Gladix

Sildenafilis, 50mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Sildenafilis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės

Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės

Sildenafilio citratas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „INTELI GENERICS NORD“

Šeimyniškių str. 3, Vilnius

LT-09312 Lietuva

1.2. Gamintojas Laboratorios Normon, S.A.

Tres Cantos (Madrid), Ronda de Valdecarrizo, 6 28760

Ispanija

Laboratorios Liconsa, S.A.

Polígono Industrial Miralcampo. Avda. Miralcampo, 7

19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara) Ispanija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė N1, N4, N8, N12.

Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė N4, N8, N12.

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės for-mos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba

Decentralizuotą procedūrą?

Taip.

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056)

įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

• Referencinis vaistinis preparatas

50mg tabletės

VIAGRA 50 mg film-coated tablets (Pfizer, Ltd, UK) registruotas 1998-09-14

100mg tabletės

VIAGRA 100 mg film-coated tablets (Pfizer, Ltd, UK) registruotas 1998-09-14

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistiniai preparatai Gladix 50 mg ir 100 mg plėvele dengtos tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) str. („generinis“).

Duomenys apie referencinį vaistą:

50 mg tabletės

VIAGRA 50 mg film-coated tablets (Pfizer, Ltd, UK) registruotas 1998-09-14

100 mg tabletės

VIAGRA 100 mg film-coated tablets (Pfizer, Ltd, UK) registruotas 1998-09-14

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra sildenafilio citratas, kuris yra siūlomas vartoti suaugusiųjų vyrų erekcijos sutrikimui, kai vyras negali pasiekti ar išlaikyti varpos erekciją, būtiną visaverčiam lytiniam aktui atlikti.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Sildenafilio citratas aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2013:2270).

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo sildenafilio gamybos byla.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

3.2.S.1.1 Nomenklatūra

INN pavadinimas: Sildenafilio citratas

Cheminis pavadinimas: 1-[[3-(6,7-Dihidro-1-metill-7-okso-3-propil-1 H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-yl)-4-etoksifenil] sulfonil]-4-metilpiperazino citratas (1:1).

Kompanijos laboratorinis kodas: 50376

CAS registracijos numeris: 171599-83-0 ir 139755-83-2 (sildenafilio). 3.2.S.1.2. Struktūra

Struktūrinė formulė

Molekulinė formulė: C22H30N6O4S ∙ C6H8O7 Molekulinė masė: 666,71

3.2.S.1.2. Bendrosios savybės

Balti arba balkšvi kristaliniai milteliai. Tirpūs dimetilformide, gerai tirpūs acto rūgštyje, nedaug tirpūs metanolyje.

Lyd. temperatūra: 186,0ºC-192,0ºC. pKa: 9,6

Polimorfizmas: nepasižymi.

Chirališkumas: struktūroje nėra asimetrinio atomo.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Sildenafilio citrato sintezės schema bei sintezės proceso aprašymas pateikti.

Detalus sintezės proceso aprašymas pateiktas uždaroje sildenafilio citrato gamybos bylos dalyje. Į sintezės proceso aprašymą įtraukta naudojama įranga, medžiagų kiekiai, atskirų etapų trukmė, reakcijų sąlygos. S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Duomenys pateikti.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Duomenys pateikti.

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenys pateikti.

S.3.2.6. Gamybos proceso raida Duomenys pateikti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Sildenafilio citrato struktūra patvirtinta šiuolaikiniais analizės metodais. Struktūros patvirtinimo duomenys

(spektrai ir kt.) pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Deklaruojamo gamintojo sildenafilio citrato grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo sildenafilio citrato specifikacijos kokybei nėra. Jos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

Galutinio produkto gamintojo sildenafilio citrato specifikacija paruošta pagal veikliosios medžiagos gamintojo specifikaciją.

S.4.2. Analizės procedūros

Deklaruojamo gamintojo veikliosios medžiagos sildenafilio citrato kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje sildenafilio citrato straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

Galutinio produkto gamintojo Laboratorios Liconsa, S.A veikliosios medžiagos sildenafilio citrato kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje sildenafilio citrato straipsnyje aprašytos analitinės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė farmakopėjinių ir nefarmakopėjinių analitinių procedūrų validacijos protokolus: Analitinių procedūrų validacija atlikta pagal tarptautinius reikalavimus. Validacijos protokolai (įskaitant chromatogramas) pateikti.

S.4.4. Serijos analizė

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir galutinio produkto gamintojo sildenafilio citrato gamybinių serijų analizės sertifikatai.

