Bjorgeina

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bjorgeina 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg bikalutamido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 169,68 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Bjorgeina 150 mg plėvele dengtos tabletės yra apvalios, abipus išgaubtos, baltos, 10 mm diametro tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas “B 150“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Lokaliai progresavusio prostatos vėžio gydymas atskirai arba kaip adjuvantinis gydymas po radikalios prostatektomijos ar radioterapijos pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę vyrai, įskaitant senyvus:

Viena 150 mg tabletė per parą.

Tabletes reikia nuryti nepadalytas, užsigeriant skysčiu. 

Mažiausia gydymo bikalutamidu trukmė yra 2 metai ar kol liga progresuoja.

Vaikų populiacija:

Bikalutamido vaikams ir paaugliams vartoti negalima.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vaistinio preparato organizme gali kauptis daugiau (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Moterims ir vaikams vartoti negalima (žr. 4.6 skyrių).

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Bikalutamido negalima vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu ar cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradedant gydymą, ligonį turi tiesiogiai stebėti specialistas.

Bikalutamidas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Tyrimų rezultatai rodo, kad pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme preparato eliminacija gali būti lėtesnė, todėl daugiau jo gali kauptis. Todėl pacientus, kurių kepenų funkcijos sutrikimas yra nuo vidutinio iki sunkaus laipsnio, bikalutamidu gydyti reikia atsargiai.

Gydymo metu būtina periodiškai tirti kepenų funkciją, kad būtų galima pastebėti pokyčius. Dauguma pokyčių tikėtini pirmaisiais šešiais gydymo bikalutamidu mėnesiais. 

Gydant bikalutamidu, retais atvejais atsirasdavo sunki kepenų pažaida, buvo pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus sunkių kepenų funkcijos pokyčių, šio medikamento vartojimą reikia nutraukti.

Jei, remiantis objektyviais tyrimais, liga progresuoja ir išlieka padidėjęs PSA rodiklis, reikia apsvarstyti, ar nereikia užbaigti gydymo bikalutamidu.

Bikalutamidas slopina citochromą P450 (CYP 3A4), todėl būtinas atsargumas skiriant jį kartu su kitais vaistiniais preparatais, pagrinde metabolizuojamais CYP 3A4 (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Androgenų deprivacijos terapija gali ilginti QT intervalą

Prieš pradedant gydymą bikalutamidu pacientams, anksčiau turėjusiems QT intervalo pailgėjimo rizikos faktorių ar pacientams, gydomiems QT intervalą galinčiais ilginti vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių), gydytojai turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgdami į torsade de pointes tikimybę.

Bjorgeina sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldėtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad  R-bikalutamidas slopina CYP 3A4, silpniau - CYP 2C9, 2C19 ir 2D6 aktyvumą.

Nors klinikiniai tyrimai, kuriuose kaip citochromo P450 (CYP) aktyvumo žymuo naudotas antipirinas, neparodė galimos akivaizdžios vaistinių preparatų sąveikos su bikalutamidu, kartu su šiuo vaistiniu preparatu 28 paras skiriamo midazolamo vidutinė ekspozicija (AUC) padidėjo iki 80%. Šis padidėjimas gali būti reikšmingas vartojant siauro terapinio indekso vaistinius preparatus. Taigi terfenadino, astemizolo ir cisaprido kartu su bikalutamidu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių), o kartu su bikalutamidu reikia atsargiai skirti ciklosporiną ir kalcio kanalų blokatorius. Gali prireikti mažinti šių vaistinių preparatų dozę, ypač jeigu stiprėja jų veikimas arba atsiranda nepageidaujamas poveikis. Pradėjus gydyti bikulatamidu ir baigus jo vartojimą, rekomenduojama atidžiai sekti ciklosporino koncentraciją kraujyje ir klinikinę paciento būklę.

Kartu su kitais oksidacijos procesą galinčiais slopinti vaistiniais preparatais, pvz., cimetidinu ar ketokonazolu, bikalutamido reikia skirti atsargiai, nes teoriškai gali didėti pastarojo vaistinio preparato koncentracija kraujyje, o tai teoriškai gali didinti nepageidaujamo poveikio riziką.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad bikalutamidas išstumia kumarinų grupės antikoaguliantą varfariną iš jo prisijungimo prie baltymų vietų. Todėl pradėjus bikalutamidu gydyti pacientus, jau vartojančius kumarinų grupės antikoaguliantų, rekomenduojama atidžiai sekti protrombino laiką.

Kadangi dėl androgenų deprivacijos terapijos gali ilgėti QT intervalas, reikia atidžiai įvertinti naudą prieš skiriant bikalutamido su kitais vaistiniai preparatais, galinčiais sukelti QT intervalo pailgėjimą ar IA klasės vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti torsade de pointes (pvz., kvinidinas, disopiramidas) ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., amiodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas), metadonu, moksifloxacnu, antipsichotikais ir t.t.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims (įskaitant nėščiąsias ir žindyves) bikalutamido vartoti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bikalutamidas neturėtų trikdyti gebos vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vis dėlto pažymėtina, kad retkarčiais gali atsirasti mieguistumas. Jeigu toks poveikis pasireiškia, būtinas atsargumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip:

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis

^a Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis intersticinės pneumonijos pasireiškimo atvejais atsitiktinio gydymo laikotarpiu 150 mg EPC tyrimo metu.

