Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 200 mg/50 mg/200 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva skirtas gydyti Parkinsono liga sergančius suaugusius pacientus, kurių motorinių svyravimų dozės veikimo pabaigoje nestabilizuoja levodopa/dopadekarboksilazės (DDK) inhibitorius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Optimali paros dozė nustatoma kruopščiai titruojant levodopos dozę kiekvienam pacientui. Tinkamiausia paros dozė nustatoma skiriant vieną iš septynių galimų stiprumų tablečių

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg arba 200 mg/50 mg/200 mg levodopos/karbidopos/entakapono).

Pacientams reikia nurodyti, kad kaip vieną dozę vartotų tik vieną Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletę. Vartojant mažiau nei 70-100 mg karbidopos per parą yra didesnė pykinimo ir vėmimo tikimybė. Duomenų apie didesnę nei 200 mg karbidopos paros dozę nėra daug, o didžiausia rekomenduojama entakapono dozė yra 2 000 mg, taigi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg ir 150 mg/37,5 mg/200 mg stiprumų didžiausia paros dozė yra 10 tablečių. Dešimt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg tablečių atitinka 375 mg karbidopos per parą. Remiantis karbidopos paros doze, didžiausia rekomenduojama Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg paros dozė yra 8 tabletės, o Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 200 mg/50 mg/200 mg paros dozė yra 7 tabletės.

Paprastai Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva skiriamas tiems pacientams, kurie jau vartoja atitinkamas standartinio atpalaidavimo levodopos/DDK inhibitoriaus ir entakapono dozes.

Kaip pacientų vartojamus levodopos/DDK inhibitoriaus (karbidopos ar benserazido) preparatus ir entakapono tabletes pakeisti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva?

a) Pacientai, vartojantys entakapono ir standartinio atpalaidavimo levodopos/karbidopos preparato dozes, atitinkančias tam tikro stiprumo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletes, gali iš karto pereiti prie gydymo atitinkamomis Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletėmis.

Pavyzdžiui, pacientas, vartojantis vieną 50 mg/12,5 mg levodopos/karbidopos tabletę kartu su viena 200 mg entakapono tablete keturis kartus per parą, gali gerti vieną Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletę keturis kartus per parą vietoj įprastinių levodopos/karbidopos ir entakapono dozių. 

b) Kai Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva preparatu pradedami gydyti pacientai, vartojantys entakapono ir levodopos/karbidopos dozes, neatitinkančias Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg (taip pat 75 mg/18,75 mg/200 mg arba 100 mg/25 mg/200 mg arba 125 mg/31,25 mg/200 mg arba 150 mg/37,5 mg/200 mg arba 175 mg/43,75 mg/200 mg arba 200 mg/50 mg/200 mg) tablečių stiprumo, pastarojo vaisto dozavimą reikia kruopščiai titruoti, kad būtų užtikrintas optimalus klinikinis atsakas. Gydymo pradžioje Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva dozė turi kuo labiau atitikti bendrąją tuo metu vartojamos levodopos paros dozę. 

c) Kai Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva preparatu pradedami gydyti pacientai, vartojantys entakaponą ir standartinio atpalaidavimo levodopos/benserazido preparatą, levodopos/benserazido preparatą reikia nustoti vartoti iš vakaro, o kitos dienos rytą pradėti vartoti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva. Pradinėje Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva dozėje turi būti toks pat arba šiek tiek didesnis (5-10%) levodopos kiekis.

Kaip pradėti gydyti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletėmis pacientus, nevartojančius entakapono?

Kai kuriuos Parkinsono liga sergančius pacientus, kurių motorinių svyravimų dozės veikimo pabaigoje nestabilizuoja vartojamas standartinio atpalaidavimo levodopos/DDK inhibitoriaus preparatas, gydyti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva galima pradėti dozėmis, atitinkančiomis tuo metu vartojamo preparato dozes. Tačiau Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletėmis tiesiogiai keisti levodopos/DDK inhibitoriaus preparato nerekomenduojama gydant pacientus su diskinezija arba tuos, kurių paros levodopos dozė yra didesnė nei 800 mg. Tokius pacientus rekomenduojama pradėti gydyti papildomai entakaponu kaip atskiru preparatu (entakapono tabletėmis) ir prireikus pakoreguoti levodopos dozę prieš keičiant gydymą Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletėmis. 

Entakaponas stiprina levodopos poveikį. Todėl kartais pacientams, ypač su diskinezija, per pirmąsias gydymo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva dienas ar savaites reikia sumažinti levodopos dozę 10-30 %. Paros levodopos dozę galima sumažinti ilginant intervalus tarp dozių ir (arba) mažinant vienkartinę levodopos dozę atsižvelgus į paciento klinikinę būklę.

Dozės korekcija gydymo kurso metu

Kai reikia daugiau levodopos, galima dažniau vartoti dozes ir (arba) gerti kitokio stiprumo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva laikantis rekomenduojamos dozės.

