Ambroxol Sopharma

Ambroksolis, 3mg/ml, sirupas

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SOPHARMA AD, Bulgarija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Ambroksolis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas

Ambroksolio hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB “VVB”

9-ojo Forto g. 70 LT-48179 Kaunas Lietuva

1.2. Gamintojas

SOPHARMA PLC 16 Iliensko Shosse g. 1220 Sofia Bulgarija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Buteliukas (100 ml) N1 ir matavimo šaukštas N1

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal

Direktyvos 2001/83/EB 10a str. (pripažintas medicininis vartojimas).

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas, kuris vartojamas kosulio metu susidarančiom gleivėms skystinti sergant ūminėmis arba lėtinėmis bronchų ir plaučių ligomis.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

AMBROKSOLIO HUDROCHLORIDAS (Pirmasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Ambroksolio hidrochloridas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas

trans-4-[(2-Amino-3,5-dibromobenzyl) amino] cyclohexanol hidrochloride S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C13H19Br2ClN2O

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

414,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Duomenys pateikti.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Veikliosios medžiagos gamintojo ambroksolio hidrochlorido specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti dviejų serijų veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo ambroksolio hidrochlorido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame ambroksolio hidrochlorido atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM. Ambroksolio hidrochloridas laikomas dvigubuose polietileniniuose maišuose, kurie sudėti į HDPE statinę.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame ambroksolio hidrochlorido Europos farmakopėjai sertifikate yra nurodytas 5 metų perkontrolės laikas, laikant medžiagą talpyklėje, nurodytoje S.6 skyriuje. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

AMBROKSOLIO HUDROCHLORIDAS (Antrasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Ambroksolio hidrochloridas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas

trans-4-[(2-Amino-3,5-dibromobenzyl) amino] cyclohexanol hidrochloride

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C13H19Br2ClN2O

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

414,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Duomenys pateikti.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos ambroksolio hidrochlorido specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo ambroksolio hidrochlorido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Ambroksolio hidrochlorido talpyklė yra dvigubi permatomi MTPE maišai, sudėti į kartoninę statinę. Polietilenas atitinka maisto pramonei naudojamų medžiagų kokybės reikalavimus. MTPE specifikacijos pateiktos. Pateiktas maišų tiekėjo patvirtinimas, kad polietilenas atitinka direktyvos 2002/72/EC, 2005/79/EC ir

Europos farmakopėjos 3.1.3 ir 3.2.2 straipsnių reikalavimus. Vidinės pakuotės medžiagų IR spektrai byloje pateikti. Pateiktas patvirtinimas, kad veikliosios gatavo vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011 reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo 3 serijų stabilumo tyrimų rezultatai. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 °C/60 % ± 5 % RH; Tyrimo trukmė: 60 mėnesių. pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 °C/75 % ± 5 % RH; tyrimo trukmė: 6 mėnesiai.

Tyrimo metodai nesiskiria nuo tų, kurie naudojami veikliosios medžiagos specifikacijos parametrų kontrolei. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 5 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas yra skaidrus, nuo šviesiai geltonos iki šiek tiek rusvos spalvos, panašus į sirupą skystis, turintis specifinį aviečių kvapą.

1 ml sirupo yra 3 mg ambroksolio hidrochlorido. Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje. Pakuotė: 100 ml sirupo yra tamsiai rudos spalvos stikliniame buteliuke arba tamsiai rudame PET buteliuke. Buteliukas yra užsuktas polietileno dangteliu.

Kartoninėje dėžutėje yra vienas buteliukas kartu su matavimo šaukštu ir pakuotės lapeliu.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Ambroksolio hidrochlorido kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateiktas veikliosios medžiagos CEP‘as. P.2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus aviečių skonio medžiagą, yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus aviečių skonio medžiagą, kokybė atitinka Ph. Eur., jų funkcijos nurodytos. Aviečių skonio medžiagos kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Pateikti išsamūs sirupo ruošimo raidos duomenys. Kiekvienos pagalbinės medžiagos pasirinkimas yra pagrįstas.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra tamsiai rudos spalvos stikliniai arba polietileniniai (PET) buteliukai, užsukti polietileno dangteliais. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

SOPHARMA PLC

16, Iliensko Shosse Str. Sofia 1220

Bulgarija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Gamybos proceso aprašymas pateiktas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamus trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos įvertinimo duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus aviečių skonio medžiagą, atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Aviečių skonio medžiagos specifikacija sudaryta pagal gamintojo reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Farmakopėjiniams metodams analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus aviečių skonio medžiagą, yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateikta glicerolio gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga atitinka TSE/BSE reikalavimus.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina, ji atitinka ES gairių reikalavimus.