^b Kepenų pokyčiai sunkūs buvo retai ir dažnai buvo praeinantys, išnykstantys ar pagerėjantys tęsiant gydymą arba jį nutraukus.

^c Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis kepenų nepakankamumo pasireiškimo atvejais atviro 150 mg EPC tyrimo metu pacientams, gydytiems bikalutamidu.

^d Dėl EPC tyrimų metu naudojamų kodavimo susitarimų, nepageidaujamas poveikis „odos sausumas“ buvo koduojamas kaip COSTART terminas „bėrimas“. Dėl šios priežasties neįmanoma apibendrinti dažnio 150 mg bikalutamido dozei, todėl laikoma, kad dažnis toks pat, kaip ir 50 mg dozei.

^e Daugumai pacientų, vartojančių 150 mg bikalutamido monoterapijai, pasireiškia ginekomastija ir (arba) krūtų skausmas. Tyrimų metu šie simptomai buvo laikomi sunkiais iki 5 % pacientų. Baigus gydymą, ypač ilgalaikį, ginekomastija savaime gali nepraeiti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Šio vaistinio preparato perdozavimo žmonėms patirties nėra. Specifinio priešnuodžio nėra. Gydymas turėtų būti simptominis. Dializė gali būti neveiksminga, kadangi daug bikalutamido prisijungia prie baltymų ir nepakitęs vaistinis preparatas su šlapimu neišsiskiria. Būtina taikyti įprastinį palaikomąjį gydymą ir dažnai stebėti gyvybinius požymius.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antiandrogenai, ATC kodas - L02B B03.

Bikalumidas yra nesteroidinis antiandrogenas, kuriam nebūdingas kitoks endokrininis aktyvumas. Vaistinis preparatas prisijungia prie androgenų receptorių, nesuaktyvindamas genų ekspresijos, todėl slopinama androgeninė stimuliacija. Dėl šio slopinimo regresuoja prostatos navikai. Nebegydant bikalutamidu, kai kuriems pacientams gali atsirasti antiandrogenų nutraukimo sindromas.

Bikalutamidas yra racematas, kurio antiandrogeninis aktyvumas priklauso beveik tik nuo R-enantiomero.

Pacientams su progresavusiu prostatos vėžiu, 150 mg bikalutamido dozė turėjo panašų poveikį kaip kastracija, tačiau bikalutamidas buvo mažiau veiksmingas pacientams su metastazavusia liga. Su kastracija susijęs pašaliniai poveikiai (pvz., dėl lytinio potraukio) bikalutamidu gydytiems pacientams pasireiškė mažiau.

Bikalutamido 150 mg veiksmingumas lokaliam (T1-T2, N0 arba NX, M0) ir lokaliai progresavusiam (T3-T4, bet kuris N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti tirtas atliekant sudėtinę 3 placebu kontroliuojamų dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 8113 pacientų, analizę. Šių tyrimų metu bikalutamidas vartotas neatidėliotinam hormoniniam gydymui arba papildomam gydymui po radikalios prostatektomijos arba radioterapijos (visų pirma, švitinimo išoriniais spinduliais). Stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 7,4 metų, ligos progresavimas objektyviais metodais diagnozuotas 27,4 % bikalutamidu gydytų ir 30,7 % placebą vartojusių pacientų.

Stebint daugumą pacientų grupių, objektyviai nustatyta, kad daugumai pacientų ligos progresavimo rizika sumažėjo, tačiau akivaizdžiausiai sumažėjo toms grupėms, kurioms ši rizika buvo didžiausia. Dėl to gydytojas gali nuspręsti, kad mažą ligos progresavimo riziką turintiems pacientams (ypač svarstant, ar reikia papildomai gydyti po radikalios prostatektomijos) geriausia yra atidėti hormoninį gydymą, kol atsiras ligos progresavimo požymių.

Stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 9,7 metų, bendro išgyvenimo skirtumo nenustatyta, o mirštamumas buvo 31,4 % (rizikos santykis – 1,01; 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,94-1,09). Vis dėlto, tiriant pacientų pogrupius, pastebėta tam tikrų tendencijų.

Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio ir bendro išgyvento laikotarpio duomenys, apskaičiuoti remiantis Kaplan-Meier  metodu, apibendrinti pateikiamose lentelėse:

1 lentelė. Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų, kurių liga ilgainiui pradėjo progresuoti, duomenys gydymo pogrupiuose

2 lentelė. Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų bendro išgyvento laikotarpio duomenys gydymo pogrupiuose

Lokaliu prostatos vėžiu sirgusiems pacientams, vartojusiems bikalutamido monoterapijai, reikšmingo be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio skirtumo nenustatyta. Reikšmingo bendro išgyvenimo skirtumo tarp pacientų su lokalia liga, kurie gavo bikalutamidą kaip pagalbinį gydymą su po to sekusia radioterapija (santykinė rizika – 0,98, 95 % PI– 0,80-1,20) ar jiems buvo atlikta radikali prostatektomija (santykinė rizika – 1,03, 95 % PI– 0,80-1,20), nebuvo. Lokaliu prostatos vėžiu sirgusiems pacientams, kuriems kitu atveju būtų taikytas atidus stebėjimas, nustatyta tendencija trumpesniam išgyventam laikotarpiui negu vartojusiems placebą (santykinė rizika – 1,15, 95 % PI– 1,00-1,32). Dėl to bikalutamido vartojimo rizikos ir naudos santykis lokaliu prostatos vėžiu sergantiems pacientams nelaikomas palankiu.

Atskira kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 480 iki tol negydytų pacientų, analizė įrodė, kad Bikalutamidas 150 mg yra veiksmingas lokaliai progresavusiam nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti pacientams, kuriuos reikia neatidėliotinai kastruoti. Laikotarpiu, kurio mediana 6,3 metų, mirė 56 % stebėtų pacientų. Iškastruotų ir bikalutamidas 150 mg gydytų pacientų išgyventas laikotarpis reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika– 1,05,PI– 0,81‑1,36), tačiau nebuvo galima padaryti statistinės išvados, kad abu šie gydymo būdai ekvivalentiški.

Kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 805 metastazavusiu (M1) prostatos vėžiu sergantys iki tol negydyti pacientai (mirė 43 %), analizė parodė, kad bikalutamidas 150 mg prailgina gyvenimo trukmę mažiau negu kastracija (santykinė rizika– 1,3,PI– 1,04‑1,65). Išgyventas laikotarpis, kurio mediana 2 metai, vidutiniškai skyrėsi 42 dienomis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas bikalutamidas absorbuojamas gerai. Kad maistas darytų kliniškai reikšmingą įtaką biologiniam prieinamumui, duomenų nėra.

Palyginti su R-enantiomeru, S-enantiomero pašalinimas yra greitas. Pusinės R-enantiomero eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug savaitė.

Kasdien vartojant po 150 mg bikalutamido, R enantiomero koncentracija plazmoje dėl ilgo eliminacijos pusperiodžio viršija S enantiomero koncentraciją dešimt kartų.

Vartojant 150 mg bikalutamido per parą, pusiausvyrinė R-enantiomero koncentracija apytikriai būna 22 mikrogramai /ml. Pasiekus stabilią stadiją, 99 % cirkuliuojančių enantiomerų sudaro pagrindinį poveikį sukeliantis R-enantiomeras.  

Amžius, inkstų funkcijos sutrikimas ir lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas R‑enantiomero farmakokinetikos neveikia. Įrodyta, kad pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, R-enantiomeras iš plazmos šalinamas lėčiau.

Prie baltymų jungiasi daug bikalutamido: racemato prisijungia 96%, R-bikalutamido - 99,6%. Preparatas ekstensyviai metabolizuojamas oksidacijos ir gliukuroninimo būdais. Maždaug vienodas metabolitų kiekis išskiriamas su šlapimu ir tulžimi. 

Klinikinio tyrimo metu vidutinė R-bikalutamido koncentracija 150 mg bikalutamido vartojusių vyrų sėkloje buvo 4,9 μg/ml. Lytinio akto metu partnerei gali patekti mažai (apie 0,3 μg/kg) bikalutamido (kiekis mažesnis už sukeliantį pokyčių laboratorinių gyvūnų palikuonims).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gyvūnų organizme bikalutamidas yra stipriai veikiantis antiandrogenas ir fermentų – mišrios funkcijos oksidazių induktorius. Gyvūnų organų „taikinių“ pokyčiai, įskaitant navikų indukciją (Leidigo ląstelės, skydliaukė, kepenys), susiję su šiais poveikiais. Žmonių organizme fermentų indukcijos nepastebėta ir manoma, kad minėtieji ikiklinikinių tyrimų duomenys progresavusio prostatos vėžio gydymui nereikšmingi. Sėklinių kanalėlių atrofija yra numatomas antiandrogenų poveikis ir buvo tirtas su visomis gyvūnų rūšimis. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad po 12 mėnesių kartotinių toksinių dozių vartojimo visiška sėklinių kanalėlių atrofija praėjo per 24 savaites, nors atliekant reprodukcijos tyrimus sėklidžių funkcija sunormalėjo jau po 7 savaičių po 11 savaičių preparato vartojimo periodo. Sumažėjusio ar visiško nevaisingumo periodas gali pasireikšti ir vyrams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Povidonas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Makrogolis 3350

Polivinilo alkoholis

Talkas

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

DTPE buteliukai – 6 mėnesiai po pirmojo atidarymo.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinė plokštelė: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 ar 100 tablečių.

DTPE buteliukas su MTPE dangteliu: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 ar 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.