Kventiax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kventiax 200 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

200 mg pailginto atpalaidavimo tabletės:

Kiekvienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 200 mg kvetiapino (kvetiapino hemifumarato pavidalu). 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

200 mg pailginto atpalaidavimo tabletės:

Kiekvienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 50,09 mg laktozės ir 19,38 mg natrio. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

200 mg pailginto atpalaidavimo tabletės:

Geltonai rudos, ovalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės. Tabletės išmatavimai: ilgis yra 16 mm ir storis yra 5,6 – 7,1 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Kventiax skirtas toliau nurodytoms ligoms gydyti.

• Šizofrenijos gydymas.
• Bipolinio sutrikimo gydymas.
• vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• didžiosios depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas;
• manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktika bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas.
• Papildomas didžiosios depresijos epizodų gydymas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurių organizmo reakcija į monoterapiją antidepresantais buvo suboptimali (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradėdamas gydymą, gydytojas turi įvertinti Kventiax saugumo pobūdį (žr. 4.4 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozavimo režimas kiekvienai indikacijai skiriasi, todėl pacientą būtina aiškiai informuoti apie jo ligai tinkamą dozavimą.

Suaugusiesiems 

Šizofrenijos bei vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliu sutrikimu, gydymas

Kventiax reikia gerti bent valandą prieš valgį. Pradedant gydyti pirmą parą skiriama 300 mg, antrą – 600 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 600 mg, tačiau ją galima padidinti iki 800 mg, jeigu tai kliniškai pagrįsta. Dozė koreguojama veiksmingų dozių nuo 400 mg iki 800 mg per parą ribose, ji prik­lau­so­ nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo. Palaikomajam šizofrenijos gydymui dozės koreguoti nereikia.

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų didžiosios depresijos epizodų gydymas

Kventiax reikia gerti prieš miegą. Pradedant gydyti paros dozė pirmąsias keturias dienas turi būti tokia: pirmą– 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg, ketvirtą – 300 mg. Rekomenduojama paros dozė – 300 mg. Klinikiniai tyrimai neparodė geresnio poveikio 600 mg dozę vartojusių pacientų grupei negu vartojusiai 300 mg dozę (žr. 5.1 skyrių), tačiau atskiriems pacientams 600 mg dozė gali būti naudinga. Gydymą didesne kaip 300 mg doze gali pradėti tik gydytojas, turintis bipolinio sutrikimo gydymo patirties. Klinikiniai tyrimai parodė, kad esant vaistinio preparato toleravimo problemų atskiriems pacientams galima svarstyti dozės sumažinimo iki minimalios 200 mg tikslingumą.

Bipolinio sutrikimo atkryčio profilaktika

Bipolinio sutrikimo manijos, mišrių ar depresijos epizodų atkryčio profilaktikai pacientai, kurių bipolinio sutrikimo pradiniam gydymui buvo veiksmingas Kventiax, turi toliau vartoti tokią pačią dozę prieš miegą. Ją galima koreguoti priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo 300‑800 mg per parą ribose. Palaikomajam gydymui svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Didžiosios depresijos epizodų, susijusių su didžiuoju depresiniu sutrikimu, gydymas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kventiax reikia gerti prieš miegą. Pradedant gydyti pirmą ir antrą parą skiriama po 50 mg, trečią ir ketvirtą – po 150 mg. Trumpalaikių tyrimų metu kartu vartojant kitų vaistinių preparatų (amitriptilino, bupropiono, citalopramo, duloksetino, escitalopramo, fluoksetino, paroksetino, sertralino, venlafaksino, žr. 5.1 skyrių) Kventiax antidepresinis poveikis nustatytas vartojant jo 150 mg ir 300 mg per parą, trumpalaikių monoterapijos tyrimų metu – 50 mg per parą. Vartojant didesnes dozes, padidėja nepageidaujamų reiškinių rizika, todėl gydytojas turi parinkti mažiausią veiksmingą dozę, pradedant nuo 50 mg per parą. Ar 150 mg paros dozę reikia padidinti iki 300 mg, sprendžiama įvertinus konkretaus paciento būklę.

Greito atpalaidavimo kvetiapino tablečių keitimas

Kad būtų patogiau dozuoti, kelias greito atpalaidavimo kvetiapino dozes per parą vartojantiems pacientams šį vaistinį preparatą galima pakeisti tokia pačia vienu kartu išgeriama Kventiax paros doze. Vis dėlto dozę gali tekti individualiai koreguoti.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams Kventiax (kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės ir depresijos) skiriama atsargiai, ypač iš pradžių. Kventiax dozę gali tekti didinti lėčiau ir iki mažesnės terapinės paros dozės negu jaunesniems pacientams. Senyvų žmonių organizme kvetiapino vidutinis plazminis klirensas būna 30‑50% mažesnis negu jaunesnių. Senyviems pacientams iš pradžių skiriama 50 mg per parą. Dozę galima didinti po 50 mg per parą iki veiksmingos, prik­lau­so­mai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo. 

Pradedant gydyti senyvų pacientų didžiosios depresijos epizodus, susijusius su didžiuoju depresiniu sutrikimu, pirmas tris paras skiriama po 50 mg, nuo ketvirtos paros – po 100 mg, nuo aštuntos – po 150 mg per parą. Turi būti vartojama mažiausia veiksminga dozė, pradedant nuo 50 mg per parą. Jeigu įvertinus konkretaus paciento būklę nusprendžiama, kad paros dozę reikia padidinti iki 300 mg, tą galima daryti ne anksčiau kaip 22-ą gydymo dieną. 

Veiksmingumas ir saugumas vyresniems kaip 65 metų pacientams, ištiktiems bipolinio sutrikimo depresijos epizodų, neištirti.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Kventiax vartoti nerekomenduojama dėl duomenų, pagrindžiančių vartojimą šios grupės pacientams, stokos. Turimi placebu kontroliuojamų kvetiapino klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl pacientams, kuriems diagnozuotas kepenų nepakankamumas, Kventiax skiriama atsargiai, ypač iš pradžių. Kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams iš pradžių skiriama 50 mg per parą. Dozę galima didinti po 50 mg per parą iki veiksmingos, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo.

Vartojimo metodas

Kventiax geriamas 1 kartą per parą, ne valgio metu. Tabletę reikia nuryti nepažeistą. Jos negalima dalyti, kramtyti ar smulkinti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su citochromo P450 3A4 inhibitoriais, pvz., ŽIV proteazės inhibitoriais, azolo grupės vaistiniais preparatais nuo grybelio, eritromicinu, klaritromicinu ir nefazodonu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kventiax vartojamas kelioms indikacijoms, todėl jo saugumo pobūdį reikia vertinti atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir vartojamą dozę.

Ilgalaikio vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais veiksmingumas ir saugumas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams neištirti, tačiau ištirtas ilgalaikės monoterapijos veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų kvetiapino vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų šiai amžiaus grupei trūksta. Vaikų ir paauglių klinikinių tyrimų metu gauta panašių saugumo duomenų kaip tiriant poveikį suaugusiesiems (žr. 4.8 skyrių), tačiau kai kurių nepageidaujamų reiškinių (padidėjęs apetitas, padidėjusi prolaktino koncentracija serume, vėmimas, rinitas, sinkopė) jiems pasireiškė dažniau, kai kurie (ekstrapiramidiniai simptomai ir dirglumas) gali turėti kitokią reikšmę, o vieno (kraujospūdžio padidėjimo) anksčiau atlikti suaugusiųjų tyrimai neparodė. Be to, gauta pranešimų apie vaikų ir paauglių skydliaukės funkcijos rodmenų pokyčius. 

