Sangrel

Bortezomibas, 3,5mg, milteliai injekciniam tirpalui

Vartojimas: leisti po oda, į veną
Registratorius: Norameda, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bortezomibas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

Po ištirpinimo 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Po ištirpinimo 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui

Balti arba balkšvi gumulėliai ar milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Sangrel (monoterapija arba kombinuotasis gydymas kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu) vartojama gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Sangrel kartu su melfalanu ir prednizonu vartojama gydyti daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Sangrel kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu vartojama daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradėti gydymą ir jį taikyti galima tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. Sangrel tirpalą turi paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Dozavimas gydant progresuojančią dauginę mielomą

Monoterapija

Sangrel milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama atlikit dar 2 gydymo Sangrel ciklus po to, kai yra patvirtinamas visiškas atsakas. Be to, pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, bet visiška remisija nebuvo pasiekta, rekomenduojama atlikti iš viso 8 Sangrel gydymo ciklus. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimas monoterapijos bei jos atnaujinimo metu

Gydymą Sangrel būtina sustabdyti pasireiškus bet kokiam 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją (tai aptariama toliau, taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio simptomai išnyksta, gydymą Sangrel galima atnaujinti 25% mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinis poveikis neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą Sangrel reikia nutraukti, nebent gydymo nauda yra akivaizdžiai didesnė už riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems prieš gydymą jau yra sunki neuropatija, Sangrel galima pradėti gydyti tik atidžiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas	Dozavimo keitimas
1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų sausgyslių refleksų netekimas ar parestezija) be skausmo ar funkcijos praradimo	Nereikia
1-ojo laipsnio su skausmu ar 2-ojo laipsnio (vidutiniškai išreikšti simptomai; ribota instrumentinė kasdienė veikla (KV)**)	Sangrel dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2 arba pakeisti Sangrel dozavimo schemą ir vartoti 1,3 mg/m2 vieną kartą per savaitę
2-ojo laipsnio su skausmu ar 3-iojo laipsnio (sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo KV***)	Sustabdyti gydymą Sangrel, kol išnyks toksinio poveikio simptomai. Kai toksinis poveikis išnyksta, atnaujinti gydymą Sangrel ir sumažinti dozę iki 0,7 mg/m2 vieną kartą per savaitę
4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės; būtina skubi intervencija) ir (arba) sunki autonominė neuropatija	Nutraukti Sangrel vartojimą

* Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių dauginės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką sukaupta patirtimi. Sunkumo klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais CTCAE (versija 4.0).

** Instrumentinė KV: apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, elgesį su pinigais ir kt.

*** Apsitarnavimo KV: apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, savarankišką valgymą, naudojimąsi tualetu, vaistinių preparatų vartojimą ir negalėjimo atsikelti iš lovos nebuvimą.

Kombinuotasis gydymas kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę 2 savaites (1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu). Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicino vartojama po 30 mg/m² 4-ąją gydymo Sangrel ciklo dieną: 1 valandos infuzija į veną atliekama po Sangrel suleidimo.

Gali būti taikomi ne daugiau kaip 8 tokio kombinuotojo gydymo ciklai, jei pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia visiškas atsakas, gydymą galima tęsti mažiausiai 2 ciklus po to, kai gaunama pirmųjų visiško atsako įrodymų, net jeigu prireikia daugiau kaip 8 gydymo ciklų. Jei paraproteinų kiekis po 8 ciklų ir toliau mažėja, tokių pacientų gydymą galima tęsti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir išlieka atsakas į gydymą.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kombinuotasis gydymas kartu su deksametazonu

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę 2 savaites (1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu). Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazono vartojama per burną po 20 mg 1-ąją, 2-ąją, 4-ąją, 5-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 11-ąją ir 12-ąją gydymo Sangrel ciklo dienomis. Jei pasireiškia atsakas arba liga tampa stabili po 4-ų tokio kombinuotojo gydymo ciklų, galima atlikti dar ne daugiau kaip 4 papildomus tokio kombinuotojo gydymo ciklus.