Kai reikia mažiau levodopos, galima mažinti bendrąją Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva paros dozę ilginant intervalus tarp dozių arba vartoti mažesnio stiprumo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva.

Jei kartu su Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletėmis vartojama kitų levodopos preparatų, reikia laikytis didžiausios dozės rekomendacijų.

Gydymo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva nutraukimas: jei gydymas levodopa/karbidopa/entakaponu nutraukiamas ir pereinama prie gydymo levodopa/DDK inhibitoriumi be entakapono, būtina pakoreguoti kitų vaistų nuo Parkinsono ligos, ypač levodopos, dozes, kad būtų pakankamai kontroliuojami šios ligos požymiai.

Vaikų populiacija: levodopa/karbidopa/entakapono saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 18 metų vaikams nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

Senyviems pacientams: šiems pacientams Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi: Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva tabletes rekomenduojama itin atsargiai skirti tiems pacientams, kuriems yra nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Gali tekti mažinti dozę (žr. 5.2 skyrių). Esant sunkiam kepenų nepakankamumui žr. 4.3 skyrių.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi: inkstų veiklos sutrikimas neveikia entakapono farmakokinetikos. Nėra specialių klinikinių tyrimų duomenų apie levodopos ir karbidopos farmakokinetiką pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, todėl levodopa/karbidopa/entakaponas turi būti atsargiai skiriamas tiems, kuriems yra nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas, įskaitant ir tuos, kuriems taikomas gydymas dialize (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Kiekviena tabletę vartoti per burną, galima su maistu arba be jo (žr. 5.2 skyrių). Vienoje tabletėje yra viena gydomoji dozė, todėl gali būti skiriama tik visa tabletė.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Uždarojo kampo glaukoma.
• Feochromocitoma.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva vartojimas kartu su neselektyviaisiais monoaminooksidazės (MAO-A ir MAO-B) inhibitoriais (pvz., fenelzinu, tranilciprominu).
• Vartojimas kartu su selektyviaisiais MAO-A inhibitoriais ir selektyviaisiais MAO-B inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).
• Buvęs piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS) ir (arba) netrauminė rabdomiolizė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva nerekomenduojama skirti vaistų sukeltoms ekstrapiramidinėms reakcijoms gydyti.
• Gydymas levodopa/karbidopa/entakaponu turėtų būti atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems išemine širdies liga, sunkios formos širdies ir kraujagyslių ar plaučių liga, astma, inkstų ar endokrinine liga, sirgusiems pepsine opalige ir tiems, kuriems yra buvę traukulių.
• Pacientams, patyrusiems miokardo infarktą ir turinčius liekamųjų prieširdinių ar skilvelinių aritmijų, būtina ypač atidžiai stebėti jų širdies funkciją koreguojant dozes pradiniame etape.
• Visus Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva gydomus pacientus būtina atidžiai stebėti dėl galimų psichikos pokyčių, depresijos su polinkiu į savižudybę ir kitokio socialiai pavojingo elgesio. Atsargiai gydyti asmenis, kuriems buvo ar yra nustatyta psichozė.
• Atsargiai kartu skirti vaistus nuo psichozės, kuriems būdingas dopamino receptorius blokuojantis poveikis, ypač D2 receptorių antagonistus. Taip gydomą pacientą būtina atidžiai stebėti dėl galinčio susilpnėti Parkinsono ligos gydymo poveikio ar paūmėjusių šios ligos požymių.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva preparatu galima gydyti pacientus, kuriems diagnozuota atvirojo kampo glaukoma ir kuriems gerai kontroliuojamas akispūdis; šiuo atveju būtina atidžiai stebėti pacientų akispūdžio pokyčius.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Todėl Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva atsargiai skiriamas tiems, kurie vartoja kitus medikamentus, galinčius sukelti ortostatinę hipotenziją.
• Entakaponas, vartojamas kartu su levodopa, siejamas su sergančiųjų Parkinsono liga somnolencija ir staigaus miego priepuoliais, todėl būtina laikytis atsargumo priemonių vairuojant ir valdant mechanizmus (žr. 4.7 skyrių).
• Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamas dopaminerginis poveikis, pvz., diskinezija, labiau pastebėtas pacientams, vartojusiems entakaponą ir dopamino agonistus (pvz., bromokriptiną), selegiliną ar amantadiną, negu vartojusiesiems placebą su šiuo deriniu. Kartais kitų vaistų nuo Parkinsono ligos dozes tenka pakoreguoti entakapono nevartojusiems pacientams, pradėtiems gydyti levodopa/karbidopa/entakaponu.