P.5.2 Analitinės procedūros

Gatavo produkto spalva, kvapas, lūžio rodiklis, santykinis tanki, pH ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Ambroksolio hidrochlorido tapatybė nustatoma HPLC metodu ir reakcija chloridams. Ambroksolio hidrochlorido kiekybė analizuojama HPLC metodu. Konservantų tapatybė ir kiekybė kontroliuojama HPLC metodu. Giminingos priemaišos analizuojamos HPLC metodu.

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

Ambroksolio hidrochlorido ir konservantų kiekio nuokrypis atitinka 3AQ11A gairių „Specifications and Control Tests on Finished Product” reikalavimus.

Giminingų priemaišų kiekis atitinka „Note for Guidance CPMP/ICH/2738/99 on Impurities in New Drug

Products“ .

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra tamsaus rudo stiklo (III tipo) buteliukas arba tamsiai rudos spalvos PET buteliukas.

Buteliukas užsuktas PE dangteliu. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu.

Kartono dėžutėje yra polipropileninis matavimo šaukštas, kurio gradacijos žymės yra 2,5 ml, 5 ml, 7,5 ml, 10 ml, 15 ml ir 20 ml.

Byloje pateiktos vidinės pakuotės ir matavimo šaukšto medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EEC ir Ph.

Eur. 3.1.3 reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti galutinio produkto (abiejų veikliosios medžiagos gamintojų) 3-jų serijų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2C/60  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 24 mėn.,

tarpinės sąlygos: 30 ± 2 C/65  ± 5  RH, tyrimo trukmė: 6 mėn. (stikliniai buteliukai) ir 12 mėn. (PET buteliukai),

pagreitintas tyrimas: 40 ± 2C/75  ± 5  RH. tyrimo trukmė: 6 mėn.

Galutinis produktas buvo laikomas tamsaus rudo stiklo ir tamsiai rudos spalvos PET buteliukuose, užsuktais PE dangteliais.

Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Taip pat buvo naudotos tos pačios gamintojo specifikacijoje nurodytos analitinės procedūros. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Fotostabilumas

Fotostabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/279/95 ”Note for Guidance on the Photostability Testing of new

Active Substances and Medicinal Products” reikalavimus. Tyrimų duomenys parodė, kad produktas stabilus šviesos poveikiui, visi kokybiniai parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus.

Pirmą kartą atidarius buteliuką

Stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/QWP/2934/99 “Note for Guidance on In-use stability testing of human medicinal products” reikalavimus. Tyrimai atlikti esant 25°C/60 % RH su abiems talpyklėms, tyrimų trukmė: 1 mėnuo. Įvertinus stabilumo tyrimus pirmą kartą atidarius buteliuką, nustatytas 1 mėnesio sirupo tinkamumo laikas.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas
• Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB “VVB”, Lietuva pateikė šią pilną bibliografinę paraiška nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ambroxol VVB 15 mg/5 ml sirupas. Jo veiklioji medžiaga yra ambroksolis. Ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas ir turi mukolitinį ir mukokinetinį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad geriamieji ambroksolio preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan pirmąjį kartą registruotas 1978 metais, RTT Boehringer Ingelheim), todėl pareiškėjas visų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su aescinu apžvalgą. Ikiklinikinė apžvalga yra pakankamai geros kokybės, svarbiausi aspektai aptarti.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Ambroksolis, pakeistas benzilaminas, yra bromheksino metabolitas. Nuo bromheksino jis skiriasi tuo, kad neturi vienos metilo grupės ir papildomai turi hidroksilinę grupę para-trans cikloheksilo žiedo pozicijoje. Nors jo veikimo mechanizmas nėra iki galo išaiškintas, tyrimais patvirtintas jo sekretolizinis ir sekretomotorinis poveikis.

