BOLORIA

Drospirenonas+Etinilestradiolis;, 3mg+0,03mg;, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SEPTINTA S.P.R.L., Belgija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Drospirenonas+Etinilestradiolis;

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės

Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

Drospirenonas/Etinilestradiolis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

Septinta S.P.R.L

Rue Bon Air 7

B-1470 Genappe

Belgija

1.2. Gamintojas

Laboratorios Leon Farma S.A.

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 248008-Leon

Ispanija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N28 (21+7), N56 (2x28), N84 (3x28), N168 (6x28), N364 (13x28)

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

Taip

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

1

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

Ne

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

• Referencinis vaistinis preparatas

Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės

RTT - Bayer Pharma AG, Vokietija, R LT/1/06/0520/001-004

Yarina 3000/30 mikrogramų plėvele dengtos tabletės

RTT - Bayer Pharma AG, Vokietija, R LT/1/01/2564/001

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”.

Paraiškos duomenimis originalus vaistinis preparatas Yasmin 3,0 mg/0,03 mg film coated tablets (RTT - Bayer B.V., Nyderlandai, registruotas 2000-03-07 Nyderlanduose.

Europinis referencinis vaistas yra Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės (Bayer Pharma AG, Germany), registruotas Lietuvoje.

Referencinis vaistinis preparatas, naudotas bioekvivalentiškumo įrodymui: Jasminelle 3 mg/0,02 mg film-coated tablets (RTT - SCHERING SAS, Prancūzija).

Vaistinis preparatas siūlomas registruoti geriamajai kontracepcijai.

Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Paraiškos duomenimis originalus vaistinis preparatas Yasmin 3,0 mg/0,03 mg film coated tablets (RTT - Bayer B.V., Nyderlandai, registruotas 2000-03-07 Nyderlanduose.

Europinis referencinis vaistas yra Yarina 3000/30 mikrogramų plėvele dengtos tabletės (Bayer Pharma AG, Germany), registruotas Lietuvoje.

Referencinis vaistinis preparatas, naudotas bioekvivalentiškumo įrodymui: Jasmine 3 mg/0,03 mg film-coated tablets (RTT - SCHERING SAS, Prancūzija).

Vaistinis preparatas siūlomas registruoti geriamajai kontracepcijai.

2.3.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA (CTD 3.2S)

DROSPIRENONAS

Drospirenonas aprašytas Europos farmakopėjoje (07/2009:2404).

Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo (DMF turėtojo) drospirenono kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas No. 1.

Komentaras: EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

• Bendra informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.1.2 Struktūra

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.1.3 Bendrosios savybės

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.2.Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1 Gamintojas (ai)

Duomenys pateikti

Komentaras: kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos drospirenono gamintojų atitikimo GGP pažymėjimas pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

3

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2 Priemaišos

Pateiktas drospirenono kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

Drospirenono kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate be drospirenono Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtraukti tirpiklio ir katalizatoriaus likučiai.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Gatavo produkto gamintojo drospirenono specifikacija paruošta remiantis Ph.Eur. monografija ir veikliosios medžiagos gamintojų specifikacija:

Specifikacijos kokybė yra tinkama. Joje kontroliuojami parametrai, kurie reglamentuojami Europos farmakopėjoje, papildomai reglamentuojami organinių tirpiklių likučių parametrai bei dalelių dydžio parametras.

S.4.2. Analizės procedūros

Drospirenono specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Ph.Eur. drospirenono monografija, dalelių dydis nustatomas bendruoju Ph.Eur. metodu, GC metodas tirpiklių likučiams nustatyti aprašytas CEP sertifikate.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi drospirenono specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Ph.Eur. straipsnyje drospirenono kokybei, todėl šių analizės procedūrų validuoti nėra būtina.

Organinių tirpiklių likučių parametrų naudojamų analitinių procedūrų aprašymas yra įtrauktas į drospirenono kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą, todėl jos validuoti nėra būtina. Dalelių dydžio nustatymo procedūros validuoti nereikia.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos vieno gamintojo keturių serijų ir kito gamintojo dviejų serijų drospirenono analizės sertifikatai. Rezultatai atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos drospirenono specifikacija atitinka Europos farmakopėjos drospirenono monografijos reikalavimus.