• Parkinsono liga sergantiems pacientams retkarčiais pasitaiko antrinė rabdomiolizė dėl sunkios diskinezijos ar piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS). Todėl pacientai, ypač vartojantys neuroleptikus, turi būti atidžiai stebimi, kai jiems staiga sumažinama levodopos dozė ar apskritai nutraukiamas jos vartojimas. PNS, įskaitant rabdomiolizę ir hipertermiją, nusako motoriniai požymiai (rigidiškumas, mioklonusas, tremoras), pakitusi psichikos būklė (pvz., ažitacija, sumišimas, koma), hipertermija, autonominė disfunkcija (tachikardija, nepastovus kraujospūdis) ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas serume. Kai kuriems pacientams gali pasireikšti tik kai kurie šių simptomų ir (ar) radinių. Siekiant, kad PNS gydymas būtų sėkmingas, labai svarbu kuo anksčiau nustatyti diagnozę. Sindromas, panašus į piktybinį neurolepsinį sindromą, įskaitant raumenų rigidiškumą, padidėjusią kūno temperatūrą, pakitusią psichiką ir padidėjusį kreatinfosfokinazės aktyvumą serume, pasitaikė staiga nutraukus vaistų nuo Parkinsono ligos vartojimą. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kai entakapono vartojimas buvo nutrauktas staiga, nei PNS, nei rabdomiolizės, susijusių su gydymu entakaponu, nepastebėta. Po entakapono pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie pavienius PNS atvejus, ypač po to, kai buvo staiga sumažintas ar nutrauktas entakapono arba kitų dopaminerginių vaistinių preparatų vartojimas. Jei būtina Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva pakeisti levodopa/DDK inhibitoriumi be entakapono ar pakeisti kitus dopaminerginius vaistus, tai reikia daryti laipsniškai. Be to, kartais tenka padidinti levodopos dozę.
• Jei būtina bendroji anestezija, gydyti levodopa/karbidopa/entakaponu galima tol, kol pacientas gali gerti skysčius ir vartoti per burną vaistinius preparatus. Jei gydymą laikinai reikia nutraukti, atnaujinti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva vartojimą galima iš karto, kai tik pacientas galės vartoti vaistinius preparatus per burną, skiriant tokią pačią dozę kaip ir anksčiau.
• Pacientams, ilgai gydomiems Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, rekomenduojama periodiškai patikrinti kepenų, kraujodaros, širdies ir kraujagyslių bei inkstų funkciją.
• Pacientus, kurie viduriuoja, rekomenduojama reguliariai sverti, kad būtų išvengta pernelyg didelio kūno svorio sumažėjimo. Ilgalaikis ar nuolatinis viduriavimas pasireiškiantis entakapono vartojimo metu gali būti kolito požymis. Pasireiškus ilgalaikiam arba nuolatiniam viduriavimui, vaistinio preparato vartojimas turi būti nutrauktas ir paskirtas reikiamas gydymas bei atlikti tyrimai.
• Pacientus būtina reguliariai stebėti, ar jiems neatsiranda įpročių ir potraukių sutrikimų. Ligonius ir jų globėjus reikia įspėti, kad pacientams, gydomiems dopamino agonistais ir (arba) kitais dopaminerginiais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra levodopos, tokiais kaip Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, gali atsirasti su elgesiu susijusių įpročių ir potraukių sutrikimų simptomų, įskaitant patologinį potraukį azartiniams lošimams, sustiprėjusį lytinį potraukį, hiperseksualumą, kompulsinį pinigų leidimą ar pirkimą, persivalgymą ir kompulsinį valgymą. Jei tokių simptomų atsiranda, rekomenduojama peržiūrėti gydymą.
• Pacientams, kuriems per sąlyginai trumpą laiką progresavo anoreksija, astenija ar kūno masės mažėjimas, reikia atlikti bendrąją medicininę apžiūrą, taip pat ištirti kepenų funkciją.
• Levodopa/karbidopa gali sukelti klaidingai teigiamą rezultatą, kai ketonams šlapime nustatyti naudojama įmerkiamoji juostelė; ši reakcija nepakinta užvirus šlapimo mėginį. Gliukozės oksidazės metodai gali sąlygoti klaidingai neigiamą glikozurijos rezultatą.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktozės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 100 mg/25 mg/200 mg sudėtyje yra alura raudonojo aliuminio kraplako (E129). Tai gali sukelti alerginę reakciją.
• Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva 150 mg/37.5 mg/200 mg sudėtyje yra karmosino aliuminio kraplako (E122). Tai gali sukelti alerginę reakciją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti vaistiniai preparatai nuo Parkinsono ligos. Iki šiol nepastebėta sąveikos, dėl kurios nebūtų galima vartoti standartinių vaistų nuo Parkinsono kartu su levodopa/karbidopa/entakaponu. Didelės entakapono dozės gali veikti karbidopos absorbciją. Tačiau vartojant rekomenduojamas dozes (200 mg entakapono iki 10 kartų per parą) sąveikos su karbidopa nepastebėta. Entakapono ir selegilino sąveika buvo tirta Parkinsono liga sergančių pacientų, gydomų levodopa/DDK inhibitoriumi, tyrimo dėl kartotinių dozių metu, tačiau jokios sąveikos nepastebėta. Kartu su Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva vartojamo selegilino dozė turi būti ne didesnė nei 10 mg.

