiskirstymas

Duomenų apie vaistinio preparato pasiskirstymą žmonių organizme nepateikta.

Tyrimai su beždžionėmis, parodė, kad radioaktyviąja medžiaga pažymėtų inozino acedobeno dimepranolio junginių buvo rasta toliau išvardytuose organuose: inkstuose, plaučiuose, kepenyse, širdyje, blužnyje, sėklidėse, kasoje, smegenyse ir skeleto raumenyse.

Tyrimai su triušiais parodė, kad veiklioji vaistinio preparato medžiaga prasiskverbia į rageną, akies obuolio skystį ir rainelę.

Metabolizmas ir eliminacija

Vaistinio preparato metabolizmo vieta klinikinėje santraukoje neaprašyta.

Nurodyta, kad pagrindinis vaistinio preparato veikliosios medžiagos ekskrecijos būdas – per inkstus. Pagrindiniai inozino acedobeno dimepranolio metabolitai yra šlapimo rūgštis, ksantinas ir hipoksantinas. Kitų veikliosios medžiagos komponentų metabolitai, išskiriami su šlapimu oksidinimo būdu susidariusio metabolitoa p-acetamido-benzoinės rūgšties ir gliukoronizacijos būdu susidariusio metabolito N,N-dimetilamino-2-propanolis pavidalais.

Žmogui išgėrus 4 g inozino acedobeno dimepranolio maždaug 60 proc. tiriamųjų šlapimo rūgšties koncentracija (nenurodyta kraujyje ar šlapime) viršijo 7 mg% (kas pavertus SI sistemos vienetais yra 416,36 mol/l ir viršija normos ribas kraujyje). Moterims didesnės vartotos dozės (6 g/ parai) sukėlė šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimą (nenurodyta kur) 1 mg% (kas pavertus SI sistemos yra 59,48 mol/l).

Žmogui išgėrus 1 g radioaktyviuoju žymekliu pažymėto inozino acedobeno dimepranolio, po

1 valandos buvo nustatytos tokios N,N-dimetilamino-2-propanolio ir p-acetamido-benzoinės rūgšties koncentracijos kraujo plazmoje: 3,7 μg/ml (po 2 valandų) ir 9,4 μg/ml).

p-acetamido-benzoinės rūgšties pasišalinimas iš organizmo per pirmąsias 30 min . po vaistinio preparato pavartojimo siekė 11 mg/ val. apie 30 proc. p-acetamido-benzoinės rūgšties iš organizmo pasišalino nepakitusi, 55 proc. gliukuronidų pavidalu.

Apibendrinimas

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas10

Remiantis klinikinės santraukos duomenimis, galima daryti išvadą, kad svarbiausi inozino acedobeno dimepranolio farmakokinetikos rodikliai yra žinomi ir buvo įvertinti suteikiant rinkoje esančiam vaistiniam preparatui rinkodaros teisę.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Inozino acedobeno dimepranolis yra sintetinis purinų darinys, pasižymintis priešvirusinėmis ir imunomoduliacinėmis savybėmis.

Veikimo mechanizmas

Priešvirusinis poveikis

Literatūros duomenimis in vitro ir in vivo tyrimai leidžia manyti, kad inozino dimepranolis slopina virusų, įskaitant pūslelinės, citomegalo virusų, adenovirusų, poliomielito virusų, A ir B tipo gripo virusų RNR. Tačiau yra tyrimų, kurie neigia tokį veikliosios vaistinio preparato medžiagos poveikį aukščiau paminėtiems bei kitiems virusams, įskaitant paragripo, vėjaraupių, tymų virusams, rinovirsusams ir rotavirusams.

Tikslus inozino acedobeno dimepranolio priešvirusinio poveikio mechanizmas nežinomas. Yra du priešvirusinio poveikio mechanizmo paaiškinimai. Vienas paremtas tuo, kad inozinas ir jo metabolitai adenozinas ir adeninas gali prisijunti prie specifinių ląstelės membranos ir limfocitų receptorių arba penetruoti į ląstelę ir tiesiogiai paveikti signalų, kurie didina pernašą iš branduolio į citoplazmą ir RNR sintezę limfocituose, perdavimą. Be tio manoma, kad ši medžiaga didina baltymų sintezę. Šie procesai palankiai veikia virusų pažeistų limfocitų berendimą ir funkcijas. Atliktų tyrimų duomenys leidžia manyti, kad pats inozino acedobeno dimepranolis nėra mitogeninis veiksnys, o taip pat jis neskatina kitų mitogeninių veiksnių.

Kitas priešvirusinio poveikio mechanizmo paaiškinimas nurodo, kad inozinas slopina viruso RNR sintezę.

Tyrimu su ŽIV ląstelių kultūra nustatytas, sinergetinis priešvirusinis inozino acedobeno dimepranolio ir azidotimidino poveikis (Int J Immunopharmacol, 1991).