Serijų analizė duomenys yra pagal patvirtintos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Deklaruojamo gamintojo sildenafilio citrato grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys pateikti (specifikacijos spektrai). Esminių prieštaravimų dėl naudojamų standartų kokybės nėra.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

Patvirtinimai, kad veikliosios medžiagos vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Duomenys pateikti.

Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas:

Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletė: žydros, pailgos formos ir paženklintos užrašu „50“. Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės: žydros, pailgos formos ir paženklintos užrašu „100“.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės4

Vaistinių preparatų talpyklė: PVC/ aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės dydžiai:

50 mg. 1, 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių. 100 mg. 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

Duomenys apie registruojamo vaistinio preparato kūrimo raidą pateikti. Vaistinis preparatas yra kurtas kaip generinis originalaus vaisto Viagra 50 mg ir 100 mg plėvele tabletės.

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje esanti medžiaga slidenafilio citratas yra gerai žinoma. Pateikta informacija apie veikliosios medžiagos fizikochemines savybes.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus pigmento indigokarmino, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Indigokarmino kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti.

Registruojamo ir referencinio vaisto kokybės parametrai yra palyginami. P.2.2.2. Perviršiai

Nėra deklaruojamas.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Pateikti palyginamųjų tirpumo in vitro tyrimų duomenys.

Registruojamo vaisto 100 mg tablečių ir referencinio vaisto VIAGRA 100 mg tabletės tirpumo in vitro sąlygomis profilis esant skirtingoms pH reikšmėms yra panašus.

Pateikti bioekvivalentiškumo tyrimo metu naudotų registruojamo vaisto 100 mg stiprumo ir registruojamo kito stiprumo 50 mg plėvele dengtos tabletės palyginamieji tirpumo in vitro sąlygomis, esant skirtingoms pH reikšmėms . Registruojamo vaisto, naudoto bioekvivalentiškumo tyrimuose 100 mg tablečių ir registruojamo preparato 50 mg tabletės tirpumo in vitro sąlygomis profilis esant skirtingoms pH reikšmėms yra panašus.

Pateikti registruojamo vaisto 50 mg stiprumo ir to paties stiprumo referencinio vaisto VIAGRA 50 mg plėvele dengtos tabletės palyginamieji tirpumo in vitro sąlygomis, esant pH reikšmei (pH 1,2) t.y. reglamentuojamomis galutinio produkto specifikacijoje tirpumo testo sąlygomis.

Registruojamų abiejų stiprumų preparatų sudėtis gali būti laikoma panašia (tos pačios pagalbinės medžiagos, tas pats santykis tarp pagalbinių medžiagų ir veikliosios medžiagos) ir esminių skirtumų, kurie lemtų veikliosios medžiagos atsipalaidavimą iš farmacinės formos nėra.

Duomenys apie bioekvivalentiškumo tyrimų metu naudotus preparatus pateikti. Abiejų preparatų analizės sertifikatai pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis tokios farmacinės formos gamybos būdas. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinių preparatų talpyklė: PVC/ aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės dydžiai: 50 mg. 1, 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių. 100 mg. 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių.

Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Galutinio produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

Laboratorios Normon, S.A.

Tres Cantos (Madrid), Ronda de Valdecarrizo, 6

28760 Ispanija

Laboratorios Liconsa, S.A.

Polígono Industrial Miralcampo. Avda. Miralcampo, 7

19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara) Ispanija

Gamintojų licencijos ir GGP sertifikatai pateikti. P.3.2. Serijos formulė:

Abiejų stiprumų vaistinių preparatų serijų formulė pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Tablečių gamybos proceso schema pateikta. Detalus galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti.

Galutinio produkto gamybos procesas yra nesudėtingas, todėl kritinių gamybos etapų bei tarpinių produktų nėra.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo abiejų stiprumų vaistinių preparatų. gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus indigokarmino, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Indigokarmino kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštos specifikacijos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos pateikti ir analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Indigokarmino naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. Indigokarmino kokybės kontrolei naudojamos analizės procedūros yra standartinės farmakopėjinės procedūros.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra, pagalbinių medžiagų tiekėjų patvirtinimai dėl šių medžiagų saugumo dėl TSE/BSE pateikti.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Abiejų stiprumų vaistinių preparatų specifikacijos pateiktos. Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra. P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai:

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės

Pateikti abiejų stipumų vaistinių preparatų gamybinių serijų Laboratorios Normon S.A. gamybos vietoje ir Laboratorios Liconsa S.A. gamybos vietoje galutinio produkto analizės sertifikatai.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės6

Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto priemaišų reglamentavimas atitinka ICH gairių reikalavimus. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Sertifikatai ir spektrai pateikti. Esminių prieštaravimų dėl standartų kokybės nėra.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinių preparatų talpyklė: Vaistinių preparatų talpyklė: PVC/ aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės dydžiai:

50 mg. 1, 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių. 100 mg. 4, 8 arba 12 plėvele dengtų tablečių.