Daugiau informacijos apie deksametazoną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės keitimas kombinuotojo progresuojančia daugine mieloma sergančių pacientų gydymo atveju

Keičiant Sangrel dozavimą kombinuotojo gydymo atveju, reikia laikytis nurodytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas gydant daugine mieloma sergančius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Kombinuotasis gydymas melfalanu ir prednizonu

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną ar po oda, kartu vartojama geriamojo melfalano ir geriamojo prednizono, kaip nurodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. Atliekami devyni gydymo Sangrel ciklai.1–4-ojo ciklų metu Sangrel vartojama du kartus per savaitę 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją, 22-ąją, 25-ąją, 29-ąją ir 32-ąją dienomis. 5–9-ojo ciklų metu Sangrel vartojama vieną kartą per savaitę 1-ąją, 8-ąją, 22-ąją ir 29ąją dienomis. Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo Sangrel ciklo pirmos savaitės 1-ąją, 2-ąją, 3-ąją ir 4-ąją dienomis. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

2 lentelė. Rekomenduojamas Sangrel dozavimas, kai kartu vartojama melfalano ir prednizono, daugine mieloma sergantiems anksčiau negydytiems pacientams

Sangrel du kartus per savaitę (1–4 ciklai)
Savaitė	1				3	4		5		6
S (1,3 mg/m2)	1-oji diena	--	--	4-oji diena	8-oji diena	11-oji diena	Pertrauka	22-oji diena	25-oji diena	29-oji diena	32-oji diena	Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1-oji diena	2-oji diena	3-oji diena	4-oji diena	--	--	Pertrauka	--	--	--	--	Pertrauka
Sangrel vieną kartą per savaitę (5–9 ciklai)
Savaitė	1				3	4		5		6
S (1,3 mg/m2)	1-oji diena	--	--	--	8-oji diena		Pertrauka	22-oji diena		29-oji diena		Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1-oji diena	2-oji diena	3-oji diena	4-oji diena	--		Pertrauka	--				Pertrauka

S – Sangrel, M – melfalanas, P – prednizonas.

Dozės keitimas kombinuotojo gydymo kartu su su melfalanu ir prednizonu metu ar atnaujinant tokį gydymą

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis turi būti ≥ 1,0 x 109/l.
• Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė. Dozavimo keitimas vėlesnių gydymo Sangrel kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu

Toksinis poveikis	Dozavimo keitimas arba gydymo vėlinimas
Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija ar trombocitopenija arba trombocitopenija su kraujavimu	Apsvarstyti kito ciklo melfalano dozės mažinimą 25%
Jei trombocitų kiekis <30 x 109/l arba ANK <0,75 x 109/l Sangrel vartojimo dieną (kitą nei 1-ąją dieną)	Gydymą Sangrel reikia sustabdyti
Jei kelios Sangrel dozės ciklo metu buvo atidėtos (>3 dozės, vartojant du kartus per savaitę, arba >2 dozės, vartojant vieną kartą per savaitę)	Sangrel dozė turi būti sumažinta 1 dozės lygio (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2)
≥3-iojo laipsnio nehematologinis toksinis poveikis	Gydymas Sangrel turi būti sustabdytas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą Sangrel, sumažinus dozę vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Jei atsiranda su Sangrel vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija, turi būti sustabdytas Sangrel vartojimas ir (arba) koreguota dozė, kaip nurodyta 1 lentelėje.

Daugiau informacijos apie melfalaną ir prednizoną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozavimas gydant daugine mieloma sergančius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Kombinuotasis gydymas kartu su deksametazonu

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę 2 savaites (1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to 1221 dienomis daroma pertrauka). Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazono vartojama per burną po 40 mg 1-ąją, 2-ąją, 3ąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 10-ąją gydymo Sangrel ciklo dienomis.

Atliekami 4 Sangrel gydymo ciklai.

Kombinuotasis gydymas kartu su deksametazonu ir talidomidu

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra vartojami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę 2 savaites (1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu). Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas vartojamas per burną po 40 mg 1-ąją, 2-ąją, 3-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją dieną gydymo Sangrel ciklo metu.

Talidomido 50 mg paros dozė vartojama per burną 114-ąją dienomis, ir, jeigu tokia paros dozė toleruojama, 15-28-ąją dienomis ji didinama iki 100 mg bei vėliau nuo 2-ojo ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg (žr. 4 lentelę).