Be to, netirtas ilgalaikio (ilgesnės kaip 26 mėn. trukmės) gydymo saugumas augimo ir bren­dimo požiūriu, taip pat nežinomas ilgalaikis poveikis pažintinės funkcijos ir elgesio vystymuisi.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikams ir paaugliams, sirgusiems šizofrenija, bipolinio sutrikimo manijos faze ir bipolinio sutrikimo depresijos faze, ekstrapiramidinių simptomų dažniau pasireiškė vartojant kvetiapino negu vartojant placebo (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė ar mintys apie savižudybę, ligos klinikinis pasunkėjimas

Depresija yra susijusi su padidėjusia minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizika. Ši rizika išlieka padidėjusi tol, kol pasireiškia reikšminga remisija. Kelias pirmąsias gydymo savaites ar net ilgiau pagerėjimo gali nebūti, todėl pacientą reikia atidžiai stebėti, kol pagerėjimas pasireikš. Bendros klinikinės patirties duomenimis, ankstyvųjų sveikimo stadijų metu savižudybės pavojus gali būti didesnis. Be to, dėl žinomų su gydoma liga susijusių rizikos veiksnių gydytojas turi įvertinti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką staiga nutraukus kvetiapino vartojimą.

Su savižudybe susijusių reiškinių riziką taip pat gali didinti kitos psichikos ligos, kurioms gydyti vartojama kvetiapino. Be to, šiomis ligomis ir didžiuoju depresiniu sutrikimu pacientas gali sirgti vienu metu. Dėl to gydant kitais psichikos sutrikimais sergančius pacientus reikia imtis tokių pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant sergančius didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba iki pradedant gydymą buvo reikšmingo laipsnio minčių apie savižudybę, tokių minčių atsiradimo ar mėginimo nusižudyti pavojus yra didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresantų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo psichikos sutrikimais sirgę suaugę pacientai, metaanalizė parodė didesnę jaunesnių kaip 25 metų pacientų savižudiško elgesio riziką vartojant antidepresantų negu vartojant placebo. 

Šiuo vaistiniu preparatu gydomus pacientus, ypač tuos, kuriems nustatyta didelė rizika, reikia atidžiai stebėti, ypač pradedant gydymą ir pakeitus dozę. Pacientus ir jų globėjus reikia perspėti, kad stebėtų, ar nepasunkėjo liga, nepasireiškė savižudiškas elgesys, neatsirado minčių apie savižudybę ar neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėję tokių simptomų – nedelsdami kreiptųsi į gydytoją.

Trumpalaikiai placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo didžiųjų depresijos epizodų ištikti pacientai, parodė didesnę su savižudybe susijusių reiškinių riziką jauniems (iki 25 metų) suaugusiems pacientams vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (atitinkamai 3% ir 0%). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę pacientai, metu su savižudybe susijusių reiškinių pastebėta 2,1% (3/144) kvetiapiną ir 1,3% (1/75) placebą vartojusių jaunų suaugusių (iki 25 metų) pacientų.

Metabolizmo sutrikimo rizika

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytą metabolizmo rodiklių (įskaitant kūno svorio, gliukozės (žr. „Hiperkalemija“) ir lipidų koncentracijos kraujyje) pablogėjimo riziką, šiuos rodiklius reikia ištirti prieš pradedant gydyti ir reguliariai kontroliuoti jų pokyčius gydymo metu. Jeigu šie rodikliai pablogėtų, juos būtina koreguoti pagal klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams, vartojusiems kvetiapino nuo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų ir didžiojo depresinio sutrikimo, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Pasireiškus tokių simptomų, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Vėlyvoji diskinezija

Pasireiškus vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas kvetiapino dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas. Pažymėtina, kad nutraukus gydymą vėlyvoji diskinezija gali pasunkėti ar net prasidėti (žr. 4.8 skyrių).

Mieguistumas ir svaigulys

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti mieguistumas ir susijusių simptomų, pvz., sedacija (žr. 4.8 skyrių). Bipolinės depresijos ir didžiojo depresinio sutrikimo gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas dažniausiai pasireikšdavo per pirmąsias 3 gydymo dienas ir būdavo nuo lengvo iki vidutinio. Jeigu bipoline depresija arba didžiojo depresinio sutrikimo didžiuoju depresijos epizodu sergantis pacientas jaučia didelį mieguistumą, jam gali reikėti dažnesnio kontakto su gydytoju bent 2 savaites nuo mieguistumo pasireiškimo arba kol jis palengvės, taip pat gali tekti svarstyti gydymo nutraukimo tikslingumą.

Ortostatinė hipotenzija

Vartojant kvetiapino gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija ir su ja susijęs svaigulys (žr. 4.8 skyrių) (dažniausiai pradiniu dozės didinimo laikotarpiu, kaip ir mieguistumas). Dėl šių sutrikimų gali padidėti netyčinio susižalojimo (pvz., pargriuvus) rizika, ypač senyviems žmonėms, todėl pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol pripras prie galimo šio vaistinio preparato poveikio.

Kvetiapino skiriama atsargiai, jeigu diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga, smegenų kraujagyslių liga arba hipotenzijos pavojus padidėjęs dėl kitos priežasties. Pasireiškus ortostatinei hipotenzijai, svarstytinas tikslingumas sumažinti dozę arba ją didinti lėčiau, ypač jeigu pacientas serga širdies ir kraujagyslių liga.

Traukuliai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu traukulių dažnis kvetiapino ir placebą vartojusiems pacientams nesiskyrė. Nėra duomenų apie traukulių pasireiškimo dažnį pacientams, kuriems praeityje yra buvęs traukuliais pasireiškiantis sutrikimas. Vis dėlto ankščiau traukulių patyrusiems pacientams, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų nuo psichozės, rekomenduojama skirti atsargiai (žr.4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Buvo atvejų, kai, vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant kvetiapiną, žr. 4.8 skyrių), ištiko neurolepsinis piktybinis sindromas, kuris kliniškai pasireiškia hipertermija, pakitusia psichika, raumenų stinguliu, autonominės nervų sistemos nestabilumu ir padidėjusia kreatino kinazės koncentracija. Ištikus piktybiniam neurolepsiniam sindromui, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą ir atitinkamai gydyti.

Sunki neutropenija ir agranulocitozė

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie ryškią neutropeniją (neutrofilų <0,5 × 10⁹/l). Dauguma atvejų ji pasireiškė per kelis kvetiapino vartojimo mėnesius. Aiškaus jo ryšio su doze nenustatyta. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie mirties atvejus. Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra sumažėjęs leukocitų skaičius iki gydymo ir vaistinių preparatų sukelta neutropenija anamnezėje, tačiau keli neutropenijos atvejai užfiksuoti ir jų nebuvus. Jeigu neutrofilų skaičius <1,0 × 10^9/l, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą, stebėti pacientą dėl infekcijos požymių ir simptomų bei tirti neutrofilų skaičių, kol jis pasidarys >1,5× 10⁹/l (žr. 5.1 skyrių). 

Į neutropenijos galimybę reikia atsižvelgti, jeigu pasireiškia infekcija ir karščiavimas, ypač nesant aiškios šių sutrikimų priežasties. Juos reikia gydyti pagal klinikinį poreikį.

Pacientus reikia perspėti, kad nedelsdami praneštų, jeigu vartojant kvetiapiną pasireikštų agranulocitozei ar infekcijai būdingų požymių arba simptomų (pvz., karščiavimas, silpnumas, letargija arba faringitas). Tokiems pacientams reikia nedelsiant ištirti leukocitų ir absoliutų neutrofilų skaičių, ypač jei aiškios infekcijos priežasties nėra.

Sąveika

Taip pat žr. 4.5 skyrių.

Kartu vartojant stipriai veikiančius kepenų fermentų induktorius (pvz., karbamazepiną ar fenitoiną), gerokai sumažėja kvetiapino koncentracija plazmoje, todėl gali pakisti jo veiksmingumas. Kepenų fermentų induktorius vartojantiems pacientams kvetiapino skiriama tik tuomet, kai, gydytojo nuomone, šio vaistinio preparato palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktorių vartojimą. Svarbu kepenų induktoriaus dozę būtų keisti tik palaipsniui, o prireikus vietoje jo skirti kepenų fermentų neindukuojančio vaistinio preparato (pvz., natrio valproato).