Vidinės talpyklės specifikacijos, IR spektrai ir tiekėjų sertifikatai pateikti.

Patvirtinimai, kad vidinės talpyklės sudėtinių dalių kokybė atitinka galiojančių direktyvų reikalavimus, pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti abiejų stiprumų vaistinių preparatų gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys: Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus.

Stabilumo tyrimų metu kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai . Taip pat atlikti galutinio produkto abiejų stiprumų vaistinių preparatų fotostabilumo tyrimai.

Galutinio produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta esminių galutinio produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Pareiškėjas siūlo 30 mėnesių vaistinio preparato tinkamumo laiką. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. Esminių prieštaravimų tam nėra.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateikti abiejų siūlomų galutinio produkto gamintojų bei veikliosios medžiagos gamintojo dėl vaistinio preparato sudėtinių medžiagų saugumo dėl TSE. Pateikti pagalbinių medžiagų tiekėjų sertifikatai.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti informacija apie veikliosios medžiagos sildenafilio citrato gamybos proceso validacijos metu naudotas serijas.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės7

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateiktas mikrokristalinės celiuliozės kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas: gamintojas

Mingtai Co Ltd. No R1-CEP 2002-133-Rev 00.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistiniai preparatai Gladix 50 mg ir 100 mg plėvele dengtos tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 (a) str. („generinis“). Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra sildenafilio citratas. Sildenafilio citratas aprašytas.

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo sildenafilio gamybos byla. Sildenafilio citrato sintezės schema bei sintezės proceso aprašymas pateikti. Sildenafilio citrato struktūra patvirtinta šiuolaikiniais analizės metodais. Struktūros patvirtinimo duomenys (spektrai ir kt.) pateikti. Sildenafilio citrato specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Sildenafilio citrato kokybės parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje reglamentuojamos analitinės procedūros. Veikliosios medžiagos vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus.

Duomenys apie registruojamo vaistinio preparato kūrimo raidą pateikti. Vaistinis preparatas yra kurtas kaip generinis originalaus vaisto Viagra 50 mg ir 100 mg plėvele tabletės. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus pigmento indigokarmino, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Indigokarmino kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus. Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams. Farmacinis registruojamo vaisto ir referencinio vaisto ekvivalentiškumas (grynumas, tirpumas in vitro) yra įrodytas. Detalus galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Vaistinio preparato specifikacijų kokybė atitinka šiuolaikinis reikalavimus šiai farmacinei formai. Analitinės procedūros parinktos tinkamai, jos yra validuotos. Vidinės talpyklės PVC ir aliuminio folijos sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus. Stabilumo tyrimai atlikti. Reglamentuojamas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 30 mėnesių vaistinio preparato tinkamumo laiką. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Vaistiniams preparatams Gladix 50mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

Vaistinis preparatas Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės teikiami rinkodaros teisei gauti pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra VIAGRA 50 mg plėvele dengtos tabletės ir VIAGRA 100 mg plėvele dengtos tabletės (Pfizer Ltd, Jungtinė Karalystė) Europoje pirmą kartą registruotas 1998 m. centralizuotos procedūros būdu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra sildenafilio citratas. Tai vaistinis preparatas, skirtas erekcijos sutrikimo gydymui.

Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje vaistinio preparato farmakodinamika aptarta. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakodinamikos aspektus pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliosios vaistinio preparato medžiagos sildenafilio aspektai aptarti. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakokinetikos aspektus pakanka.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vaistinio preparato toksiškumas ištirtas anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių toksiškumo tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliosios vaistinio preparato medžiagos sildenafilio toksiškumas aptartas. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį toksiškumą pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje pateikti esminiai ikiklinikinių tyrimų duomenys atspindi ikiklinikinio toksiškumo aspektus.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikiniai vaistinio preparato farmakodinamikos, farmakokinetikos ir toksinio poveikio aspektai anksčiau atliktais referencinio vaistinio preparato tyrimais su gyvūnais yra gerai ištirti. Sildenafilio toleravimas tirtiems gyvūnams geras, jo saugumo ribos priimtinos.