Atliekami keturi šio kombinuotojo gydymo ciklai. Jei pasireiškė bent jau dalinis atsakas, rekomenduojama atlikti dar du gydymo ciklus.

4 lentelė. Rekomenduojamas Sangrel dozavimas gydant daugine mieloma sergančius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

S+Dx	14 ciklai Savaitė S (1,3 mg/m2) Dx 40 mg 1 ciklas Savaitė S (1,3 mg/m2) T 50 mg T 100 mga Dx 40 mg 24 ciklai S (1,3 mg/m2) T 200 mga Dx 40 mg

S – Sangrel; D – deksametazonas; T – talidomidas

a Talidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-iosios pirmojo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg dozė.

b Pacientams, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima atlikti ne daugiau kaip 6 ciklus.

Dozavimo keitimas pacientams, kuriems tinka transplantacija

Kaip keisti Sangrel dozavimą pasireiškus neuropatijai, nurodyta 1 lentelėje.

Be to, taikant kombinuotąjį gydymą Sangrel kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais ir pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamą šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Specifinės populiacijos

Senyviems pacientams

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams reikia koreguoti dozę, nėra. Sangrel tyrimų su senyvais pacientais, kurie serga anksčiau negydyta dauginė mieloma ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Dėl šios priežasties dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia, juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu vienkartinę Sangrel dozę sumažinant iki 0,7 mg/m2, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimą iki 1,0 mg/m2 arba papildomą dozės sumažinimą iki 0,5 mg/m2 (žr. 5 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

5 lentelė. Rekomenduojamas pradinės Sangrel dozės keitimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenų funkcijos sutrikimo sunkumas*	Bilirubino kiekis	SGOT (AST) kiekis	Pradinės dozės keitimas
Lengvas	≤1,0 x VNR >1,01,5 x VNR	>VNR Bet koks	Nereikia Nereikia
Vidutinio sunkumo Sunkus	>1,53 x VNR >3 x VNR	Bet koks Bet koks	Sangrel dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimą iki 1,0 mg/m2 arba papildomą dozės sumažinimą iki 0,5 mg/m2.

Santrumpos: SGOT – serumo gliutamato oksaloacetattransaminazė; AST – aspartato aminotransferazė; VNR – viršutinė normos riba.

* Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. Nacional Cancer Institute, NCI) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės sukurta kepenų funkcijos sutrikimo laipsnio apibūdinimo klasifikacija (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] >20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl Sangrel reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Sangrel saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tiekiami Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurių vartojama į veną arba po oda.

Sangrel negalima vartoti kitais būdais. Suleidimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

Injekcija į veną

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti vartoti į veną. Paruoštas Sangrel 3,5 mg tirpalas suleidžiamas per 35 sekundes kaip smūginė dozė į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp Sangrel dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Injekcija po oda

Paruoštas Sangrel 3,5 mg tirpalas suleidžiamas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairiosios ar dešiniosios pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda, adatą laikant 4590° kampu. Kiekvieną kartą injekcijos vietą reikia keisti.

Jeigu po Sangrel injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima arba po oda leisti mažesnės koncentracijos Sangrel tirpalą (Sangrel 3,5 mg praskiesti ne iki 2,5 mg/ml, o iki 1 mg/ml koncentracijos), arba Sangrel pradėti vartoti į veną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

Sangrel vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į papildomas kontraindikacijas, nurodytas šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sangrel vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą Sangrel reikia perskaityti kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas. Vartojant talidomido, ypatingas dėmesys turi būti kreipiamas į reikalavimus, susijusius su nėštumo testais ir jo prevencija (žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas į povoratinklinę ertmę