Kai toliau nurodytos veikliosios medžiagos vartojamos kartu su levodopa, būtina laikytis atsargumo priemonių.

Vaistai nuo hipertenzijos: simptominė ortostatinė hipotenzija gali pasireikšti levodopa skiriant pacientams, jau vartojantiems vaistus nuo hipertenzijos. Gali tekti pakoreguoti vaistų nuo hipertenzijos dozę.

Antidepresantai: kartu vartojant triciklius antidepresantus ir levodopą/karbidopą, retai stebėta reakcijų, įskaitant hipertenziją ir diskineziją. Sveikų savanorių vienkartinės dozės tyrimų metu tirta sąveika tarp entakapono ir imipramino bei tarp entakapono ir moklobemido. Farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Nemažam skaičiui Parkinsono liga sergančių pacientų buvo skiriama levodopos, karbidopos ir entakapono derinys kartu su keliomis veikliosiomis medžiagomis, įskaitant MAO-A inhibitorius, triciklius antidepresantus, noradrenalino atgalinės absorbcijos inhibitorius, pvz., dezipraminą, maprotiliną ir venlafaksiną, bei medikamentus, metabolizuojamus KOMT (pvz., katecholo struktūros junginius, paroksetiną). Farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Tačiau šiuos medikamentus su Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva reikia vartoti atsargiai (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kitos veikliosios medžiagos: dopamino receptorių antagonistai (pvz., kai kurie antipsichotikai ir antiemetikai), fenitoinas ir papaverinas gali sumažinti gydomąjį levodopos poveikį. Pacientus, vartojančius šiuos medikamentus kartu su Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, būtina atidžiai stebėti dėl gydomojo poveikio mažėjimo.

Dėl entakapono afiniteto citochromui P450 2C9 in vitro (žr. 5.2 skyrių ) Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva gali reaguoti su veikliosiomis medžiagomis, kurių metabolizmas priklauso nuo šio izofermento, pvz., su S-varfarinu. Tačiau sveikų savanorių tyrimų dėl vaistų sąveikos metu entakaponas nepakeitė S-varfarino koncentracijos plazmoje, o R-varfarino AUC padidėjo vidutiniškai 18% [PI90 11-26%]. INR rodiklis padidėjo vidutiniškai 13% [PI90 6-19%]. Pacientams, vartojantiems entakaponą su varfarinu, rekomenduojama reguliariai tirti INR rodiklį.

Kitos sąveikos formos: kadangi levodopa konkuruoja su kai kuriomis aminorūgštimis, todėl Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva absorbcija gali pablogėti pacientams, kurie laikosi baltymų praturtintos dietos.

Levodopa ir entakaponas virškinimo trakte gali sudaryti chelatus su geležimi. Todėl tarp Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva ir geležies preparatų vartojimo reikia daryti mažiausiai 2-3 val. pertrauką (žr. 4.8 skyrių).

Duomenys in vitro: entakaponas jungiasi su žmogaus albumino II jungimosi vieta, su kuria jungiasi ir kai kurie kiti vaistai, įskaitant diazepamą ir ibuprofeną. Tyrimų in vitro duomenimis, nėra tikimybės, jog esant gydomajai vaistų koncentracijai, galėtų pasireikšti žymesnė išstūmimo sąveika. Iki šiol negauta duomenų apie tokią sąveiką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Nėra pakankamai duomenų apie nėščiųjų levodopos/karbidopos/entakapono derinio vartojimą. Bandymais su gyvūnais nustatytas atskirų junginių reprodukcinis toksiškumas (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva neturi būti vartojamas nėštumo metu, nebent nauda motinai yra didesnė negu galima rizika vaisiui.

Žindymas

Levodopos patenka į moters pieną. Yra duomenų, kad levodopa slopina laktaciją. Karbidopos ir entakapono išsiskiria į gyvūnų pieną, tačiau nežinoma, ar jų patenka į moters pieną. Levodopos, karbidopos ar entakapono saugumas kūdikiui nežinomas. Moterys, vartojančios Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, žindyti kūdikio negali.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu skiriant vieno entakapono, karbidopos arba levodopos, nepageidaujamų reakcijų vaisingumui nepastebėta. Vaisingumo tyrimai su gyvūnai, kuriems būtų duodamas entakapono, levodopos ir karbidopos derinys, atlikti nebuvo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti stipriai. Kartu veikdami levodopa, karbidopa ir entakaponas gali sukelti svaigulį ir simptominę ortostatinę hipotenziją. Todėl vartojant šiuos vaistus reikia atsargiai vairuoti ar valdyti mechanizmus. 