Svoris

Gauta pranešimų apie kvetiapiną vartojančių pacientų svorio prieaugį. Reikia sverti pacientą ir kontroliuoti jo svorį pagal klinikinį poreikį, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Aprašyta retų atvejų, kai atsirado hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo cukrinis diabetas (buvo net atvejų, kai pasireiškė ketoacidozė ar koma ir net ištiko mirtis, žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo užfiksuotas svorio prieaugis (tai gali būti rizikos veiksnys). Pacientui rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimų hiperglikemijos požymių ir simptomų (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Jei pacientas serga cukriniu diabetu arba yra šios ligos rizikos veiksnių, tai reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės koncentracijos kraujyje reguliavimas. Be to, pacientą reikia reguliariai sverti.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, MTL ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo bei DTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Lipidų koncentracijų pokyčius reikia koreguoti pagal klinikinį poreikį.

Pailgėjęs QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu ir vartojant kvetiapino pagal PCS, nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nenustatyta. Vis dėlto kvetiapiną pateikus į rinką gauta pranešimų apie pailgėjusį QT intervalą jo vartojant terapinėmis dozėmis (žr. 4.8 skyrių) ir perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino (kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės) atsargiai skiriama pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ligomis, arba kurių šeimos nariams nustatytas pailgėjęs QT. Jo taip pat atsargiai skiriama kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais ar kitais neuroleptikais, ypač senyviems pacientams, esant įgimtam ilgo QT sindromui, staziniam širdies nepakankamumui, širdies hipertrofijai, hipokalemijai arba hipomagnezemijai (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Klinikinių tyrimų metu ir kvetiapiną pateikus į rinką gauta pranešimų apie kardiomiopatiją ir miokarditą, tačiau priežastinio ryšio nenustatyta. Įtarus kardiomiopatiją arba miokarditą, kvetiapino vartojimo tikslingumą reikia įvertinti pakartotinai.

Nutraukimas

Aprašyta atvejų, kai staiga nutraukus kvetiapino vartojimą pasireiškė ūminių nutraukimo simptomų (pvz., nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas). Dėl to šio vaistinio preparato vartojimą rekomenduojama baigti palaipsniui, per bent 1-2 savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Su demencija susijusiai psichozei gydyti kvetiapinas neregistruotas. 

Atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojami kai kurių netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės klinikiniai tyrimai parodė maždaug 3 kartus didesnę smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką demencija sergantiems pacientams. Šio padidėjimo mechanizmas nežinomas. Su kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės susijusio pavojaus ir pavojaus kitoms pacientų populiacijoms padidėjimo galimybė nepaneigta. Jei yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapino skiriama atsargiai.

Netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės klinikinių tyrimų metaanalizė parodė didesnę mirties riziką jų vartojantiems senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze (palyginus su vartojančiais placebo). Dviejų 10 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų, atliktų su ta pačia pacientų populiacija (n = 710, amžiaus vidurkis – 83 metai, diapazonas – 56-99 metai), metu mirė 5,5 % kvetiapino ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų. Mirties priežastys šių tyrimų metu buvo įvairios ir atitiko tikėtinas šiai pacientų populiacijai. Priežastinio ryšio tarp kvetiapino vartojimo ir senyvų demencija sergančių pacientų mirčių šie duomenys nerodo.

Disfagija

Gauta pranešimų apie disfagiją (žr. 4.8 skyrių) ir aspiraciją vartojant kvetiapino. Priežastinio ryšio su aspiracine pneumonija nenustatyta, tačiau esant jos rizikai kvetiapino skiriama atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnų obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnų obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie vidurių užkietėjimą ir žarnų obstrukciją, pasireiškusius vartojant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių). Tarp šių pranešimų yra ir mirties atvejų, įvykusių buvus didesnei žarnų obstrukcijos rizikai, t.y. kartu daugelį žarnų peristaltiką lėtinančių vaistų vartojusiems ir (arba) galėjusiems nepranešti apie pasireiškusius vidurių užkietėjimo simptomus pacientams. Pasireiškus žarnų obstrukcijai arba nepraeinamumui, pacientą reikia atidžiai stebėti ir skubiai gydyti.

Venų tromboembolija (VTE)

Užfiksuota venų tromboembolijos (VTE) atvejų vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės. Šių vaistinių preparatų vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš skiriant kvetiapino reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius, o juo gydant – imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie pankreatitą. Pankreatito rizikos veiksnių nustatyta ne visais pateikus į rinką praneštais atvejais, tačiau daugelis pacientų jų turėjo – tai buvo padidėjusi trigliceridų koncentracija (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholinių gėrimų vartojimas.

Papildoma informacija

Kvetiapino vartojimo kartu su divalproeksu ar ličiu esant ūminiams vidutinio sunkumo ir sunkiems manijos epizodams duomenų yra nedaug, tačiau šie deriniai buvo toleruojami gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Turimi duomenys rodo suminį jų poveikį po 3 savaičių.

Laktozė

Kventiax pailginto atpalaidavimo tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Natris

Kiekvienoje 150 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 14,53 mg natrio.

Kiekvienoje 200 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 19,38 mg natrio.

Didesnės nei vienos tabletės dozės sudėtyje yra daugiau nei 23 mg (1 mmol) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

Kiekvienoje 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 29,06 mg natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį CNS, kartu su kitais centrinio veikimo vaistiniais preparatais ir alkoholiniais gėrimais jo reikia vartoti atsargiai.

Pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra citochromas P450 (CYP) 3A4. Sąveikos tyrimo metu sveikiems savanoriams kvetiapino, kurio dozė buvo 25 mg, AUC padidėjo 5-8 kartus kartu vartojant CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo. Dėl to kartu su CYP3A4 inhibitoriais kvetiapino vartoti negalima. Be to, vartojant kvetiapino nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Daugelio dozių tyrimo metu ištyrus atskirai, o paskui kartu su kepenų fermentų induktoriumi karbamazepinu vartoto kvetiapino farmakokinetiką pacientų organizme, nustatytas reikšmingai padidėjęs kvetiapino klirensas ir vidutiniškai 13 % sumažėjusi jo sisteminė ekspozicija (AUC), tačiau kai kuriems pacientams šis pokytis buvo didesnis. Dėl tokios sąveikos gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje ir jo veiksmingumas. Kartu vartojant kito mikrosominių fermentų induktoriaus – fenitoino, kvetiapino klirensas padidėjo maždaug 450 %. Kepenų fermentų induktorių vartojantiems pacientams kvetiapino skiriama tik tuomet, kai, gydytojo nuomone, šio vaistinio preparato palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktoriaus vartojimą. Svarbu kepenų induktoriaus dozę keisti tik palaipsniui, o prireikus vietoje jo skirti kepenų fermentų neindukuojančio vaistinio preparato, pvz., natrio valproato (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartoti antidepresantai imipraminas (CYP2D6 inhibitorius) ir fluoksetinas (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturėjo.

Kartu vartoti vaistiniai preparatai nuo psichozės risperidonas ir haloperidolis reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturėjo. Kartu vartojant tioridazino, kvetiapino klirensas padidėjo maždaug 70 %.

Kartu vartotas cimetidinas įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturėjo. 

Kartu vartotas kvetiapinas įtakos ličio farmakokinetikai neturėjo.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu palyginus ličio ir kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams su placebo ir kvetiapinu derinio poveikiu, papildomo gydymo ličiu grupės pacientams dažniau negu papildomo gydymo placebu grupės užfiksuota ekstrapiramidinių sutrikimų (ypač tremoras), mieguistumas ir svorio prieaugis (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojami natrio valproatas ir kvetiapinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai neturėjo. Retrospektyviojo vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba jų abiejų, tyrimo metu leukopenija ir neutropenija šių vaistinių preparatų derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau negu bet kurios monoterapijos grupės.

Formalių sąveikos su dažnai vartojamais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

Kartu su vaistiniais preparatais, kurie trikdo elektrolitų pusiausvyrą arba ilgina QT intervalą, kvetiapino skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmasis trimestras

Nedidelis kiekis publikuotų duomenų (apie 300 – 1000 nėštumų baigtis), įskaitant atskirus pranešimus ir kelis stebėjimo tyrimus, kvetiapino sukeliamo apsigimimų rizikos padidėjimo nerodo. Vis dėlto visi turimi duomenys daryti tvirtų išvadų neleidžia. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl to nėščiosioms kvetiapino skiriama tik tada, kai laukiamas palankus poveikis viršija galimus pavojus.