Dalelių dydis priimtinas.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti drospirenono, priemaišos A ir E pirminių standartų ir drospirenono darbinio standarto informacija ( serijų duomenys, analizės sertifikatai).

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Drospirenonas yra fasuojamas į dvigubus MTPE antistatinius maišus, supakuotus į polietileno statinaites.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

4

Pateiktas IR spektras. Medžiaga atitinka Ph.Eur. 3.1.3 ir 3.1.5 monografijų reikalavimus. Maišų kokybė atitinka ES direktyvų, reglamentuojančių maisto ir farmacinių produktų pakavimo medžiagų kokybę, reikalavimus.

2.3.7 Stabilumas (3.2.S.7)

 S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados Pateikti 3.2.S.7.1., 3.2.S.7.2. ir 3.2.S.7.3 moduliai. Atlikti atliekami. 3 serijų (pateikti 3 metų duomenys) ir 3 serijų pagreitinti stabilumo tyrimai.

pilni 3 serijų ilgalaikiai 5 metų tyrimai, (pateikti 6 mėn. duomenys) ilgalaikiai ir

Gamintojas deklaruoja 4 metų pakartotino patikrinimo laiką.

Gamintojas įsipareigoja pateikti stabilumo tyrimus, kai jie bus baigti, ir kiekvienais metais po vieną seriją atidėti stabilumo tyrimams.

3.2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA (CTD 3.2S)

ETINILESTRADIOLIS

Etinilestradiolis aprašytas Europos farmakopėjoje (04/2012:0140).

Registracijos byloje paraiškos formos 5.10 priede pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo (DMF turėtojo) etinilestradiolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas No. 2.

• Bendra informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.1.2 Struktūra

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.1.3 Bendrosios savybės

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.2.Gamyba (CTD 3.2.S.2)

 S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

Komentaras: kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos etinilestradiolio gamintojų atitikimo GGP pažymėjimas pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3 Apibūdinimas

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

5

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2 Priemaišos

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Etinilestradiolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate be etinilestradiolio Ph.Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtraukta organinio tirpiklio tolueno likučio parametras.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Gatavo produkto gamintojo etinilestradiolio specifikacija paruošta remiantis Ph.Eur. monografija ir veikliosios medžiagos gamintojo specifikacija:

Specifikacijos kokybė yra tinkama. Joje kontroliuojami parametrai, kurie reglamentuojami Europos farmakopėjoje, papildomai reglamentuojami organinių tirpiklių likučių parametrai bei dalelių dydžio parametras.

S.4.2. Analizės procedūros

Etinilestradiolio specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Ph.Eur. etinilestradiolio monografija, dalelių dydis nustatomas bendruoju Ph.Eur. metodu, GC metodas tirpiklių likučiams nustatyti aprašytas CEP sertifikate.

Dalelių dydžio nustatymo metodas aprašytas.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi etinilestradiolio specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Ph.Eur. straipsnyje etinilestradiolio kokybei, todėl šių analizės procedūrų validuoti nėra būtina.

Organinių tirpiklių likučių parametrų naudojamų analitinių procedūrų aprašymas yra įtrauktas į etinilestradiolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą, todėl jos validuoti nėra būtina. Dalelių dydžio nustatymo procedūros validacijos protokolas pateiktas. Metodas validuotas tinkamai.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos gamintojo dviejų serijų etinilestradiolio analizės sertifikatai. Rezultatai atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos etinilestradiolio specifikacija atitinka Europos farmakopėjos etinilestradiolio monografijos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ir medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti etinilestradiolio referencinio, pirminio ir darbinio standarto informacija ( serijų duomenys, analizės sertifikatai).

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

CEP sertifikate nurodyta, kad etinilestradiolis yra fasuojamas į dvigubus PE maišus, supakuotus į polietileno statinaites.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas etinilestradiolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

CEP sertifikate nurodytas etinilestradiolio pakartotino patikrinimo laikas 5 metai.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

Drospirenono 3 mg / etinilestradiolio 0,02 mg tabletės

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizda:

Drospirenono 3 mg / Etinilestradiolio 0.02 mg tabletės yra apvalios rožinės plėvele dengtos tabletės.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

6

Tabletės sudėtis:

• Veikliosios medžiagos yra drospirenonas ir etinilestradiolis. Kiekvienoje rausvoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3 mg drospirenono ir 0,02 mg etinilestradiolio.