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva gydomus pacientus, kuriems atsiranda mieguistumas ir (arba) pasitaiko staigaus miego priepuolių, reikia įspėti nevairuoti ir nedirbti darbo, kai dėl sumažėjusio jų dėmesingumo jiems patiems ar kitiems gali iškilti pavojus sunkiai susižeisti ar mirtinai susižaloti (pvz., valdant mechanizmus), kol tokie priepuoliai nepraeis (žr. 4.4 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Duomenų apie vaistinio preparato saugumą apibendrinimas

Dažniausios levodopa/karbidopa/entakapono sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra diskinezijos, pasireiškiančios maždaug 19% pacientų; virškinimo trakto simptomai, įskaitant pykinimą ir viduriavimą, pasireiškiantys, atitinkamai, maždaug 15% ir 12% pacientų; raumenų, skeleto raumenų ir jungiamojo audinio skausmas, pasireiškiantis maždaug 12% pacientų, ir nepavojingas šlapimo nusidažymas rausvai ruda spalva (chromaturija), pasireiškiantis maždaug 10% pacientų. Klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamas levodopa/karbidopa/entakaponas arba entakapono ir levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus derinys, nustatyta sunkių (nedažnų) kraujavimo į virškinimo traktą ir retų angioneurozinės edemos atvejų. Vartojant levodopa/karbidopa/entakaponą gali atsirasti sunkus hepatitas, daugiausiai pasižymintis cholestazinėmis savybėmis, rabdomiolizė ir piktybinis neurolepsinis sindromas, tačiau klinikinių tyrimų metu jų nustatyta nebuvo.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Toliau išvardytos ir 1 lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, gautos susumavus apjungtus vienuolikos dvigubai koduotų klinikinių tyrimų su 3 230 pacientų (1 810 vartojusių levodopa/karbidopa/entakaponą arba entakapono ir levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus derinį bei 1 420 vartojusių placebo ir levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus arba kabergolino ir levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus derinį) duomenis bei duomenis, gautus po entakapono pateikimo į rinką jį vartojant derinyje su levodopa ir (arba) DDK inhibitoriumi. 

Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį, pradedant nuo dažniausiųjų, naudojami šie dažnių apibūdinimai: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis, kadangi negalima gauti pagrįsto įvertinimo iš klinikinių ar epidemiologinių tyrimų).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:                          anemija

Nedažni:                        trombocitopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni:                          kūno svorio sumažėjimas*, apetito sumažėjimas*

Psichikos sutrikimai

Dažni:                          depresija, haliucinacijos, sumišimas*, nenormalūs sapnai*, nerimas, nemiga

Nedažni:                       psichozė, sujaudinimas*

Dažnis nežinomas:         savižudiškas elgesys

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:                    diskinezija*

Dažni:                            Parkinsono ligos pasunkėjimas (pvz., bradikinezija), drebulys, ”on” ir ”off” fenomenas, distonija, psichikos sutrikimas (pvz., atminties sutrikimas, demencija), mieguistumas, svaigulys*, galvos skausmas

Dažnis nežinomas:          piktybinis neurolepsinis sindromas*

Akių sutrikimai

Dažni :                         neryškus matymas

Širdies sutrikimai

Dažni:                            išeminės širdies ligos, išskyrus miokardo infarktą, reiškiniai (pvz., krūtinės angina)**, nereguliarus širdies ritmas

Nedažni:                        miokardo infarktas**

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:                          ortostatinė hipotenzija, hipertenzija

Nedažni:                       kraujavimas į virškinimo traktą

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:                          dispnėja (dusulys)

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:                   viduriavimas*, pykinimas*

Dažni:                            vidurių užkietėjimas*, vėmimas*, virškinimo sutrikimas, skausmas ir diskomfortas pilve *, burnos sausmė*

Nedažni:                        kolitas*, disfagija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:                             kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pakitimas*

Dažnis nežinomas:               hepatitas, daugiausiai pasižymintis cholestazinėmis savybėmis (žr. 4.4 skyrių)*

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:                        bėrimas*, hiperhidrozė

Nedažni:                     kiti (ne šlapimo) spalvos pakitimai (pvz., odos, nagų, plaukų, prakaito)*

Reti:                           angioedema

Dažnis nežinomas:       dilgėlinė*

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni:                 raumenų, skeleto raumenų ir jungiamojo audinio skausmas*

Dažni:                          raumenų spazmai, artralgija

Dažnis nežinomas:        rabdomiolizė*

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:                  chromaturija*

Dažni:                          šlapimo takų infekcija

Nedažni:                       šlapimo susilaikymas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:                            krūtinės skausmas, periferinė edema, kritimas, eisenos sutrikimas, astenija, nuovargis

Nedažnas:                       bendras negalavimas

* Nepageidaujamos reakcijos, dažniausiai siejamos su entakapono poveikiu arba dažniau (klinikinių tyrimų duomenų skirtumas buvo didesnis nei 1%) pasireiškia vartojusiems vien entakapono nei vien levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus.