Trečiasis trimestras

Vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, trečią nėštumo trimestrą paveiktiems naujagimiams kyla nepageidaujamų reakcijų (ekstrapiraminių ir nutraukimo simptomų, kurie gali būti įvairaus intensyvumo ir po gimdymo trukti įvairų laiką) pavojus. Gauta pranešimų apie ažitaciją, padidėjusį raumenų tonusą, sumažėjusį raumenų tonusą, tremorą, mieguistumą, kvėpavimo distresą ir maitinimo sutrikimą, todėl naujagimius reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Remiantis labai nedideliu publikuotų pranešimų apie kvetiapino išskyrimą į moters pieną duomenų kiekiu, informacija apie terapinėmis dozėmis vartojamo kvetiapino išskyrimą yra prieštaringa. Nesant tvirtų duomenų būtina nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar Kventiax vartojimą atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Kvetiapino poveikis žmogaus vaisingumui netirtas. Žiurkėms nustatytas su padidėjusia prolaktino koncentracija susijęs poveikis, tačiau tiesioginės reikšmės žmonėms jis neturi (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, manoma kad šis vaistinis preparatas gali trikdyti veiklą, kuriai reikia sutelkto dėmesio. Dėl to pacientui reikia patarti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol paaiškės jo individualus jautrumas šio vaistinio preparato poveikiui.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios vartojant kvetiapino (≥ 10 %), yra mieguistumas, svaigulys, sausa burna, galvos skausmas, nutraukimo simptomai, padidėjusi trigliceridų koncentracija serume, padidėjusi bendrojo (ypač MTL) cholesterolio koncentracija, sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija, svorio prieaugis, sumažėjusi hemoglobino koncentracija ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

NRV, pasireiškusių vartojant kvetiapino, dažnis nurodomas žemiau pateikiamoje 1 lentelėje laikantis Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (angl. Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) rekomendacijų (CIOMS III darbo grupė, 1995).

1 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

¹ Žr. 4.4 skyrių.

² Gali pasireikšti mieguistumas, ypač per pirmąsias dvi gydymo savaites. Toliau vartojant kvetiapiną, jis dažniausiai praeina.

³Kai kuriems kvetiapiną vartojusiems pacientams nustatytas nesimptominis transaminazių (ALT, AST) ar gama-GT koncentracijos serume padidėjimas (nustatytas nukrypimas nuo normalaus iki ≥ 3x viršutinė normos riba bet kuriuo metu). Kvetiapiną vartojant toliau, šių fermentų koncentracijos paprastai sunormalėdavo.

⁴Kvetiapinas, kaip ir kiti a₁ adrenoreceptorius blokuojantys vaistai nuo psichozės, dažnai gali sukelti ortostatinę hipotenziją, pasireiškiančią svaiguliu, tachikardija ir (kai kuriems pacientams) sinkope, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵ Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis apskaičiuo­tas remiantis tik duomenimis, gautais patiekus į rinką kvetiapino greito atpalaidavimo formas.

⁶ Bent vieną kartą nustatyta gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ³ 126 mg/dl (³ 7 mmol/l) arba kitu laiku ³ 200 mg/dl (³ 11,1 mmol/l).

⁷ Vartojant kvetiapiną, disfagija pasireiškė dažniau nei vartojant placebą tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.

⁸ Skaičiuojant atvejus, kai kūno svoris priaugo > 7 % palyginus su buvusiu iki gydymo. Suaugusiems dažniausiai pasireiškia pirmosiomis gydymo savaitėmis.

⁹ Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu vertinant nutraukimo simptomus, dažniausiai pastebėta nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo per savaitę po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo.

¹⁰ Bent vieną kartą nustatyta trigliceridų koncentracija ≥ 200 mg/dl (³ 2,258 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams).

¹¹ Bent vieną kartą nustatyta cholesterolio koncentracija ≥ 240 mg/dl (³ 6,2064 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 150 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams). Labai dažnai nustatyta MTL cholesterolio koncentracija ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Vidutinis pokytis pacientams, kuriems ji padidėjo, buvo 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

¹² Žr. tekstą žemiau.

¹³ Bent vieną kartą nustatyta trombocitų koncentracija £ 100x10⁹/l.

¹⁴ Remiantis klinikinių tyrimų metu gautais pranešimais apie kreatinkinazės koncentracijos kraujyje padidėjimą kaip nepageidaujamą reiškinį, nesusijusį su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁵ Bet kuriuo laiku nustatyta prolaktino koncentracija vyresniems kaip 18 metų pacientams vyrams > 20 mg/l (> 869,56 pmol/l), moterims > 30 mg/l (> 1304,34 pmol/l).

¹⁶ Dėl to pacientas gali pargriūti.

¹⁷ Bet kuriuo laiku nustatyta DTL cholesterolio koncentracija vyrams < 40 mg/dl (1,025 mmol/l), moterims < 50 mg/dl (1,282 mmol/l).

¹⁸ Įskaičiuoti pacientai, kurių koreguotas QT intervalas, buvęs < 450 msek. trukmės, pailgėjo ≥ 30 msek. ir pasidarė ≥ 450 msek. Placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų metu vidutinis pokytis ir pacientų, kuriems nustatytas klinikai reikšmingas pailgėjimas, procentas kvetiapino ir placebo grupėse buvo panašus.

¹⁹ Bent vieną kartą nustatytas nukrypimas nuo >132 mmol/L iki <132 mmol/L.

²⁰ Pranešimų apie mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį gauta vartojant kvetiapiną ar netrukus po jo vartojimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

²¹ Žr. 5.1 skyrių.

²² Visų tyrimų, įskaitant atvirus jų tęsinius, metu sumažėjusi hemoglobino koncentracija (≤ 13 g/dl [8,07 mmol/l] vyrams, ≤ 12 g/dl [7,45 mmol/l] moterims) bent kartą nustatyta 11 % kvetiapino vartojusių pacientų. Vidutinis didžiausias hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, bet kuriuo laiku nustatytas šiems pacientams, buvo 1,5 g/dl.

²³ Gautų pranešimų duomenimis, dažnai kartu būdavo tachikardija, svaigulys, ortostatinė hipotenzija ir (arba) širdies ar kvėpavimo takų liga.

²⁴ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/L) koncentracija, TSH – didesnė kaip 5 mIU/l koncentracija.

²⁵ Remiantis padidėjusio vėmimo dažnio senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) duomenimis.

²⁶ Visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu užfiksuoti neutrofilų skaičiaus pokyčiai, kai iki gydymo jų buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, bet kuriuo laiku gydant rasta < 0,5 x 10⁹/l, nustatyta ryški neutropenija (< 0,5 x 10⁹/l) ir infekcija (žr. 4.4 skyrių).

²⁷ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Nukrypusiu laikytas bet kada užfiksuotas eozinofilų kiekis ≥ 1 x 10⁹/l.

²⁸ Visų tyrimų metu bet kuriuo laiku užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Nukrypusiu laikytas bet kada užfiksuotas leukocitų kiekis ≤ 3x10⁹/l.

²⁹ Remiantis visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu gautais metabolinio sindromo nepageidaujamo reiškinio pranešimais.

³⁰ Kai kuriems pacientams klinikinių tyrimų metu nustatytas daugiau kaip vieno metabolinio rizikos veiksnio (kūno svoris, gliukozės koncentracija kraujyje, lipidų koncentracija) pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).

³¹ Žr.4.6 skyrių.

³² Gali pasireikšti iš karto pradėjus gydymą ar šiek tiek vėliau ir būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal bradikardijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimus visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu.

Užfiksuota atvejų, kai vartojant neuroleptikų pailgėjo QT intervalas, pasireiškė skilvelių aritmija, ištiko staigi mirtis dėl neaiškios priežasties, sustojo širdis ar prasidėjo torsades de pointes tipo aritmija. Tokie poveikiai laikomi būdingais šiai vaistinių preparatų grupei.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams būdingos tokios pačios NRV kaip aukščiau aprašytos suaugusiesiems. Žemiau pateikiamoje lentelėje nurodytos NRV, kurių vaikams ir paaugliams (10 – 17 metų) pasireiškia dažniau negu suaugusiesiems, ir tos, kurių suaugusiesiems nenustatyta.