Imonomoduliacinis poveikis

Literatūros duomenimis inozino acedobeno dimepranolis normalizuoja deficitinį arba disfunkcinį ląstelinį imunitetą, sukeldamas Th1 tipo atsaką, dėl kurio bręsta ir diferencijuojasi T limfocitai, taip pat sustiprėja limfoproliferacinis atsakas mitogenuose bei antigeno suaktyvintose ląstelėse. Panašiu būdu vaistinis preparatas moduliuoja T limfocitų ir natūraliųjų kilerių ląstelinį citotoksiškumą, T8 supresorių ir T4 helperių funkcijas, taip pat didina IgG ir komplemento paviršiaus receptorių skaičių. In vitro tyrimuose inozino acedobeno dimepranolis padidina citokinų IL-1 ir IL-2 gamybą, skatindamas IL-2 receptorių ekspresiją. Jis reikšmingai didina endogeninio IFN-γ gamybą ir sumažina IL-4 gamybą in vivo. Taip pat pastebėta, kad jis sustiprina neutrofilų, monocitų ir makrofagų chemotaksį bei fagocitozę.

In vivo inozino acedobeno dimepranolis stiprina susilpnėjusią limfocitų mRNR transliacinę funkciją ir baltymų sintezės galią, o viruso RNR sintezės slopinimo mechanizmas dar nėra iki galo ištirtas. Manoma, kad tam įtakos turi:

• inozino perduodamos oroto rūgšties įtraukimas į poliribosomas;

• poliadenilinės rūgšties sujungimo su viruso informaciją pernešančia RNR slopinimas;

• limfocitų intramembraninių plazmos dalelių (IPD) molekulinis reorganizavimas, dėl kurio beveik tris kartus padidėja tankis.

Apibendrinimas

Remiantis klinikinės santraukos duomenimis, galima daryti išvadą, kad svarbiausi inozino acedobeno dimepranolio farmakodinamikos rodikliai yra žinomi ir buvo įvertinti suteikiant rinkoje esančiam vaistiniam preparatui rinkodaros teisę.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Inozino acedobeno dimepranolis yra gerai toleruojamas vaistinis preparatas. Nepageidaujamo poveikio, simptomai paprastai lengvi ir praeinantys savaime. Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami poveikiai yra galvos skausmas, svaigulys, poveikis virškinimo traktui (pykinimas,

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas11

vėmimas, diskomfortas viršutinėje pilvo dalyje), niežulys, sąnarių skausmas, padidėjęs šarminės fosfatazės, transaminazių aktyvumas, urėjos kokcentracijos padidėjimas.

Dažniausiai pasitaikantis šalutinis poveikis yra laikinas šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas kraujyje ir šlapime, pasireiškiantis dėl inozino degradacijos. Inozino degradacija gali reikšmingai padidinti šlapimo rūgšties koncentracija pacientų, sergančių inkstų funkcijos nepakankamumu, podagra, kraujyje. Todėl šiuos pacientus būtina atidžiai stebėti.

Klininikinėje santraukoje taip pat cituojami klinikinių tyrimų duomenys, nurodantys, kad net po ilgalaikio inozino vartojimo šlapimo rūgšties padidėjimas kraujyje retai kada viršijo normos ribas ir svyravo tarp 214 ir 494 mol/l (norma moterims 143-311 mol/l, vyrams 202-372 mol/l).

Poregistraciniai vaistinio preparato duomenys rodo, kad vartojant šį vaistinį preparatą pasitaikė alerginių reakcijų, įskaitant dilgėlinę, angioneurozinę edemą, dilgėlinę, eritemą.

Apibendrinimas

Remiantis klinikinės santraukos duomenimis, galima daryti išvadą, kad inozino acedobeno dimepranolio klinikinis saugumas yra žinomas ir buvo įvertintas suteikiant rinkoje esančiam vaistiniam preparatui rinkodaros teisę. Rinkoje esančio vaistinio preparato poregsitracinio stebėjimo duomenys rodo, kad vaistinio preparato saugumas yra priimtinose ribose.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Vaistinio preparato klinikinis veiksmingumas ištirtas anksčiau registruotam vaistiniam preparatui. Vaistinio preparato dozavimas nustatytas. Naujų klinikinių tyrimų pareiškėjas nepateikia. Veiksmingumo tyrimų apžvalga klinikinėje santraukoje pateikta. Duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato vartojimo indikacijas pakanka.

Svarbiausių suaugusiųjų klinikinių veiksmingumo tyrimų duomenų apžvalga atsižvelgiant į indikacijas pateikta lentelėje žemiau.

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas12

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad duomenų, pagrindžiančių ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas veiksmingumą ir saugumą pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas naudos ir rizikos santykis yra palankus.

<...>

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma suteikti vaistiniam preparatui ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas rinkodaros teisę ir tvirtinti tokias indikacijas.

Paprastosios pūslelinės (Herpes simplex) I arba II tipo virusų sukeltos gleivinių ir odos ligos gydymas.

Poūmio sklerozuojančio panencefalito gydymas.

Pagalbinis smailiagalių kondilomų gydymas.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

ISOPRINOSINE 50 mg/ml sirupas23