Duomenų pagrindžiančių vaistinio preparato ikiklinikinį saugumą pakanka.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės9

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO)

VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės teikiami rinkodaros teisei gauti pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra VIAGRA 50 mg plėvele dengtos tabletės ir VIAGRA 100 mg plėvele dengtos tabletės (Pfizer Ltd, Jungtinė Karalystė) Europoje pirmą kartą registruotas 1998 m. centralizuotos procedūros būdu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Bendroji informacija

Absorbcija

Sildenafilis absorbuojamas greitai. Vaistinio preparato išgėrus nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 30-120 minučių (vidutiniškai po 60 min.). Vidutinis absoliutus išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas yra 41 %(25-63%). Vartojant rekomenduojamas dozes (25-100 mg), sildenafilio AUC ir Cmax didėja proporcingai dozės dydžiui.

Valgio metu išgertas sildenafilis absorbuojamas lėčiau: tmax pailgėja vidutiniškai iki 60 min., Cmax sumažėja vidutiniškai 29 %.

Pasiskirstymas

Vidutinis sildenafilio pasiskirstymo tūris (Vp) esant pusiausvyrinei koncentracijai yra 105 l, vadinasi, vaistinis preparatas pasiskirsto audiniuose. Išgėrus vieną 100 mg dozę, vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje būna maždaug 440 ng/ml (CV 40 %). Kadangi 96 % sildenafilio ir svarbiausio jo N-desmetilmetabolito prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, didžiausia vidutinė neprisijungusio sildenafilio koncentracija kraujo plazmoje būna 18 ng/ml (38 nmol). Jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo bendros vaistinio preparato koncentracijos.

Sveikų savanorių, išgėrusių vieną 100 mg sildenafilio dozę, sėkloje po 90 min. buvo mažiau negu 0,0002 %(vidutiniškai 188 ng) vartotos dozės.

Ekskrecija

Bendras sildenafilio klirensas organizme yra 41 l/val., galutinis pusinės eliminacijos laikas – 3-5 valandos. Išgerto ar suleisto į veną sildenafilio daugiausia išsiskiria metabolitų pavidalu su išmatomis (maždaug 80 %išgertos dozės), likusi dalis – su šlapimu (maždaug 13 %išgertos dozės).

Farmakokinetika specialiųjų grupių pacientams Senyvi žmonės

Sveikų 65 metų ar vyresnių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl nepakitusio vaistinio preparato ir veiklaus N-desmetilmetabolito koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 90 %didesnė negu sveikų jaunesnių, t. y. 18-45 metų, savanorių. Dėl nuo amžiaus priklausomo prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų skirtumo laisvo sildenafilio koncentracija kraujyje buvo maždaug 40 %didesnė.

Pacientai, sergantys inkstų funkcijos nepakankamumu

Savanorių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30-80 ml/min.), organizme vienos išgertos 50 mg sildenafilio dozės farmakokinetika nepakito. Sildenafilio N-desmetilmetabolito AUC ir Cmax buvo atitinkamai 126 %ir 73 %didesni negu

panašaus amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali, organizme. Tačiau šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas, kadangi atskirų žmonių organizme minėti parametrai labai skiriasi. Savanorių, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis ir dėl to AUC ir Cmax buvo didesni (atitinkamai 100 %ir 88 %),

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės10

negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali. Be to, ženkliai buvo didesni ir N-desmetilmetabolito AUC bei Cmax (atitinkamai 79 %ir 200 %).

Pacientai, sergantys kepenų funkcijos nepakankamumu

Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (Child-Pugh A ir B) sergančių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, dėl to AUC buvo 84 %, Cmax – 47 %– didesni negu tokio pat

amžiaus savanorių, kurių kepenų veikla normali, organizme. Pacientų, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, organizme sildenafilio farmakokinetika netirta.

Biologinis ekvivalentiškumas

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas atliktas su analogiškos sudėties, tokios pat farmacinės formos didesniojo stiprumo tiriamuoju vaistiniu preparatu Sildenafilio citratas 100 mg tabletės (Laboratorios Normon, Ispanija) ir referenciniu vaistiniu preparatu Viagra 100 mg Tablets (Pfizer Limited, Jungtinė Karalystė).

Rinkodaros teisei gauti teikiama įprastinio atsipalaidavimo vaistinio preparato forma. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimai atlikti po vienos dozės vartojimo nevalgiusiems tiriamiesiems.

Pagal tyrimo pobūdį tai atvirasis, dviejų periodų, atsitiktinės atrankos, vienos dozės (nevalgius), mišrios tyrimo struktūros (Cross-over), biologinio ekvivalentiškumo tyrimai.