• Pagalbinės medžiagos rausvos tabletės šerdyje yra laktozė monohidratas, pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų), povidonas K-30, kroskarmeliozės natrio druska, polisorbatas 80, magnio stearatas; plėvelėje - polivinilo alkoholis, titano dioksidas (E171), makrogolis 3350, talkas, geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), juodasis geležies oksidas

(E172).

Vaistinio preparato pakuotė: aliumino folijos ir PVC/PVDC lizdinė plokštelė.

Pakuotės dydis N28, N2x28, N3x28, N6x28, N13x28, , kiekvieną 28 tablečių lizdinę plokštelę sudaro 21 veiklioji ir 7 placebo tabletės.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

Vaisto sukūrimo tikslas buvo sukurti generinį vaistą, panašų į referencinį Jasminelle Drospirenone 3 mg/Ethinylestradiol 0,02 mg plėvele dengtos tabletės (Schering, Prancūzija).

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Drospirenonas ir etiniestradiolis yra gerai žinomos vaistinės medžiagos, aprašytos Ph. Eur. Jų kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijose ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus. Abi medžiagos yra mažai tirpios vandenyje (10,9 mg/l ir 11,3 mg/l). Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote.

Pateiktos veikliųjų medžiagų struktūrinės formulės ir fizikocheminės savybės: P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Visos gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, aprašytos Ph. Eur. (išskyrus dažiklius). Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymai pateikti. Atlikti pagalbinių medžiagų ir veikliųjų medžiagų suderinamumo tyrimai.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Pagrindinis tikslas buvo sukurti vaistą, kuris savybėmis būtų panašus į referencinio vaisto Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės (RTT – Bayer Pharma AG, Vokietija) savybes.

Visos pagalbinės medžiagos gerai žinomos ir įprastos tablečių gamyboje. Abiejų preparatų sudėties palyginimas pateiktas lentelėje:

Vaisto formos paruošimo eigoje ištirtos kelios formuluotės. Pasirinkta formuluotė, kuri pasižymi geriausiu abiejų veikliųjų medžiagų tirpimo profiliu.

Bioekvivalentiškumo tyrimuose naudota serija yra identiška CTD 3.2.P.1 nurodytai serijai. Referencinis preparatas Jasminelle, serija WEB9XF (Schering, 2010 m.). Abiejų preparatų analizės duomenys pateikti. Abiejų preparatų priemaišų profiliai ir jų lygiai panašūs.

Pateiktas referencinio preparato Jasminelle WEB9XF serijos ir registruojamo preparato tirpumo vandenyje in vitro palyginimas (tyrimo sąlygos atitinka Ph.Eur.):

Papildomai atlikti palyginamieji tirpimo tyrimai esant skirtingiems pH: pH 1,0, pH 4,5 ir pH 6,8. Referencinio ir registruojamo preparatų tirpimo profiliai esant visoms pH sąlygoms yra panašūs.

Referencinio vaisto ir registruojamo vaisto tirpumas in vitro esant skirtingiems pH yra iš esmės panašus.

 P.2.2.2. Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3.Gamybos metodo raida.

Pateikti duomenys aprašyti 3.2.P.2.3 sk. Gamybos procesas validuotas su 3 gamybinėmis serijomis. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinio preparato pakuotė: praspaudžiama aliuminio folijos ir PVC/PVDC lizdinė plokštelė. Jos tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus: Mikrobiologinis tyrimas atliekamas kas 10-oje serijoje ir ne rečiau kaip 1 kartą metuose.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

7

P.2.6. Suderinamumas

Duomenys pateikti.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas (atsakingas už serijų išleidimą):

Laboratorios León Farma S.A

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 24008- Leon

Spain Ispanija

Visų gamintojų GGP sertifikatai pateikti ir yra galiojantys. P.3.2. Serijos formulė

Vienos Drospirenone 3 mg / Ethinylestradiol 0,02 mg plėvele dengtų tablečių serijos dydis nurodytas. Serijos formulė pateikta.

 P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gamybos proceso principinė schema pateikta.

Pateikta detali gamybos proceso eiga, nurodyti reikalingi parametrai (maišymo greitis, temperatūra, purškimo slėgis...) ir kiekvieno etapo trukmė.