Žr. skyrių c.

** Atlikus trylikos dvigubai koduotų klinikinių tyrimų su 2 082 pacientais, kuriems entakapono vartojimo metu pasireiškė „dozės pabaigos“ (angl. end-of-dose) motorinių fluktuacijų, duomenų analizę nustatyta, kad miokardo infarkto ir kitokių išeminės širdies ligos reiškinių dažnis yra, atitinkamai, 0,43% ir 1,54%.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas 

Nepageidaujamos reakcijos, dažniausiai siejamos su entakapono poveikiu arba dažniau pasireiškia vartojusiems vien entakapono nei vien levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus 4.8 b skyriuje esančioje 1 lentelėje yra pažymėtos žvaigždute. Kai kurios iš šių nepageidaujamų reakcijų (pvz., diskinezija, pykinimas ir vėmimas) atsiranda dėl padidėjusio dopaminerginio poveikio ir dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje. Sumažinus levopodos dozę, dopaminerginių reakcijų sunkumas ir dažnis sumažėja. Nustatyta, kad tik kelios nepageidaujamos reakcijos (įskaitant viduriavimą ir rausvai rudą šlapimo spalvą) pasireiškia tiesiogiai dėl entakapono poveikio. Kai kuriais atvejais dėl entakapono vartojimo gali pakisti, pvz., odos, nagų, plaukų ir prakaito, spalva. Kitas žvaigždute pažymėtas 4.8 b skyriuje esančioje 1 lentelėje išvardytas šalutinis poveikis klinikinių tyrimų duomenimis dažniau (skirtumas buvo didesnis nei 1%) pasireiškia vartojusiems vien entakapono negu vien levodopos ir (arba) DDK inhibitoriaus arba po entakapono pateikimo į rinką gavus individualių saugumo pranešimų.

Vartojant levodopą/karbidopą, retai ištinka traukuliai; tačiau priežastinis ryšys su gydymu levodopa/karbidopa nenustatytas

Įpročių ir potraukių sutrikimai: pacientams, gydomiems dopamino agonistais ir (arba) kitais dopaminerginiais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra levodopos, tokiais kaip Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva, gali atsirasti patologinis potraukis azartiniams lošimams, sustiprėjęs lytinis potraukis, hiperseksualumas, kompulsinis pinigų leidimas ar pirkimas, persivalgymas ir kompulsinis valgymas (žr. 4.4 skyrių).

Entakaponas, vartojamas kartu su levodopa, siejamas su pavieniais padidėjusio mieguistumo dienos metu atvejais ir staigaus miego priepuoliais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje buvo pranešta apie pavienius perdozavimo atvejus, kai didžiausia levodopos ir entakapono paros dozė atitinkamai buvo bent jau 10 000 mg ir 40 000 mg. Šiais perdozavimo atvejais ūminiai simptomai ir požymiai buvo susijaudinimas, konfūzija, koma, bradikardija, skilvelinė tachikardija, Čein-Stokso (Cheyne-Stokes) kvėpavimas, odos, liežuvio, akies junginės ir šlapimo spalvos pokytis. Gydymas ūminio levodopa/karbidopa/entakapono perdozavimo atveju yra panašus į gydymą perdozavus levodopos. Tačiau piridoksinas neefektyvus mažinant levodopa/karbidopa/entakapono poveikį. Vaisto perdozavusį pacientą rekomenduojama hospitalizuoti sykiu taikant bendrąsias pagalbos priemones – kuo skubiau išplaunant skrandį ir periodiškai skiriant aktyvintos anglies dozes. Tai gali pagreitinti entakapono eliminaciją, ypač mažinant jo absorbciją/reabsorbciją iš virškinimo trakto. Būtina atidžiai stebėti kvėpavimo, kraujotakos bei inkstų sistemų veiklą ir taikyti reikiamas pagalbos priemones. Pacientui reikia pradėti registruoti EKG dėl galimų aritmijų. Prireikus skirti tinkamą gydymą nuo aritmijų. Reikia pagalvoti apie kitų veikliųjų medžiagų vartojimo kartu su Levodopa/Carbidopa/Entacapone Teva galimybę. Dializės reikšmė gydant perdozavimą nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiparkinsoniniai preparatai, dopa ir dopa dariniai. ATC kodas – N04BA03.