2 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV vaikams ir paaugliams, kurių jiems pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems, arba kurių suaugusiesiems nenustatyta 

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000).

¹ Bet kuriuo laiku pacientams iki 18 metų nustatyta prolaktino koncentracija: > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) berniukams, > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) mergaitėms. Mažiau kaip 1 % pacientų nustatyta prolaktino koncentracija > 100 μg/l.
² Dviejų trumpalaikių (3-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų su vaikais ir paaugliais, metu bet kuriuo laiku nustatytas padidėjimas virš kliniškai reikšmingos ribos, adaptuotos pagal Nacionalinių sveikatos institutų kriterijus, arba > 20 mmHg (sistolinis) ar > 10 mmHg (diastolinis).
³ Pastaba: irzlumo pasireiškimo dažnis atitinka nustatytą suaugusiems, tačiau jo klinikinė reikšmė vaikams ir paaugliams gali būti kitokia.
⁴ Žr. 5.1 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Dauguma pastebėtų apsinuodijimo simptomų ir požymių (mieguistumas, sedacija, tachikardija, hipotenzija) buvo sustiprėjusio farmakologinio poveikio pasekmės.

Perdozavus gali pailgėti QT intervalas, prasidėti traukuliai, ištikti epilepsinė būklė, vykti rabdomiolizė, susilpnėti kvėpavimas, susilaikyti šlapimas, sutrikti orientacija, pasireikšti delyras ir (ar) ažitacija, ištikti koma ir mirtis. Pacientams, sergantiems sunkiomis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, perdozavimo sukeliamų sutrikimų pavojus gali būti didesnis (žr. 4.4 skyriuje „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio kvetiapinui nėra. Jeigu yra stipriai išreikštų požymių, rekomenduojama atsižvelgti į kelių vaistinių preparatų pavartojimo galimybę ir intensyviai gydyti: užtikrinti bei palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, pakankamą oksigenaciją ir plaučių ventiliaciją, stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą.

Publikuotais duomenimis, delyrą, ažitaciją ir aiškų anticholinerginį sindromą galima gydyti fizostigminu (1-2 mg nuolat registruojant EKG). Vis dėlto tai nėra rekomenduojamas standartinis gydymas, nes fizostigminas gali bloginti širdies laidumą. Fizostigmino galima skirti tik kai nėra EKG pokyčių. Jeigu yra širdies aritmija, bet kurio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba išsiplėtęs QRS intervalas, fizostigmino skirti negalima.

Absorbcijos trikdymo perdozavus poveikis netirtas, tačiau, jei apsinuodijimas stipriai išreikštas, gali būti tikslinga plauti skrandį (jei įmanoma, per valandą po perdozavimo) ir duoti gerti aktyvintosios anglies.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią refraktorinę hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t.y. leisti skysčių į veną ir (arba) skirti simpatomimetikų. Pažymėtina, kad netinka epinefrinas ir dopaminas, nes dėl beta receptorių stimuliavimo gali pasunkėti hipotenzija esant dėl kvetiapino poveikio užblokuotiems alfa receptoriams.

Pacientui, kol atsigaus, reikia atidžios gydytojo priežiūros ir stebėjimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo psichozės; diazepinai, oksazepinai ir tiazepiniai. ATC kodas – N05AH04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra netipinis vaistinis preparatas nuo psichozės. Kvetiapinas ir žmogaus plazmoje randamas aktyvus metabolitas norkvetiapinas sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinas ir norkvetiapinas turi afinitetą smegenų serotonino 5HT₂ bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad toks antagonizmo receptoriams derinys, kai selektyvumas 5HT₂ receptoriams yra didesnis negu D₂, įtakoja kvetiapino klinikines antipsichozines savybes ir silpnesnį negu tipinių vaistinių preparatų nuo psichozės nepageidaujamą poveikį ekstrapiramidinei sistemai. Kvetiapinas ir norkvetiapinas neturi pastebimo afiniteto benzodiazepinų receptoriams, tačiau turi didelį afinitetą histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams, vidutinį afinitetą adrenerginiams alfa₂ receptoriams bei vidutinį ar didelį afinitetą kelių porūšių muskarino receptoriams. Įtakos kvetiapino terapiniam antidepresiniam veiksmingumui gali turėti norkvetiapino sukeliamas norepinefrino nešiklio slopinimas ir dalinis agonizmas 5HT_1A.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino aktyvumą rodo antipsichozinio poveikio mėginiai, pvz., vengimo sąlyginio reflekso. Be to, kvetiapinas blokuoja dopamino agonistų veikimą (vertinamą pagal elgesio arba elektrofiziologinius pokyčius) ir didina dopamino metabolitų koncentracijas (tai yra D₂ receptorių blokavimo neurocheminis rodmuo).

Atliekant ikiklinikinius tyrimus, skirtus numatyti nepageidaujamą poveikį ekstrapiramidinei sistemai, nustatytas netipinio (kitokio negu tipinių vaistinių preparatų nuo psichozės) pobūdžio kvetiapino veikimas. Ilgai vartojamas kvetiapinas per daug neįjautrina dopamino D ₂ receptorių. Jo dozės, efektyvios D₂ receptoriams blokuoti, sukelia tik silpną katalepsiją. Ilgai vartojamas kvetiapinas selektyviai veikia limbinę sistemą, sukeldamas depoliarizacinę mezolimbinės (bet ne nigrostriatinės) sistemos dopamino turinčių neuronų blokadą. Distonijas skatinantis kvetiapino, vartojamo trumpai ar ilgai, poveikis haloperidoliu įjautrintoms ir anksčiau negavusioms vaistų Cebus beždžionėms yra minimalus (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas 

Šizofrenija

Kvetiapino veiksmingumas šizofrenijai gydyti įrodytas vienu 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamu tyrimu su pacientais, kuriems šizofrenija diagnozuota pagal DSM-IV kriterijus, ir vienu aktyvios kontrolės greito atpalaidavimo vaisto keitimo pailginto atpalaidavimo vaistu tyrimu su kliniškai stabilia šizofrenija sirgusiais pacientais, kurie gydėsi ambulatorijoje.

Pagrindinis veiksmingumo rodiklis placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo PANSS suminio rodmens pokytis lyginant nustatytąjį iki tyrimo ir paskutinės apžiūros metu. Kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių 400 mg, 600 mg ir 800 mg paros dozės palengvino psichozės simptomus statistikai reikšmingai labiau nei placebas. 600 mg ir 800 mg paros dozių poveikis buvo išreikštas stipriau negu 400 mg.

6 savaičių trukmės aktyvios kontrolės vieno vaisto keitimo kitu tyrimo metu pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo pacientų, kuriems nustatytas vaisto neveiksmingumas (t.y. nutraukiusių vaisto vartojimą dėl jo neveiksmingumo arba suminiam PANSS rodikliui padidėjus ≥20% per laikotarpį nuo įtraukimo į vieną iš tyrimo grupių iki bet kurio vizito), procentas. Pacientams, kurių būklė buvo stabilizuota vartojant 400‑800 mg greito atpalaidavimo kvetiapino per parą, šį vaistą pakeitus atitinkama vienu kartu išgeriama pailginto atpalaidavimo kvetiapino paros doze, veiksmingas poveikis išliko.

Ilgalaikio tyrimo metu stabilia šizofrenija sirgę pacientai 16 savaičių vartojo pailgino atpalaidavimo kvetiapino tabletes palaikomajam gydymui. Ligos atkryčiui išvengti pailginto atpalaidavimo kvetiapinas buvo veiksmingesnis negu placebas. Apskaičiuotoji atkryčio po 6 mėn. trukmės gydymo rizika pailginto atpalaidavimo kvetiapino grupėje buvo 14,3%, placebo – 68,2%. Vidutinė dozė buvo 669 mg. Pailginto atpalaidavimo kvetiapino vartojus iki 9 mėn. (mediana – 7 mėn.), naujų su šio vaistinio preparato saugumu susijusių duomenų negauta. Ypač pažymėtina, kad po ilgalaikio pailginto atpalaidavimo kvetiapino vartojimo nepadaugėjo pranešimų apie nepageidaujamus ekstrapiramidinės sistemos reiškinius ir svorio prieaugį.