Numatyta maksimali gamybos proceso trukmė nuo pirminio ingredientų sumaišymo iki gatavo preparato

– 30 dienų.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gamintojas kontroliuoja kritinius gatavo produkto gamybos kokybės parametrus. Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti.

Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

Validavimo procese papildomai kontroliuojami tam tikri mišinio paruošimo ir tabletavimo proceso parametrai.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacijai naudotos trys pilotinio dydžio ir trys gamybinio dydžio. serijos.

Validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus padengimo mišinį Opadry II Pink, kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. straipsnių reikalavimus. Opadry II Pink medžiagos specifikacijoje reglamentuojami išvaizdos, tapatybės ir pelenų parametrai.

Esminių prieštaravimų dėl specifikacijų kokybės nėra.

Pateiktas Opadry II Pink atitikimo atitinkamų teisės aktų reikalavimams dokumentas.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybei kontroliuoti naudojamos Ph.Eur. analitinės procedūros. Opadry II Pink medžiagos kokybės kontrolei naudojamų procedūrų aprašymai pateikti.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų gamintojų ir galutinio produkto gamintojo kokybės sertifikatai pateikti. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. straipsnių reikalavimus.

 P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Laktozė monohidratas. TSE sertifikatas pateiktas.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

8

Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Pateikta gatavo produkto specifikacija:

Į išleidimo specifikaciją įtraukta visi šiai vaisto formai reikalingi parametrai. Tinkamumo laiko specifikacija analogiška. Specifikacijos atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus.

Gatavo produkto specifikacija tinkama.

P.5.2.Analizės procedūros

Gatavo produkto specifikacijoje daugumos reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymai pateikti. Metodai yra parinkti tinkamai.

 P.5.3.Analizės procedūrų validacija Pateikti šių metodų validacijos protokolai:

Drospirenono ir etinilestradiolio tirpumo, giminiškų priemaišų, kiekio nustatymui naudojami metodai validuoti pagal numatytus parametrus.

Taip pat pateiktas mikrobiologinio grynumo kontrolei naudojamo metodo validacijos protokolas.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti 2 eksperimentinio dydžio gamybos serijų ir 3 pramoninių dydžio serijų analizės sertifikatai. Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto priemaišų pobūdis nesiskiria nuo veikliųjų medžiagų priemaišų. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamus standartus pateikti veikliųjų medžiagų 3.2.S.5 skyriuose.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra skaidri arba šiek tiek matinė PVC/PVDC-Aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų pateikti techniniai duomenys, specifikacijos, IR spektrai ir sertifikatai.

Pateikti patvirtinimai, kad vidinės talpyklės (PVC/PVdC-Al lizdinės plokštelės) sudėtinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių teisės aktų dėl medžiagų, besiliečiančių su maistu, ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Lizdinių plokštelių kokybė tinkama.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti 2 eksperimentinių ir 3 gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys.

Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus. Tiriami parametrai pagal tinkamumo laiko pabaigos specifikaciją, naudojami specifikacijoje nurodyti analizės metodai.

Atlikti foto stabilumo tyrimai. Galutinis produktas nėra jautrus šviesai.

Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Laikyti žemesnėje kaip 30ºC temperatūroje. Pateiktas patvirtinimas, kad kiekvienais metais 1 gamybinė serija bus atidėta ilgalaikio stabilumo tyrimams.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

Drospirenono 3 mg / etinilestradiolio 0,03 mg tabletės

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizda:

Drospirenono 3 mg / Etinilestradiolio 0.03 mg tabletės yra apvalios geltonos plėvele dengtos tabletės.

Tabletės sudėtis:

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

9

• Veikliosios medžiagos yra drospirenonas ir etinilestradiolis. Kiekvienoje geltonoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3 mg drospirenono ir 0,03 mg etinilestradiolio.

• Pagalbinės medžiagos geltonos tabletės šerdyje yra laktozė monohidratas, kukurūzų krakmolas, pregelifikuotas krakmolas, krospovidonas, povidonas K-30, polisorbatas 80, magnio stearatas;

plėvelėje - polivinilo alkoholis, titano dioksidas (E171), makrogolis 3350, talkas , geltonasis geležies oksidas (E172).