Žinoma, kad Parkinsono liga yra susijusi su sumažėjusiu dopamino kiekiu dryžuotajame kūne. Dopaminas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Levodopa, dopamino pirmtakė, praeina pro hematoencefalinį barjerą, taigi ligos požymiai susilpnėja. Levodopa, vartojama be metabolizuojančio fermento inhibitoriaus, yra ekstensyviai metabolizuojama periferijoje ir tik maža suvartotos dozės dalis patenka į centrinę nervų sistemą.

Karbidopa ir benserazidas yra periferiniai DDK inhibitoriai, kurie sumažina periferinį levodopos metabolizmą į dopaminą, tada daugiau levodopos patenka į smegenis. Kai vartojant DDK inhibitorių sumažėja levodopos dekarboksilacija, galima vartoti mažesnę levodopos dozę, be to, sumažėja nepageidaujamų reakcijų, pvz., pykinimas.

Kai DDK inhibitorius nuslopina dekarboksilazę, katechol-O-metiltransferazė (KOMT) tampa pagrindiniu periferinio metabolizmo būdu, katalizuojančiu levodopos virsmą į 3-O-metildopą (3-OMD), potencialiai žalingą levodopos metabolitą. Entakaponas yra grįžtamojo poveikio, specifinis ir daugiausia periferijoje veikiantis KOMT inhibitorius, sukurtas vartoti kartu su levodopa. Entakaponas lėtina levodopos klirensą iš kraujotakos ir padidina levodopos plotą po koncentracijos laiko kreive (AUC). Todėl klinikinė reakcija į kiekvieną levodopos dozę padidėja ir pailgėja.

Gydomąjį levodopa/karbidopa/entakapono poveikį rodo du III fazės dvigubo kodavimo klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 376 Parkinsono liga sergantys pacientai su motoriniais svyravimais dozės pabaigoje, vartoję arba entakaponą arba placebą, su kiekviena levodopos/DDK inhibitoriaus doze. Paros on laiką su entakaponu ir be jo pacientai žymėjo namų dienoraštyje. Pirmojo tyrimo metu vartojant entakaponą vidutinis paros on laikas pailgėjo 1 val. 20 min. (PI_95% − 45 min., 1 val. 56 min.) nuo pradinio lygio. Vadinasi, paros on laikas pailgėjo 8,3%. Paros off laikas atitinkamai sutrumpėjo 24% entakaponą vartojusiems pacientams ir 0% placebą gavusiems tiriamiesiems. Antrojo tyrimo metu vidutinė paros on laiko dalis pailgėjo 4,5% (PI_95% − 0,93%, 7,97%) nuo pradinio lygio. Tai atitinka vidutinį 35 min. paros on laiko pailgėjimą. Paros off laikas atitinkamai sutrumpėjo 18% entakaponą vartojusiems pacientams ir 5% vartojusiesiems placebą. Levodopa/karbidopa/entakapono tablečių poveikis yra toks pat kaip 200 mg entakapono tablečių, vartojamų kartu su atitinkamomis esančių rinkoje standartinio atpalaidavimo levodopos/karbidopos preparatų dozėmis, todėl šie rezultatai yra tinkami ir levodopa/karbidopa/entakapono poveikiui nusakyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Bendrosios veikliųjų medžiagų charakteristikos

Absorbcija/Pasiskirstymas: levodopos, karbidopos ir entakapono absorbcijai būdinga ryški įvairovė individuose ir tarp individų. Ir levodopa, ir entakaponas greitai absorbuojami ir eliminuojami. Karbidopa absorbuojama ir eliminuojama šiek tiek lėčiau negu levodopa. Vartojamos atskirai be kitų dviejų veikliųjų medžiagų levodopos biologinis prieinamumas yra 15-33%, karbidopos – 40-70% ir entakapono – 35% po 200 mg geriamosios dozės. Maistas, turintis daug neutraliųjų amino rūgščių, gali sulėtinti ir sumažinti levodopos absorbciją. Maistas reikšmingai nepaveikia entakapono absorbcijos. Ir levodopos (Vd 0,36-1,6 l/kg), ir entakapono (Vd_ss 0,27 l/kg) pasiskirstymo tūris yra vidutiniškai mažas, o duomenų apie karbidopos pasiskirstymo tūrį nėra. 

Nedidelė dalis levodopos (apie 10-30%) jungiasi su plazmos baltymais, karbidopos − maždaug 36%, o entakaponas ekstensyviai jungiasi su plazmos baltymais (apie 98%), daugiausia su serumo albuminais. Esant gydomajai koncentracijai entakaponas neišstumia kitų veikliųjų medžiagų, kurios ekstensyviai jungiasi su baltymais (pvz., varfarino, salicilo rūgšties, fenilbutazono ar diazepamo); pastarosios medžiagos, kai yra gydomoji ar didesnė koncentracija, taip pat reikšmingai neišstumia entakapono.