Bipolinis sutrikimas

Dviejų monoterapijos tyrimų metu kvetiapinas veiksmingiau negu placebas palengvino manijos epizodais (nuo vidutinio sunkumo iki sunkių) sirgusių pacientų manijos simptomus po 3 ir 12 gydymo savaičių. Reikšmingai geresnį pailginto atpalaidavimo kvetiapino veiksmingumą negu placebo parodė papildomas 3 savaičių trukmės tyrimas skiriant jo 400‑800 mg (vidutiniškai – apie 600 mg) paros dozę. Kvetiapino vartojimo kartu su divalproeksu ar ličiu vidutinio sunkumo ir sunkiems manijos epizodams gydyti po 3 ir 6 gydymo savaičių duomenų turima nedaug, tačiau šie vaistinių preparatų deriniai buvo toleruojami gerai. Gauti duomenys parodė suminį poveikį po 3 savaičių, tačiau kito tyrimo duomenys suminio poveikio po 6 savaičių neparodė.

Klinikinio tyrimo metu 300 mg pailginto atpalaidavimo kvetiapino per parą veiksmingiau negu placebas sumažino I ar II tipo bipolinio sutrikimo depresijos epizodais sirgusių pacientų bendrąjį MADRS (Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės) rodiklį.

Keturių papildomų 8 savaičių trukmės klinikinių tyrimų metu 300 mg ir 600 mg greito atpalaidavimo kvetiapino per parą reikšmingai labiau už placebą palengvino I ar II tipo bipolinio sutrikimo depresijos epizodus (nuo vidutinio sunkumo iki sunkių) pagal atitinkamus veiksmingumo rodiklius – vidutinį MADRS pagerėjimą ir reakciją, apibūdinamą kaip MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimas bent 50% palyginus su buvusiu iki gydymo. 300 mg ir 600 mg greito atpalaidavimo kvetiapino vartojusiems pacientams nustatyto poveikio ryškumas nesiskyrė.

Dviejų iš šių tyrimų tęstinės fazės metu ilgalaikio gydymo poveikis pacientų, kuriems pasireiškė reikiama reakcija vartojant 300 mg ar 600 mg greito atpalaidavimo kvetiapino, depresijos simptomams buvo veiksmingesnis negu placebo, tačiau geresnio poveikio manijos simptomams nenustatyta. 

Dviejų atkryčio išvengimo tyrimų metu buvo vertinamas kvetiapino ir nuotaikos stabilizatorių derinių poveikis. Pacientams, sirgusiems manijos, depresijos arba mišriais nuotaikos sutrikimo epizodais, nuotaikos stabilizatorių ir kvetiapino derinių poveikis laikotarpio iki bet kokio nuotaikos sutrikimo (manijos, depresijos arba mišraus) reiškinio atkryčio trukmei buvo pranašesnis negu nuotaikos stabilizatorių monoterapijos. Vartota 400‑800 mg kvetiapino paros dozė, padalinta į dvi vienkartines (kartu su ličiu arba valproatu).

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams palyginus su placebo ir kvetiapino derinio poveikiu nustatyta, kad vidutinio YMRS pagerėjimo skirtumas tarp papildomo gydymo ličiu ir placebu grupių pacientų buvo 2,8 balo. Atsakas (YMRS pagerėjimas bent 50 % palyginus su pradiniu) papildomo gydymo ličiu grupės pacientams pasireiškė 11 % dažniau negu placebo (atitinkamai 79 % ir 68 %).

Vieno ilgalaikio (iki 2 metų trukmės gydymo) tyrimo metu tirta atkryčio profilaktika pacientams, patyrusiems manijos, depresijos ar mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų. Vartojant kvetiapiną, laikotarpis iki bet kokio nuotaikos sutrikimo reiškinio (manijos, mišraus ar depresinio) atkryčio I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams truko ilgiau negu vartojant placebą. Kurį nors nuotaikos reiškinį patyrė 91 (22,5%) kvetiapino grupės, 208 (51,5%) placebo grupės ir 95 (26,1%) ličio grupės pacientai. Palyginus pacientų, kuriems pradinis gydymas kvetiapinu sukėlė palankų poveikį, duomenis toliau vartojus šį vaistinį preparatą ir jį pakeitus ličio preparatu nenustatyta, kad toks pakeitimas duotų papildomos naudos atkryčio profilaktikai.

Didžiosios depresijos epizodai, susiję su didžiuoju depresiniu sutrikimu

Į 2 trumpalaikius (6 savaičių trukmės) tyrimus įtraukti pacientai, kuriems bent vieno antidepresanto poveikis buvo nepakankamas. Pailginto atpalaidavimo kvetiapino 150 mg ir 300 mg paros dozės, skirtos papildomai su toliau vartotu antidepresantu (amitriptilinu, bupropionu, citalopramu, duloksetinu, escitalopramu, fluoksetinu, paroksetinu, sertralinu arba venlafaksinu), palengvino depresijos simptomus labiau negu atskirai vartotas antidepresantas vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas 2‑3,3 punktų vidutinis pokytis palyginus su pokyčiu vartojant placebą).

Ilgalaikio vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais veiksmingumas ir saugumas didžiuoju depresiniu sutrikimu sergantiems pacientams neištirti, tačiau ištirtas ilgalaikės monoterapijos veiksmingumas ir saugumas suaugusiems pacientams (žr. žemiau). 

Atlikti žemiau aprašyti monoterapijos pailginto atpalaidavimo kvetiapino tyrimai, tačiau pailginto atpalaidavimo kvetiapinas vartojamas tik gydymui kitais vaistiniais preparatais papildyti.

3 iš 4 trumpalaikių (iki 8 savaičių trukmės) monoterapijos tyrimų parodė, kad pailginto atpalaidavimo kvetiapino 50 mg, 150 mg ir 300 mg paros dozės yra veiksmingesnės už placebą didžiuoju depresiniu sutrikimu sergančių pacientų depresijos simptomams palengvinti vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas 2‑4 punktų vidutinis pokytis palyginus su pokyčiu vartojant placebą).

Monoterapijos atkryčio profilaktikai tyrimo metu depresiniais epizodais sirgę pacientai, kurių būklė buvo stabilizuota bent 12 savaičių taikius atvirą gydymą pailginto atpalaidavimo kvetiapinu, randomizuoti iki 52 savaičių vartoti pailginto atpalaidavimo kvetiapino 1 kartą per parą arba placebą. Vidutinė pailginto atpalaidavimo kvetiapino dozė randomizuotos fazės metu buvo 177 mg. Atkrytį 14,2% patyrė pailginto atpalaidavimo kvetiapiną ir 34,4% placebą vartojusių pacientų.

Trumpalaikio (9 savaičių trukmės) tyrimo, kuriame dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę senyvi (66‑89 metų) pacientai, nesirgę demencija, metu 50‑300 mg ribose koreguojama pailginto atpalaidavimo kvetiapino paros dozė palengvino depresijos simptomus labiau už placebą vertinant pagal MADRS bendrojo rodiklio pagerėjimą (mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas minus 7,54 punkto vidutinis pokytis vartojant pailginto atpalaidavimo kvetiapiną palyginus su pokyčiu vartojant placebą). Šio tyrimo metu į pailginto atpalaidavimo kvetiapino grupę randomizuoti pacientai pirmąsias 3 dienas vartojo 50 mg per parą; priklausomai nuo klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato toleravimo, ketvirtą dieną dozė galėjo būti didinama iki 100 mg per parą, aštuntą dieną – iki 150 mg per parą ir vėliau – iki 300 mg per parą. Vidutinė pailginto atpalaidavimo kvetiapino paros dozė buvo 160 mg. 1 kartą per parą vartojamą pailginto atpalaidavimo kvetiapiną senyvi pacientai toleravo panašiai kaip jaunesni (18‑65 metų) suaugusieji, skyrėsi tik ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis (žr. 4.8 skyrių ir „Klinikinis saugumas“ žemiau). 19% randomizuotų pacientų buvo vyresni kaip 75 metų.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino ir placebo buvo panašus (šizofrenija sergantiems pacientams 7,8% vartojant kvetiapino ir 8% vartojant placebo, bipolinio sutrikimo manijos faze sergantiems pacientams atitinkamai – 11,2% ir 11,4%). %). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu ir bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu ekstrapiramidinių simptomų vartojant kvetiapino pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino buvo 8,9 %, vartojant placebo – 3,8 %. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu ekstrapiramidinių simptomų iš viso pasireiškė 5,4 % pailginto atpalaidavimo kvetiapiną ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių didžiuoju depresijos sutrikimu. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę senyvo amžiaus pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant pailginto atpalaidavimo kvetiapino buvo 9 %, vartojant placebo – 2,3 %. Nė vienas nepageidaujamas reiškinys (pvz., akatizija, ekstrapiramidiniai sutrikimai, tremoras, diskinezija, distonija, nenustygimas, nevalingi raumenų susitraukimai, psichomotorinis hiperaktyvumas, raumenų stingulys) nepasireiškė daugiau kaip 4 % jokios grupės pacientų, sirgusių bipolinio sutrikimo depresijos faze ar didžiuoju depresiniu sutrikimu. 