Cituojamuose ikiklinikiniuose tyrimuose gauti rezultatai rodo, kad ambroksolio poveikyje padidėja serozinė bronchų sekreto dalis, sumažėja dėl to viskozitetas, o suaktyvėjęs virpamasis epitelis skatina geresnį gleivių pasišalinimą. Ambroksolis aktyvuoja surfaktanto sistemą tiesiogiai veikdamas į alveolinius 2 tipo pneumocitus ir smulkiųjų kvėpavimo takų epitelio ląsteles. Tiek vaisiaus, tiek ir suaugusio žmogaus alveolėse ir bronchuose gaminasi daugiau gleivių. Tai patvirtina įvairių gyvūnų ir jų ląstelių kultūrų tyrimai tiek in vivo, tiek ir in vitro. Be to ikiklinikiniais tyrimais yra patvirtintas ambroksolio antioksidacinis poveikis, kurio klinikinė svarba iki šiol nėra pilnai išaiškinta. Pavartojus ambroksolio antibiotikų amoksicilino, cefuroksimo, eritromicino ir doksiciklino koncentracija skrepliuose padidėja. Tačiau ar tai kliniškai reikšminga, iki šiol vienos nuomonės nėra.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Absorbcija

Ikiklinikinių kinetikos tyrimų su įvairias gyvūnais (žiurkėmis, triušiais, šunimis, taip pat žmonėmis) rezultatai rodo, kad pavartotas per burną ambroksolis greitai ir beveik pilnai absorbuojamas iš virškinimo trakto.

Pasiskirstymas

Suplazmos baltymais jo jungiasi iki 90 %. Greitai pasiskirsto po audinius ir jo didžiausia koncentracija yra randama plaučių audiniuose.

Metabolizmas

Ambroksolis yra aktyvusis bromheksino metabolitas, daugiausia metabolizuojamas kepenyse į dibromoantranilo rūgštį (DBAA) ir 6,8-dibromo-3-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1,2,3,4- tetrahidrokvinazoliną (DHTQ).

Ekskrecija

Apie 90 % pavartotos ambroksolio dozės pašalinama per inkstus. Pusinis eliminacijos periodas žiurkėms, šunims yra 20-25 valandos, o triušiams 2 valandos. Triušiams ir žmonėms dominuoja renalinė ambroksolio ekskrecija, tuo tarpu žiurkės ir šunys jo ekskretuoja su tulžimi. Ambroksolis patenka į motinos pieną. Žmonėms, suleidus jo į veną, ambroksolis kaupiasi daugiausia plaučiuose ir jo eliminacijos pusperiodis yra apie 10 valandų

(7-12 val.).

Ikiklinikiniai duomenys, pateikti su paraiška yra plačiai žinomi. Nėra duomenų apie kokią nors farmakokinetinę sąveiką. Nėra duomenų, kad žmogaus organizme iš ambroksolio susidarytų toksinių metabolitų. Duomenų su paraiška pakanka.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Ūminis toksiškumas

Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais (žiurkės pelės ir triušiai) neparodė kokių nors toksiškumo požymių: Peroralinės LD50 reikšmė buvo 8900 mg/kg patinėliams ir 10000 mg/kg žiurkių patelėms; 2597 mg/kg

patinėliams ir 2380 mg/kg pelių patelėms; 2597 mg/kg triušių patinėliams 3336 mg/kg triušių patelėms(Tsumenari et al., 1981). Nenustatyta su lytimi susijusių skirtumų.

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Žiurkių ir triušių tyrimų metu veikliosios medžiagos toksinio poveikio neparodė.

Mutageniškumas ir kancerogeniškumas

Tokio poveikio tyrimuose su gyvūnais nenustatyta. Nėra atlikta pakankamos kokybės. Mutageniškumo tyrimų, tačiau iki šiol turimo išsamūs vartojimo klinikoje duomenys, tokio poveikio nerodo.

Poveikis reprodukcijai

Skiriant ambroksdolio nuo 3 g/kg ir atitinkamai 200 mg/kg dozes žiurkėms ir triušiams, duomenų apie toksinį poveikį vaisiui negauta, taip pat nenustatyta, kad ambroksolis turėtų teratogeninių savybių. Pre- ir postnatalinis žiurkių jauniklių vystymasis buvo tirtas 500 mg/kg dozės įtakoje. Vienkartinė 1,5 g/kg ambroksolio dozė vaisingumo sutrikimo žiurkėms nesukėlė. Ambroksolis praeina per placentą ir patenka į motinos pieną.