Vaistinio preparato pakuotė: aliumino folijos ir PVC/PVDC lizdinė plokštelė.

Pakuotės dydis N28, N2x28, N3x28, N6x28, N13x28, kiekvieną 28 tablečių lizdinę plokštelę sudaro 21 veiklioji ir 7 placebo tabletės.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

Vaisto sukūrimo tikslas buvo sukurti generinį vaistą, panašų į referencinį Jasmine (Schering, Prancūzija). P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Drospirenonas ir etiniestradiolis yra gerai žinomos vaistinės medžiagos, aprašytos Ph. Eur. Jų kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijose ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus. Abi medžiagos yra mažai tirpios vandenyje (10,9 mg/l ir 11,3 mg/l). Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote.

Pateiktos veikliųjų medžiagų struktūrinės formulės ir fizikocheminės savybės: P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Visos gatavo produkto sudėtyje naudojamos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, aprašytos Ph. Eur. (išskyrus dažiklius). Pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymai pateikti. Atlikti pagalbinių medžiagų ir veikliųjų medžiagų suderinamumo tyrimai.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Pagrindinis tikslas buvo sukurti vaistą, kuris savybėmis būtų panašus į referencinio vaisto Yasmine savybes.

Visos pagalbinės medžiagos gerai žinomos ir įprastos tablečių gamyboje. Abiejų preparatų sudėties palyginimas pateiktas lentelėje.

Vaisto formos paruošimo eigoje ištirtos kelios formuluotės. Pasirinkta formuluotė, kuri pasižymi panašiu į referencinio preparato abiejų veikliųjų medžiagų tirpimo profiliu.

Bioekvivalentiškumo klinikiniuose tyrimuose naudota serija yra identiška CTD 3.2.P.1 nurodytai serijai. Referencinis preparatas Jasmine, serija 63146A (Schering SAS, Prancūzija, 2009 m.). Abiejų preparatų analizės duomenys pateikti. Abiejų preparatų priemaišų profiliai ir jų lygiai panašūs.

Atliktas referencinio preparato Jasmine 63146A serijos ir registruojamo preparato tirpumo vandenyje in vitro palyginimas (tyrimo sąlygos atitinka Ph.Eur.). Nustatyta, kad tirpimo metodas yra tinkamas preparato tirpumui tirti.

Papildomai atlikti palyginamieji tirpimo tyrimai esant skirtingiems pH: pH 1,0, pH 4,5 ir pH 6,8. Referencinio ir registruojamo preparatų tirpimo profiliai in vitro esant visoms pH sąlygoms yra panašūs.

Atsakymas tinkamas.

 P.2.2.2. Perviršiai Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3.Gamybos metodo raida.

Pateikti duomenys aprašyti 3.2.P.2.3 sk. pagamintos 3 pilotinės ir gamybinės apimties serijos. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinio preparato pakuotė: praspaudžiama aliuminio folijos ir PVC/PVDC lizdinė plokštelė. Jos tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus:

Mikrobiologinis tyrimas atliekamas kas 10-oje serijoje ir ne rečiau kaip 1 kartą metuose. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys pateikti.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

10

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas (atsakingas už serijų išleidimą): Laboratorios León Farma S.A

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 24008- Leon

Spain Ispanija

Visų gamintojų GGP sertifikatai pateikti ir yra galiojantys. P.3.2. Serijos formulė

Vienos Drospirenone 3 mg / Ethinylestradiol 0,03 mg plėvele dengtų tablečių serijos dydis nurodytas.

Serijos formulė pateikta.

 P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gamybos proceso principinė schema pateikta.

Pateikta detali gamybos proceso eiga, nurodyti reikalingi parametrai (maišymo greitis, temperatūra, purškimo slėgis...) ir kiekvieno etapo trukmė.

Numatyta maksimali gamybos proceso trukmė nuo pirminio ingredientų sumaišymo iki gatavo preparato

– 30 dienų.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti.

Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

Validavimo procese papildomai kontroliuojami tam tikri mišinio paruošimo ir tabletavimo proceso parametrai.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso validacija atlikta su trimis pilotinio dydžio ir trimis gamybinio dydžio serijomis.

Validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus Padengimo mišinį Opadry II Yellow, kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. straipsnių reikalavimus.