Trumpalaikių (3‑8 savaičių) fiksuotos dozės (50‑800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų metu 50 mg kvetiapino per parą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 0,8 kg, vartoję 600 mg – 1,4 kg, vartoję 800 mg – mažiau, o vartoję placebą – 0,2 kg svorio. 7% ar daugiau kūno svorio priaugo 5,3% 50 mg kvetiapino per parą, 15,5% 400 mg kvetiapino per parą (600 mg ar 800 mg kvetiapino per parą vartojusių pacientų procentinė dalis buvo mažesnė) ir 3,7% placebo vartojusių pacientų.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams lyginant su placebo ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikiu, nepageidaujamų reiškinių patyrė daugiau (63 %) pailginto atpalaidavimo kvetiapiną ir litį vartojusių pacientų negu vartojusių pailginto atpalaidavimo kvetiapiną ir placebą (48 %). Gautais saugumo duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų papildomo gydymo ličiu grupės pacientams (16,8 %) pasireiškė dažniau negu placebo (6,6 %) (dažniausiai tai buvo drebulys, užfiksuotas 15,6 % ličio ir 4,9 % placebo grupės pacientų). Mieguistumas taip pat dažniau pasireiškė gydymo pailginto atpalaidavimo ir papildomai ličiu grupės pacientams (12,7 %) negu pailginto atpalaidavimo ir placebo (5,5 %). Be to, gydymo laikotarpiu ≥ 7 % svorio priaugo daugiau papildomo gydymo ličiu grupės pacientų (8,0 %) negu placebo (4,7 %).

Ilgesnės trukmės atkryčio profilaktikos tyrimai turėjo 4-36 savaičių atvirąjį periodą, kurio metu pacientai vartojo kvetiapino, ir paskesnį atsitiktinės atrankos nutraukimo laikotarpį, kurio metu pacientai buvo atsitiktinai atrinkti vartoti kvetiapino arba placebo. Vartoti kvetiapino atrinkti pacientai per atvirąjį periodą priaugo vidutiniškai 2,56 kg, o iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos – 3,22 kg (palyginus su svoriu atvirojo periodo pradžioje). Vartoti placebo atrinkti pacientai per atvirąjį periodą priaugo vidutiniškai 2,39 kg, o iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos – 0,89 kg (palyginus su svoriu atvirojo periodo pradžioje).

Placebu kontroliuojamų senyvų su demencija susijusia psichoze sergančių pacientų tyrimų metu nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių dažnis 100 paciento metų vartojus kvetiapino nebuvo didesnis negu vartojus placebo.

Visų trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos tyrimų metu iš pacientų, kurių kraujyje iki gydymo buvo ≥ 1,5 × 10⁹/l neutrofilų, vėliau vartojusių kvetiapino, < 1,5 × 10⁹/l neutrofilų bent kartą rasta 1,9 %, o vėliau vartojusių placebo – 1,5 %. Atvejų, kai neutrofilų liko nuo > 0,5 x 10⁹/l iki < 1 x 10⁹/l, kvetiapino ir placebo vartojusiems pacientams pasitaikė vienodai (0,2 %). Visų klinikinių tyrimų (placebu kontroliuojamų, atvirų ir su lyginamuoju vaistiniu preparatu) metu pacientams, kurių kraujyje iki gydymo buvo ≥ 1,5 × 10⁹/l neutrofilų, vėliau vartojus kvetiapino < 1,5 × 10⁹/l neutrofilų bent kartą rasta 2,9 %, o < 0,5 × 10⁹/l – 0,21 %.

Vartojant kvetiapino, priklausomai nuo dozės sumažėdavo skydliaukės hormonų koncentracijos. TSH koncentracijos pokyčių užfiksuota 3,2 % kvetiapiną ir 2,7 % placebą vartojusių pacientų. Reciprokinių, potencialiai reikšmingų klinikai T₃ arba T₄ ir kartu TSH koncentracijos pokylių šių tyrimų metu pasitaikė retai, o pastebėtieji jų pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais hipotirozės simptomais. Bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijos ryškiausiai sumažėdavo per pirmąsias 6 kvetiapino vartojimo savaites, ilgalaikio gydymo metu jos toliau nemažėdavo. Maždaug 2/3 visų atvejų kvetiapino poveikis bendrojo ir laisvo T₄ koncentracijoms išnykdavo jo vartojimą nutraukus (nepriklausomai nuo jo trukmės).

Katarakta/ lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200-800 mg per parą) ir risperidono (2-8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. kvetiapino vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4 %) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10%).

Vaikų populiacija

Klinikinis veiksmingumas

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas manijai gydyti tirti atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą tyrimą (n = 284, dalyvavo 10‑17 metų pacientai iš JAV). Apie 45% tyrime dalyvavusių pacientų taip pat buvo diagnozuotas dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimas. Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontro­liuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, dalyvavo 13‑17 metų pacientai). Į abu tyrimus neįtraukta pacientų, kuriems anksčiau buvo nustatytas kvetiapino neveiksmingumas. Gydymas kvetiapinu buvo pradedamas nuo 50 mg per parą, antrą paros dozė buvo 100 mg, vėliau dozė didinta iki tikslinės (manija sergantiems pacientams – 400‑600 mg per parą, sergantiems šizofrenija – 400‑800 mg per parą) pridedant po 100 mg per parą, o paros dozę padalijant į 2‑3 vienkartines.

Manijos tyrimo metu YMRS (angl. Young Mania Rating Scale – jauno amžiaus pacientų manijos vertinimo skalė) bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) mažiausių kvadratų metodu apskaičiuoto vidutinio pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojus 400 mg kvetiapino per parą buvo –5,21, o vartojus 600 mg kvetiapino per parą –6,56. Atsakas (YMRS pagerėjimas ≥ 50 %) pasireiškė 64 % 400 mg kvetiapino per parą, 58 % 600 mg kvetiapino per parą ir 37 % placebą vartojusių pacientų.

Šizofrenijos tyrimo metu PANSS (angl. Positive and Negative Syndrome Scale – pozityvių ir negatyvių sindromų skalė) bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) mažiausių kvadratų metodu apskaičiuoto vidutinio pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojus 400 mg

kvetiapino per parą buvo –8,16, o vartojus 800 mg kvetiapino per parą –9,29. Nei maža (400 mg per parą), nei didelė (800 mg per parą) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio negu placebas poveikio vertinant pagal procentą pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, apibūdintas kaip PANSS bendrojo rodmens sumažėjimas ≥ 30 %. Pažymėtina, kad didesnės dozės manijos ir šizofrenijos gydymo grupėse atsakas pasireiškė mažesniam pacientų skaičiui.

Trečias trumpalaikis placebu kontroliuojamas pailginto atpalaidavimo pailginto atpalaidavimo kvetiapino monoterapijos tyrimas neįrodė veiksmingumo bipolinio sutrikimo depresijos faze sergantiems 10-17 metų vaikams ir paaugliams.

Duomenų apie poveikio palaikymą ar atkryčio profilaktiką šios amžiaus grupės pacientams nėra.