Eksperto komentaras.

Įprasti toksikologiniai tyrimai ūminio, poūmio ar lėtinio toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo žmogui nerodo. Atsižvelgiant į tai, kad ambrokslolis patenka į pieną ir praeina placentos barjerą, jo vartoti nėčiosioms ir žindyvėms nerekomenduojama.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, kurie apibendrinti apžvalgose, prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę Ambroxol VVB15 mg/5 ml sirupas, nėra.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB “VVB”, Lietuva pateikė šią pilną bibliografinę paraiška nacionaline procedūra suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Ambroxol VVB 3 mg/ ml sirupas. Tai gleives skystinantis preparatas, skirtas atsikosėjimui palengvinti.

Registruojamojo preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolis. Ambroksolis yra aktyvus bromheksino metabolitas ir turi mukolitinį ir mukokinetinį poveikį. Pareiškėjas pateikė duomenų apie tai, kad geriamieji ambroksolio preparatai yra naudojami gydymo tikslams ir yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originatorius Lasolvan pirmąjį kartą registruotas 1978 metais, RTT Boehringer Ingelheim), todėl pareiškėjas visų klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų su ambroksolio apžvalgą. Klinikinė apžvalga yra pakankamai geros kokybės, svarbiausi aspektai aptarti.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Pateikti tyrimų duomenys apie originalų vaistinį preparatą (Lasolvan). Tai ankstyvosios farmakokinetikos studijos (Hammer et al., 1978), kuriose ambroksolio kinetika žmogaus ir gyvūnų organizme buvo t irta panaudojant ženklintą radioaktyvią anglį. Vėlesni tyrimai (Vergin et al.,1985, Stetinová et al., 2009, (Malebra and Ragnoli, 2008) su sveikais savanoriais parodė, kad nėra farmakokinetikos skirtumų tiek ambroksolio išgėrus, tiek ir jo sušvirkštus į veną bei atskleidė biotransformacijos kelius žmogaus organizme.

Trumpai reziumuojant ambroksolis beveik visiškai rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Tmax jo išgėrus sudaro apie 1-3 valandas. Tačiau 1/3 ambroksolio, rezorbuoto iš virškinimo trakto yra metobolizuojama pirmąjį kartą praeinant per kepenis. Tuo metu susidaro per inkstus išsiskiriantys metabolitai (pvz., dibromantranilo rūgštis, gliukuronidas).Apie 85 % ambroksolio jungiasi su plazmos baltymais. Terminalinis pusperiodis trunka 7-12 valandų, o kartu su plazmoje cirkuliuojančiais metabolitais apie 22 valandas.Ambroksolis patenka į likvorą, praeina per placentą bei prasiskverbia į motinos pieną. Apie 90 % kepenyse susidariusių metabolitų pasišalina per inkstus. Mažiau nei 10% ambroksolio per inkstus pašalinama nepakitusio. Dėl masyvaus jungimosi su plazmos baltymais, didelio pasiskirstymo tūrio ir lėto grįžimo iš audinių į kraujotaką, ambroksolis prastai šalinamas iš organizmo dializės ar forsuotos diurezės būdu. Sergantiems sunkia kepenų liga ambroksolio klirensas sumažėja 20 – 40 %. Sergantiems inkstų nepakankamumu reikėtų atsižvelgti į tai, kad ambroksolis gali kumuliuoti.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Pagrindiniai ambroksolio veikimo mechanizmai yra daugiau ar mažiau išaiškinti. Ambroksolis yra pakeistas benzilamidas, bromheksino metabolitas. Skirtingai nuo bromheksino, jo sudėtyje nėra metilo grupės ir cikloheksilo žiedo 4(trans) padėtyje yra papildoma hidroksi- grupė. Nors tikslus veikimo mechanizmas galutinai neištirtas, skirtingų tyrimų metu nustatytas sekreto irimą ir judėjimą skatinantis poveikis.