Opadry II Yellow medžiagos specifikacijoje reglamentuojami išvaizdos, tapatybės ir pelenų parametrai. Esminių prieštaravimų specifikacijų kokybės nėra.

Pateiktas Opadry II Yellow atitikimo atitinkamų teisės aktų reikalavimams dokumentas. P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybei kontroliuoti naudojamos Ph.Eur. analitinės procedūros. Opadry II Yellow medžiagos kokybės kontrolei naudojamų procedūrų aprašymai pateikti.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų gamintojų ir galutinio produkto gamintojo kokybės sertifikatai pateikti. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. straipsnių reikalavimus.

 P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Laktozė monohidratas. TSE sertifikatas pateiktas.

 P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

11

Pateikta gatavo produkto specifikacija:

Į išleidimo specifikaciją įtraukti visi šiai vaisto formai reikalingi parametrai. Tinkamumo laiko specifikacija analogiška. Specifikacijos atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus.

Gatavo produkto specifikacija tinkama.

P.5.2.Analizės procedūros

Gatavo produkto specifikacijoje daugumos reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymai pateikti. Metodai yra parinkti tinkamai.

 P.5.3.Analizės procedūrų validacija Pateikti šių metodų validacijos protokolai:

Drospirenono ir etinilestradiolio tirpumo, giminiškų priemaišų, kiekio nustatymui naudojami metodai validuoti pagal numatytus parametrus.

Taip pat pateiktas mikrobiologinio grynumo kontrolei naudojamo metodo validacijos protokolas.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti 2 eksperimentinio dydžio gamybos serijų ir 3 pramoninių dydžio gamybos serijų analizės sertifikatai. Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Galutinio produkto priemaišų pobūdis nesiskiria nuo veikliųjų medžiagų priemaišų. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamus standartus pateikti.

Pirminiai standartai gauti iš oficialių organizacijų. Duomenys apie naudojamų antrinių standartų kokybę pateikti. Standartų kokybė atitinka galiojančių Ph.Eur. ir USP reikalavimus.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra skaidri arba šiek tiek matinė PVC/PVDC-Aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų pateikti techniniai duomenys, specifikacijos, IR spektrai ir sertifikatai.

Pateikti patvirtinimai, kad vidinės talpyklės (PVC/PVdC-Al lizdinės plokštelės) sudėtinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių teisės aktų dėl medžiagų, besiliečiančių su maistu, ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Lizdinių plokštelių kokybė tinkama.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti 2 eksperimentinių ir 3 gamybinių serijų stabilumo tyrimų duomenys.

Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus. Tiriami parametrai pagal tinkamumo laiko pabaigos specifikaciją, naudojami specifikacijoje nurodyti analizės metodai.

Atlikti foto stabilumo tyrimai Galutinis produktas nėra jautrus šviesai.

Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Laikyti žemesnėje kaip 30ºC temperatūroje. Pateiktas patvirtinimas, kad kiekvienais metais 1 gamybinė serija bus atidėta ilgalaikio stabilumo tyrimams.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

Placebo tabletės

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizda:

Placebo tabletės yra apvalios baltos plėvele tabletės. Tabletės sudėtis:

• Baltoje plėvele dengtoje tabletėje veikliųjų medžiagų nėra.

• Pagalbinės medžiagos baltos tabletės šerdyje yra bevandenė laktozė, povidonas, magnio stearatas; plėvelėje - polivinilo alkoholis, titano dioksidas (E171), makrogolis, talkas.

Vaistinio preparato pakuotė: aliumino folijos ir PVC/PVDC lizdinė plokštelė.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

12

Pakuotės dydis N28, N2x28, N3x28, N6x28, N13x28, , kiekvieną 28 tablečių lizdinę plokštelę sudaro 21 veiklioji ir 7 placebo tabletės.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida P.2.2.2. Perviršiai

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

P.2.3.Gamybos metodo raida.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema P.2.5. Mikrobiologinės savybės

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Laboratorios León Farma S.A

C/ La Vallina s/n, Pol. Ind. Navatejera 24008- Leon

Ispanija

Gamintojo GGP sertifikatas pateiktas ir yra galiojantis.

P.3.2. Serijos formulė

Placebo plėvele dengtų tablečių serijos dydis nurodytas.