Klinikinis saugumas

Atliekant aukščiau aprašytus trumpalaikius pediatrinius kvetiapino tyrimus, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė: šizofrenijos tyrimo metu – 12,9 % ir 5,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 3,6 % ir 1,1 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1 % kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimų metu ≥ 7 % svorio, palyginus su pradiniu, priaugo 17 % ir 2,5 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 12,5 % kvetiapino ir 6 % placebo grupės pacientų. Su savižudybe susijusių reiškinių šizofrenijos tyrimo metu patyrė 1,4 % ir 1,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 1,0 % ir 0 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1 % kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Pastarojo tyrimo ilgalaikės tęstinės stebėjimo fazės metu buvo dar 2 tokie reiškiniai 2 pacientams, iš kurių vienas tuo metu vartojo kvetiapiną.

Ilgalaikis saugumas

Po trumpalaikių tyrimų atlikus 26 savaičių trukmės atvirą tęstinį tyrimą, gauta papildomų saugumo duomenų (jame dalyvavo 380 pacientų, kvetiapino paros dozė buvo koreguojama 400-800 mg ribose). Gauta pranešimų apie padidėjusį vaikų ir paauglių kraujospūdį. Vaikams ir paaugliams dažniau negu suaugusiesiems užfiksuotas padidėjęs apetitas, ekstrapiramidinių simptomų ir padidėjusi prolaktino koncentracija serume (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vertinant svorio prieaugį, klinikai reikšmingu laikytas pagal normalų ilgalaikį augimą koreguotas kūno masės indekso padidėjimas, sudaręs bent 0,5 standartinio nuokrypio. Šį kriterijų atitiko 18,3 % pacientų, bent 26 savaites vartojusių kvetiapiną.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas. Pavartojus pailginto atpalaidavimo kvetiapino, didžiausios kvetiapino ir norkvetiapino koncentracijos plazmoje (T_max) susidaro maždaug po 6 val. Aktyvaus metabolito norkvetiapino didžiausia pusiausvyrinė molinė koncentracija sudaro 35% atitinkamos kvetiapino koncentracijos. 

Kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika yra tiesinė, jos rodikliai proporcingi dozei vartojant iki 800 mg 1 kartą per parą. Vartojant tokią pačią pailginto atpalaidavimo kvetiapino ir greito atpalaidavimo kvetiapino (pailginto atpalaidavimo kvetiapiną išgeriant iš karto, o greito atpalaidavimo kvetiapiną – per 2 kartus), plotas po koncentracijos plazmoje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) būna vienodas, tačiau didžiausia pusiausvyrinė koncentracija plazmoje (C_max) vartojant pailginto atpalaidavimo kvetiapino būna 13% mažesnė. Vartojant pailginto atpalaidavimo kvetiapiną, metabolito norkvetiapino AUC būna 18% mažesnis negu vartojant greito atpalaidavimo kvetiapiną.

Maisto poveikio kvetiapino biologiniam įsisavinamumui tyrimas parodė, kad riebus maistas statistikai reikšmingai (atitinkamai maždaug 50% ir 20%) padidina C_max ir AUC išgėrus pailginto atpalaidavimo kvetiapino. Nepaneigta galimybė, kad riebaus maisto poveikis vartojant šią farmacinę formą gali būti stipresnis. Palyginimui pažymėtina, kad lengvas valgis neturėjo reikšmingos įtakos kvetiapino C_max ir AUC išgėrus pailginto atpalaidavimo kvetiapino. Pailginto atpalaidavimo kvetiapino rekomenduojama gerti 1 kartą per parą ne valgio metu.

Pasiskirstymas

Maždaug 83% kvetiapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto kvetiapino, nepakitęs vaistas išmatose ir šlapime sudaro mažiau kaip 5%.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Daugiausia norkvetiapino susidaro ir eliminuojama veikiant CYP3A4.

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) in vitro silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 fermentų aktyvumą, bet tik kai koncentracijos maždaug 5‑50 kartų viršija susidarančias žmogui vartojant 300‑800 mg per parą. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kartu vartojamas kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kitų vaistų metabolizmą. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, citochromo P450 izofermentus kvetiapinas gali indukuoti. Vis dėlto atliekant specialų sąveikos psichoze sergančių pacientų organizme tyrimą, citochromo P450 izofermentų aktyvumo padidėjimo vartojant kvetiapino nenustatyta.

Eliminacija

Kvetiapino pusinis eliminacijos periodas yra apie 7 val., norkvetiapino – apie 12 val. Maždaug 73 % radioaktyvumo randama šlapime, 21 % – išmatose, mažiau kaip 5 % viso radioaktyvumo atitinka nepakitusią veikliąją medžiagą. Vidutinė laisvojo kvetiapino ir jo aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino molinė dozės dalis, išskiriama su šlapimu, yra mažesnė kaip 5 %.

Ypatingos populiacijos 

Lytis

Kvetiapino farmakokinetika vyrų ir moterų organizme nesiskiria.

Senyvas amžius

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30-50% mažesnis negu 18-65 metų suaugusiųjų.

Sutrikusi inkstų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min/1,73 m²) sergančių žmonių organizme būna maždaug 25% mažesnis, tačiau individualus klirensas išlieka tokiose ribose kaip sveikiems žmonėms.

Sutrikusi kepenų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas kepenų nepakankamumu (stabilia alkoholine ciroze) sergančių asmenų organizme būna maždaug 25% mažesnis. Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl kepenų nepakankamumu sergančių pacientų plazmoje turėtų susidaryti didesnė šio vaistinio preparato koncentracija. Jiems gali tekti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos duomenys gauti tiriant 9 vaikus (10-12 metų amžiaus) ir 12 paauglių, kuriems vartojant po 400 mg greito atpalaidavimo kvetiapino 2 kartus per parą buvo nusistovėjusi pusiausvyros koncentracija. Pusiausvyros sąlygomis pagal dozę koreguota nepakitusio kvetiapino koncentracija 10-17 metų vaikų ir paauglių plazmoje paprastai būdavo panaši kaip suaugusiųjų, tik C_max vaikams buvo ties viršutine suaugusiems nustatyto diapazono riba. Aktyvaus metabolito norkvetiapino AUC 10-12 metų vaikų plazmoje buvo didesnis negu suaugusiųjų 62 %, C_max – 49 %, o 13-17 metų paauglių – atitinkamai 28 % ir 14 %.

Informacijos apie pailginto atpalaidavimo kvetiapino farmakokinetiką vaikų ir paauglių organizme nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Eilė genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo genotoksiškumo neparodė. Esant kliniškai reikšmingai ekspozicijai, laboratoriniams gyvūnams rasta šių ilgalaikiais klinikiniais tyrimais nepatvirtintų nukrypimų: pigmento sankaupos skydliaukėje (žiurkėms); skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, sumažėjusi T₃ koncentracija plazmoje, sumažėjusi hemoglobino koncentracija bei sumažėjęs eritrocitų ir leukocitų skaičius (Cynomolgus beždžionėms); lęšių drumstis ir katarakta (šunims) (dėl kataraktos ar lęšiuko drumsties žr.5.1 skyrių).

Tiriant toksinį poveikį triušių embrionų ir vaisių vystymuisi, dažniau rasta vaisių karpalinių ar tarsalinių linkių. Tai nustatyta esant akivaizdžiam poveikiui motinoms (pvz., sumažėjusiam svorio prieaugiui), kai jų ekspozicija buvo panaši kaip didžiausią terapinę dozę vartojantiems žmonėms arba šiek tiek už ją didesnė. Šio radinio reikšmė žmonėms nežinoma.

Tiriant poveikį žiurkių vaisingumui, nustatytas ribinis patinų vaisingumo sumažėjimas, pseudovaikingumų, prailgėjusių lytinio neaktyvumo (diestrus) periodų, pailgėjusių intervalų iki lytinio akto ir mažiau vaikingumų. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusia prolaktino koncentracija ir dėl rūšinių hormoninės reprodukcijos reguliacijos skirtumų tiesioginės reikšmės žmogui neturi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Dinatrio fosfatas dihidratas

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA/Al/PVC/Al lizdinės plokštelės

Pakuotės dydžiai: 10, 30, 50, 60, 90 ir 100 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.