Per burną pavartoto preparato poveikis pasireiškia maždaug po 30 min. ir prilausomai nuo dozės dydžio trunka 6 – 12 val. Ambroksolis aktyvina surfaktanto sistemą, tiesiogiai veikdamas alveolių II tipo pulmonocitus ir smulkiųjų kvėpavimo takų Clara ląsteles (Disse, 1987; Luerti et al., 1987; Gibbs BF et al., 1999; Aihara M et al., 2000).

Tiek vaisiaus, tiek subrendusių plaučių alveolėse ir bronchuose ambroksolis skatina paviršiuje aktyvios medžiagos gamybą ir išsiskyrimą. Šis poveikis įrodytas tyrimais su ląstelių kultūra bei tyrimais in vivo su įvairiomis gyvūnų rūšimis.

Ambroksolis didina kai kurių kartu vartojamų antibiotikų (amoksicilino, cefuroksimo, eritromicino) patekimą į plaučių audinį (Wiemeyer, 1981; Gene et al., 1987; Peralta et al., 1987). Tokia sąveika galima ir su doksiciklinu.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pareiškėjas grindžia saugumą bibliografiniais duomenimis, deklaruodamas, kad registruojamasis preparatas yra panašus į jau esančius rinkoje (tiek kiekybiškai, tiek ir kokybiškai), jo bioprioeinamumas iš virškinimo trakto yra beveik visiškas, o ambroksolio, kaip veikliosios medžiagos (medicinoje naudojamas nuo 1973 metų) naudos ir rizikos santykis yra gerai žinomas ir palankus.

Remiantis klinikinio eksperto apžvalga, saugumo informacija yra grindžiama daugiau nei 100 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 15000 pacientų rezultatais, o taip pat duomenų iš ambroksolio preparatų buvimo rinkoje (PASP, 4,789,563 pacientų metų) apžvalgos.

Dažniausias literatūroje aprašomas nepageidaujamas poveikis yr susijęs su virškinimo sutrikimais – pykinimu, vėmimu, skrandžio skausmu, vidurių užkietėjimu ar diarėja. Yra pranešimų apie plazmos transaminazių praeinantį padidėjimą. Buvo pranešimų apie bendro silpnumo, galvos skausmo, kojų sunkumo, prakaitavimo ir karščiavimo pavienius atvejus. Retos yra anafilaksinės ir alerginės reakcijos, be to reikėtų ambroksolio atsargiai vartoti asmenims, sirgusiems skrandžio opalige.

Apžvalgoje pateiktoje literatūros analizėje konstatuojama, kad sunkių nepageidaujamų reakcijų klinikinių tyrimų metu pasitaikę nebuvo (Passali and Zavattini G, 1987; Michnar and Milanowski, 1996; Garruba and

Smussi,1988; Siergiejko et al., 1991; Poolе and Black, 2001; Ekberg-Jansson et al., 2001; Malerba et al.,2004; Hoffmann, 1978).

JAV FDA ataskaitoje pateikiamas toks nepageidaujamo poveikio dažnis:

Mirčių atvejų, kurias sukėlė ambroksolio vartojimas nėra pasitaikę, apsinuodijimo - taip pat nepasitaikę. Nėščiosioms ir žindyvėms preparato nerekomenduojama vartoti, nes jo praeina per placentos barjerą ir patenka į motinos pieną. Vyresniems žmonėms dozės koreguoti nereikia. Vaikams iki 2 metų bet kuriuo kosulio atveju yra reikalinga gydytojo konsultacija, todėl šios amžiaus grupės pacientams preparato vartoti nerekomenduojama. Perspėjimai dėl sudėtyje esančių pagalbinių medžiagų (sorbitolis, benzoatai, natris) saugumo RPP pateikti.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Dauguma klinikinių tyrimų su ambroksoliu buvo atlikta 70-90 –aisiais praeitojo amžiaus dešimtmečiais. Daugelyje to meto publikacijų, kaip pažymi pareiškėjas, nebuvo deklaruota atitikimas GKP arba GLP, tačiau nemažai straipsnių ir monografijų, kuriuos apžvalgoje cituoja pareiškėjas, buvo publikuota nesenai, recenzuojamuose moksliniuose leidiniuose. Tiriant ambroksolio veiksmingumą, pagrindinės klinikinių tyrimų kryptys buvo jo efektyvumas kompleksiškai gydant ūminį ir lėtinį bronchitą, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą, pneumoniją, astmą, plaučių emfizemą, bronchektazinę ligą, pneumokoniozę, gripą, tam tikras kasos ligų rūšis, Šiogreno sindromą.