Gamybinės serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gamybos proceso principinė schema pateikta.

 Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gamintojas kontroliuoja nurodytus gatavo produkto gamybos kokybės parametrus: P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybei kontroliuoti naudojamos Ph.Eur. analitinės procedūros. Opadry II White medžiagos kokybės kontrolei naudojamų procedūrų aprašymai pateikti.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų gamintojų ir galutinio produkto gamintojo kokybės sertifikatai pateikti. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. straipsnių reikalavimus.

 P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Laktozė monohidratas. TSE sertifikatas pateiktas.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Pateikta gatavo produkto specifikacija.

Į išleidimo specifikaciją įtraukta visi šiai vaisto formai reikalingi parametrai. Tinkamumo laiko specifikacija analogiška. Specifikacijos atitinka ES gairių ICH A6A reikalavimus.

Gatavo produkto specifikacija tinkama.

P.5.2.Analizės procedūros

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

13

P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateiktas 1 eksperimentinio dydžio gamybos serijos analizės sertifikatas. Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra skaidri arba šiek tiek matinė PVC/PVDC-Aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų pateikti techniniai duomenys, specifikacijos, IR spektrai ir sertifikatai.

Pateikti patvirtinimai, kad vidinės talpyklės (PVC/PVdC-Al lizdinės plokštelės) sudėtinių medžiagų kokybė atitinka ES galiojančių teisės aktų dėl medžiagų, besiliečiančių su maistu, ir Europos farmakopėjos reikalavimus. Lizdinių plokštelių kokybė tinkama.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Stabilumo tyrimų metu naudotų serijų duomenys:

Pagal pilną stabilumo tyrimų programą pateikti eksperimentinio dydžio serijos stabilumo tyrimų duomenys. Šiuo metu atliekami dviejų pilotinių serijų stabilumo tyrimai.

Numatyta atlikta trijų gamybinio dydžio serijų pilnus stabilumo tyrimus pagal programą. Pateiktas patvirtinimas, kad kiekvienais metais 1 gamybinė serija bus atidėta ilgalaikio stabilumo tyrimams.

Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai. Specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Tokių medžiagų nėra.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateikti drospirenono ir etinilestradiolio galiojantys kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikta validacijos schema ir duomenys.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Duomenys nebūtini.

2.7. KOMENTARAI DĖL PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKOS, ŽENKLINIMO

IR PAKUOTĖS LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS Esminės pastabos

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Drospirenonas

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

14

Nėra.

Etinilestradiolis

Nėra.

Vaistinis preparatas

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės

Nėra.

Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

Nėra.

Placebo plėvele dengtos tabletės

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniams preparatams Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės, Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistiniams preparatams Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės, Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės pateikta paraiška nacionalinei procedūrai pagal 2001/83/EB 10 str. 1d. str. „generinis“. Vaistinės medžiagos drospirenonas ir etiniestradiolis yra gerai žinomos vaistinės medžiagos, aprašytos Ph. Eur. Jų kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijose ir CEP‘uose aprašytus reikalavimus. Pradinė vaisto formuluotė paremta referencinio produkto formuluote.

Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas vaistinių medžiagų tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

Boloria 3 mg/0,02 mg tabletės yra apvalios rožinės plėvele dengtos tabletės. Boloria 3 mg/0,03 mg tabletės yra apvalios geltonos plėvele dengtos tabletės. Placebo tabletės yra apvalios baltos plėvele tabletės.

Gamybos procesas yra validuotas. Validacijos duomenys įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

Gatavas produktas pakuojamos į PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Laikyti žemesnėje kaip 30ºC temperatūroje.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

15

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

BOLORIA yra sudėtinis geriamųjų kontraceptikų preparatas, kurio sudėtyje yra 3 mg drospirenono ir 0,02 mg etinilestradiolio arba 3 mg drospirenono ir 0,03 mg etinilestradiolio. Šių medžiagų ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Reprodukcinio toksiškumo studijose nustatytas embriotoksinis ir fetotoksinis poveikis gyvūnams, kuris yra laikomas specifiniu rūšiai. Skiriant didesnes negu BOLORIA vartotojoms dozes, poveikis lytinei diferenciacijai buvo pastebėtas žiurkių, bet ne beždžionių vaisiams.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai. Šių skyrių informacija yra identiška referencinio produkto Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės

Lietuvoje patvirtintuose RPP.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui BOLORIA 0,02 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės ir BOLORIA 0,03 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

16

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

BOLORIA yra sudėtinis geriamųjų kontraceptikų preparatas, kurių sudėtyje yra 3 mg drospirenono ir 0,02 mg etinilestradiolio arba 3 mg drospirenono ir 0,03 mg etinilestradiolio. Šių medžiagų klinikinės savybės yra gerai žinomos. Lietuvoje originalus vaistinis preparatas (Yarina) yra registruotas nuo 2001 metų.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas referuoja į referencinių vaistinių preparatų Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės ir Yarina 3000/30 mikrogrmų plėvele dengtos tabletės klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui BOLORIA 0,02 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės

BOLORIA 0,03 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimus.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Biologinis ekvivalentiškumas

Atsitiktinių imčių, atviras dviejų sekų, vienkartinės dozės, nevalgius kryžminiu būdu atliktas atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis Drospirenone/Ethinylestradiol Leon Farma 3/0,02 mg, plėvele dengtos tabletės ir Yasminelle bei Drospirenone/Ethinylestradiol Leon Farma 3/0,03 mg, plėvele dengtos tabletės ir Yasmin yra biologiškai ekvivalentiški.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Drospirenonas yra sintetinis progesteronas, besijungiantis prie progesterone receptorių. Skyrus progesterone slopinamas liuteinizuojančio hormone aktyvumas ir slopinama ovuliacija. Be to, drospirenonas keičia gimdos kaklelio gleivių klampumą ir endometriumo savybes ir pablogina spermos patekimą į gimdą.

Etinilestradiolis yra plačiausiai naudojamas estrogenas, kuriam yra jautrūs endogeninio estrogeno receptoriai. Jis sinergiškai sustiprina drospirenono poveikį slopinant folikulų stimuliuojančio hormone ir liuteinizuojančio hormone aktyvumą. Estrogenai palaiko endometriumą ir neleidžia prasidėti kraujavimui.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

BOLORIA klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga gerai žinoma, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Drospirenono ir etinilestradiolio derinio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

17

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinio farmakokinetikos tyrimo duomenimis galima teigti, kad drospirenono ir etinilestradiolio derinys yra taip pat veiksmingas ir saugus kontracepcijai kaip ir referencinis vaistinis produktas.

4.7.2. Išvada

Naudos ir rizikos santykis yra palankus. Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės ir Yarina 3000/30 mikrogrmų plėvele dengtos tabletės RPP pateiktą klinikinę informaciją.

Taip pat saugumo informacija yra papildyta ir koreguota pagal Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto (PRAC) rekomendaciją dėl sudėtinių hormoninių kontraceptikų.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

4.9.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

BOLORIA yra sudėtinis geriamųjų kontraceptikų preparatas, kurių sudėtyje yra 3 mg drospirenono ir 0,02 mg etinilestradiolio arba 3 mg drospirenono ir 0,03 mg etinilestradiolio. Šių medžiagų klinikinės savybės yra gerai žinomos. Lietuvoje originalus vaistinis preparatas (Yarina) yra registruotas nuo 2001 metų.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pareiškėjas referuoja į referencinių vaistinių preparatų Yasminelle 0,02 mg/3 mg plėvele dengtos tabletės ir Yarina 3000/30 mikrogrmų plėvele dengtos tabletės klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui BOLORIA 0,02 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės.

Pareiškėjas šiai paraiškai pagrįsti pateikė bioekvivalentiškumo tyrimų rezultatus, kuriais įrodė registruojamo preparato BOLORIA 0,02 mg / 3 mg bei BOLORIA 0,03 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės plėvele dengtos tabletės biologinį ekvivalentiškumą referenciniam produktui ir pateikė RPP, kurie atitinka Lietuvoje regiostruotų referencinių produktų patvirtintą informaciją.

Todėl vaistiniam preparatui BOLORIA 0,02 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės BOLORIA 0,03 mg / 3 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

18

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Registruojamos indikacijos:

Geriamoji kontracepcija.

Boloria 3 mg/0,02 mg plėvele dengtos tabletės Boloria 3 mg/0,03 mg plėvele dengtos tabletės

19