Biotransformacija ir eliminacija: levodopa ekstensyviai metabolizuojama į įvairius metabolitus, jos dekarboksilinimas veikiant dopadekarboksilazei (DDK) ir O-metilinimas veikiant katechol-O-metiltransferazei (KOMT) yra svarbiausi metabolizmo būdai

Karbidopa metabolizuojama į du pagrindinius metabolitus, kurie išsiskiria su šlapimu gliukuronidų ir nesusijungusių junginių pavidalu. Su šlapimu išsiskiria 30% nepakitusios karbidopos.

Entakaponas beveik visiškai metabolizuojamas prieš jam išsiskiriant su šlapimu (10-20%) ir tulžimi/išmatomis (80-90%). Pagrindinis metabolizmo būdas yra entakapono ir jo veikliojo metabolito – cis-izomero, kuris sudaro apie 5% bendrojo kiekio plazmoje, gliukuronizacija.

Bendrasis levodopos klirensas yra 0,55-1,38 l/kg/h, o entakapono – 0,70 l/kg/h. Atskirai vartojamos levodopos pusinės eliminacijos periodas (t½) yra 0,6-1,3 valandos, karbidopos – 2-3 valandos, entakapono – 0,4-0,7 valandos.

Dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo levodopa ir entakaponas, vartojami pakartotinai, nesikaupia.

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad entakaponas slopina citochromą P450 2C9 (IC50 ∼ 4 μM). Entakaponas silpnai slopino kitus citochromo P450 izofermentus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ir CYP2C19) arba visai jų neslopino, žr. 4.5 skyrių.

Ypatumai atskirų pacientų grupėse

Senyvo amžiaus žmonės: senyvų žmonių levodopos, vartojamos be karbidopos ir entakapono, absorbcija yra didesnė, o eliminacija lėtesnė negu jaunų asmenų. Tačiau senyvų ir jaunų žmonių levodopos, suderintos su karbidopa, absorbcija yra panaši, tačiau senyvų žmonių AUC yra 1,5 karto didesnė dėl sumažėjusio DDK aktyvumo ir dėl amžiaus sumažėjusio klirenso. Jaunesnių (45-64 metų) ir senyvų (65-75 metų) žmonių karbidopos ir entakapono AUC reikšmingai nesiskiria.

Lytis: moterų levodopos biologinis prieinamumas yra gerokai didesnis negu vyrų. Levodopa/karbidopa/entakapono farmakokinetikos tyrimo metu nustatyta, kad moterų levodopos biologinis prieinamumas yra didesnis negu vyrų, pirmiausia dėl skirtingo kūno svorio. Lyčių skirtumų vartojant karbidopą ir entakaponą nepastebėta.

Kepenų funkcijos sutrikimas: entakapono metabolizmas sulėtėja pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A ir B klasė); dėl šios priežasties padidėja entakapono koncentracija plazmoje absorbcijos bei eliminacijos fazių metu (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Nėra duomenų apie specialius karbidopos ir levodopos farmakokinetikos tyrimus pacientams, kuriems sutrikusi kepenų funkcija, todėl rekomenduojama atsargiai skirti levodopa/karbidopa/entakapono preparatą asmenims, kuriems yra nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas.

Inkstų funkcijos sutrikimas: inkstų funkcijos sutrikimas entakapono farmakokinetikos neveikia. Nėra duomenų apie specialius levodopos ir karbidopos farmakokinetikos tyrimus pacientams, kuriems sutrikusi inkstų funkcija. Tačiau dializuojamiems pacientams kartais tenka pailginti intervalus tarp levodopa/karbidopa/entakapono dozių (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastinių ikiklinikinių atskirai atliktų levodopos, karbidopos ir entakapono farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, konkretaus žmogui gresiančio pavojaus nenustatyta. Kartotinių entakapono dozių toksiškumo tyrimų metu dažniausiai stebėta anemija dėl entakapono geležį surišančių savybių. Atliekant entakapono reprodukcinio toksiškumo tyrimus su triušiais, nustatytas sumažėjęs vaisių svoris ir šiek tiek sulėtėjusi kaulų raida tų triušių kuriems skiriamo vaisto ekspozicija neperžengė terapinių ribų. Ir levodopa, ir levodopos bei karbidopos derinys sukėlė triušių vidaus organų ir skeleto sklaidos trūkumų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenė laktozė

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Povidonas (K-30)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelės dangalas:

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Tinkamumo laikas po pirmojo atidarymo: 175 dienos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltos spalvos nepermatomi DTPE buteliukai su baltos spalvos nepermatomu užsukamuoju PP dangteliu su apsaugine juostele arba su apsaugine juostele ir sunkiai atidaromas vaikams, kuriame yra patalpintas silikagelio sausiklis.

Pakuočių dydžiai: 10, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 130, 150, 175, 200 ir 250 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.