Pareiškėjas bibliografiškai grindžia tokias siūlomas registruoti terapines indikacijas:

Kvėpavimo takų sekreto skystinimas ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.

Placebu kontroliuoti tyrimai

Paraiškoje cituojami du tyrimai (Michnar and Milanowski, 1996 ir Refai et al., 2009), kuriuose dvigubai aklu metodu ambroksolio veiksmingumas buvo lygintas su placebu 2 mėnesius gydant lėtinio bronchito sukeltą kosulį arba pooperaciniame laikotarpyje. Tyrimuose dalyvavo viso 210 pacientų ir jie buvo atlikti laikantis GKP

reikalavimų. Viename ir kitame tyrime nustatytas patikimas ambroksolio poveikis skystinant gleives, gerinant atsikosėjimą ir retinant kosulio epizodus.

Palyginamieji tyrimai

Keturiuose tyrimuose (Garruba and Smussi, 1988; Wiesmann and Niemeyer, 1978; Nobata K et al., 2006; Ratjen F et al., 1985) ambroksolio veiksmingumas buvo lygintas su domiodolu (rinosinusitu sergantiems pacientams), bromheksinu (sergantiems lėtiniu bronchitu), karbocosteinu ar rebamipidu (ūminė virusinė kvėpavimo takų liga); N-acetilcisteinu (lengva ar vidutiniškai pasireiškusi cistinė fibrozė). Tyrimuose dalyvavo apie pusantro šimto pacientų tyrimai truko iki 12 savaičių ir juose naudota įprastos ambroksolio dozės 30-60 mg/p. Visuose tyrimuose konstatuotas didesnis ambroksolio veiksmingumas, gerinant atsikosėjimą, trumpesnis sirgimo laikas, geresnis gleivių skystinantis poveikis, lyginant su kitaomis tyrimuose naudotomis veikliosiomis medžiagomis. Tyrimuose nebuvo nustatyta sunkių nepageidaujamų reiškinių.

Kiti tyrimai

Paraiškoje cituojamuose kituose (nekontroliuotuose) įvairios trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ir vaikai nuo 6 mėnesių amžiaus, o ambroksolio dozės svyravo tarp 15 ir 90 mg per parą, ambroksolio veiksmingumas buvo tirtas vartojant jo kartu su ksantinų dariniais, antibiotikais (nustatyta didesnė kai kurių antibiotikų koncentraciją skrepliuose; klinikinė reikšmė iki šiol neįrodyta), gliukokortikoidais, įvairių būklių, kurioms naudingas atsikosėjimo gerinimas, gauti rezultatai. Bendrai paėmus, duomenys rodo ambroksolio poveikį skystinant bronchų sekretą, stimuliuojant mukociliriarinį klirencą ir tokiu būdu gerinant atsikosėjimą.

Atsižvelgiant į labai platų ambroksolio medicinoje vartojimą, duomenų su paraiška tvirtinti grynai simptominiam gydymui skirtas indikacijas, pakanka. Vertinant indikacijas ir dozavimo rekomendacijas su originaliu vaistinių preparatu (Lasolvan) bei kitais rinkoje esančiais ambroksolio analogais, siūlomo registruoti vaistinio preparato Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas indikacijos ir dozavimo rekomendacijos nesiskiria.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus su paraiška pateiktus duomenis, daroma išvada, kad veiklioji Ambroxol VVB 3 mg/ml sirupas medžiaga ambroksolis yra veiksminga (lyginant su placebu ar kitais mukolitikais), skystinant bronchų sekretą ir mukociliarinį klirensą ir tokiu būdu gerinant atsikosėjimą sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.

• • Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

RPP reiukalavimus atitinka.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis su paraiška pateikta klinikinės dalies dokumentacija, siūloma rinkodaros teisę suteikti.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS
  • Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar ne netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar ne netiesioginį pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia ne tirti toliau

Kvėpavimo takų sekreto skystinimas ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.