<...>

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų rezultatais, daroma išvada, kad jog atsižvelgiant į svarbiausius farmakokinetikos parametrus registracijai teikiamas vaistinis preparatas yra biologiškai ekvivalentiškas referenciniam preparatui.

Kaip nurodyta aukščiau biologinio ekvivalentiškumo tyrimai buvo atlikti su didesnio stiprumo vaistiniu preparatu. Remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Gudeline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**) pakanka atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimą tik su vieno stiprumo vaistiniu preparatu, jei:

• teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato kokybinė sudėtis tokia pati;

• teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato sudėtis kokybiniu požiūriu yra proporcinga;

• tirpumo in vitro profilis yra analogiškas referencinio vaistinio preparato tirpumui;

• vaistinio preparato farmakokinetika yra linijinė.

Klinikinėje santraukoje pateikti rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato tirpumo in vitro duomenys (įvertinimą žr. šio vertinimo protokolo 2.4.2. skyriuje).

Vaistinis preparatas atitinka gairėse nurodytus kriterijus, kuriais remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su mažesnio stiprumo vaistiniu preparatu Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės atlikti nereikia.

Apibendrinimas

Remiantis klinikinės santraukos ir biologinio ekvivalentiškumo tyrimo protokolo duomenimis, galima daryti išvadą, kad svarbiausi sildenafilio farmakokinetikos rodikliai yra ištirti gerai. Papildomų klinikinių tyrimų atlikti nereikia.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Sildenafilis yra stiprus ir selektyvus cGMF specifinės 5-ojo tipo fosfodiesterazės (FDE5), kuri skaido cGMF akytkūnyje, inhibitorius.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad sildenafilis selektyviai veikia erekcijos procese dalyvaujančią FDE5. FDE5 jis slopina daug stipriau negu kitas žinomas fosfodiesterazes. Nustatyta, kad FDE5 sildenafilis veikia 10 kartų selektyviau negu FDE6, kuri dalyvauja perduodant šviesą tinklainėje. Didžiausia rekomenduojama sildenafilio dozė FDE5 veikia 80 kartų selektyviau negu FDE1, ir 700 kartų selektyviau negu FDE2, FDE3, FDE4, FDE7, FDE8, FDE9, FDE10 ar FDE11. FDE5 vaistinis preparatas veikia 4000 kartų selektyviau negu FDE3, t. y. cAMP specifinę fosfodiesterazę, dalyvaujančią reguliuojant širdies susitraukimus.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės11

Sildenafilis tiesiogiai neatpalaiduoja izoliuoto žmogaus akytkūnio, bet stiprina NO sukeliamą atpalaiduojamąjį poveikį šiam audiniui. Kai NO ir cGMF grandinė suaktyvinama, pavyzdžiui, seksualinės stimuliacijos metu, sildenafilis, slopindamas FDE5, padidina cGMF kiekį akytkūnyje. Vadinasi, norimam farmakologiniam sildenafilio poveikiui pasireikšti būtina seksualinė stimuliacija.

Apibendrinimas

Remiantis klinikinės santraukos duomenimis, galima daryti išvadą, kad svarbiausi sildenafilio farmakodinamikos rodikliai yra ištirti gerai. Papildomų klinikinių tyrimų atlikti nereikia.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinis rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato saugumas ištirtas anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimo metu referencinio ir rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinių preparatų saugumo aspektai ištirti.

Apibendrinimas

Remiantis klinikinės santraukos duomenimis, galima daryti išvadą, kad sildenafilio saugumas yra žinomas. Papildomų klinikinių tyrimų atlikti nereikia.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Šis vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis), todėl nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas referencinio vaistinio preparato duomenimis.

Apibendrinimas

Vaistinio preparato klinikinis veiksmingumas aprašytas klinikinėje apžvalgoje. Duomenų pagrindžiančių šio vaistinio preparato veiksmingumą pakanka.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad duomenų, pagrindžiančių Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės veiksmingumą ir saugumą pateikta pakankamai. Remiantis pateikta dokumentacija rinkodaros teisę šiam vaistiniam preparatui suteikti galima.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės naudos ir rizikos santykis yra palankus.

<...>

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma suteikti Gladix 50 mg plėvele dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę ir tvirtinti tokias indikacijas.

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės12

Gladix skirtas suaugusiųjų vyrų erekcijos sutrikimui, kai vyras negali pasiekti ar išlaikyti varpos erekcijos, būtinos visaverčiam lytiniam aktui atlikti, gydyti.

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Gladix 50 mg plėvelė dengtos tabletės ir Gladix 100 mg plėvelė dengtos tabletės13