Buvo mirties po atsitiktinio suleidimo Sangrel į povoratinklinę ertmę atvejų. Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti vartoti į veną arba po oda. Sangrel negalima vartoti į povoratinklinę ertmę.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Gydymo Sangrel metu labai dažnai atsiranda toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Buvo nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas Sangrel labai dažnai būna susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). III fazės tyrimo, kurio metu buvo lyginamas Sangrel (leidžiamo į veną) ir deksametazono poveikis, duomenimis, dažniausias hematologinis toksinis poveikis buvo laikina trombocitopenija. II fazės tyrimo metu mažiausias trombocitų kiekis buvo nustatytas kiekvieno Sangrel gydymo ciklo11-ąją dieną. Duomenų, kad tyrimo eigoje (įskaitant II fazės klinikinio tyrimo pratęsimą) pasireikštų kumuliacinė trombocitopenija, negauta. Vidutinis mažiausias trombocitų kiekis buvo 40% pradinio rodmens. Pacientams, kurie serga progresavusia daugine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90% iš 21 paciento, kurio pradinis trombocitų kiekis buvo <75 000/µl, trombocitų kiekis klinikinio tyrimo metu buvo <25 000/μl, iš jų 14% – <10 000/µl; tuo tarpu iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo >75 000/µl, tik 14% trombocitų kiekis tyrimo metu buvo <25 x 109/l. Trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvienos Sangrel dozės vartojimą. Gydymas Sangrel turi būti sustabdytas, jeigu trombocitų kiekis yra <25 000/µl arba, jei kartu vartojama melfalano ir prednizono, ≤30 000/µl, ir atnaujintas vartojant sumažintą dozę po to, kai trombocitų kiekis atsistato (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai įvertinti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio sunkumo ar sunki trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių.

Dėl to viso gydymo Sangrel metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT), nustatant kraujo ląstelių potipių ir ir trombocitų kiekį.

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Būtina pasvarstyti Sangrel gydomų pacientų profilaktinį gydymą antivirusiniais vaistiniais preparatais. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugine mieloma sirgę ir anksčiau negydyti pacientai, metu Herpes zoster infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems Sangrel, melfalaną ir prednizoną (S+M+P), palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (M+P) (atitinkamai 14% ir 4%).

Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)

Buvo gauta pranešimų apie Sangrel gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties sukeltos John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie sukėlė PDL ir buvo mirtini. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba gydymo metu vartojo imunosupresantų. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios bortezomibo dozės pavartojimo. Nustatant CNS sutrikimų diagnozę, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti, ar neatsiranda bet kokių naujų neurologinių simptomų ar požymių (ir ar nepasunkėja esami), kurie gali rodyti PDL. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, gydymą Sangrel reikia nutraukti.

Periferinė neuropatija

Gydymas Sangrel labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, kuri dažniausiai būna sensorinė. Vis dėlto gauta pranešimų ir apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su periferine sensorine neuropatija arba be jos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir didžiausias būna 5-ojo ciklo metu.

Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo pojūčio, hiperestezijos, hipoestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo.

III fazės klinikinio tyrimo metu lyginant į veną ar po oda leidžiamo Sangrel poveikį, 2 ir didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškinių atsirado 24% pacientų, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, ir 41% pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną (p=0,0124). 3 ir didesnio laipsnio neuropatija atsirado 6% pacientų, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, ir 16% pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną (p=0,0264). Anksčiau atliktų tyrimų metu visų laipsnių neuropatijos dažnumas Sangrel vartojant į veną buvo mažesnis, palyginti su tyrimo MMY-3021 metu nustatytu dažnumu.

Pacientams, kuriems atsiranda ar pasunkėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą, gali prireikti keisti Sangrel dozę, arba Sangrel dozavimo schemą arba vartojimo būdą (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems Sangrel kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sukelia neuropatiją (pvz., talidomidu), reikia apsvarstyti ankstyvą ir reguliarų stebėjimo, ar neatsiranda neuropatijos simptomų, kuriuos reikia skubiai gydyti, ir neurologinės būklės įvertinimo bei atitinkamo dozės sumažinimo ir gydymo nutraukimo reikalingumą.

Be periferinės neuropatijos, įtaką kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., ortostatinei hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu, gali daryti ir autonominė neuropatija. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką tokiam nepageidaujamam poveikiui nepakanka.

Traukuliai

Nedažnai pacientams, kuriems anksčiau nebuvo priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, atsirado priepuolių. Jei yra traukulių atsiradimo rizikos veiksnių, tokius pacientus reikia gydyti ypač atsargiai.

Hipotenzija

Gydymas Sangrel dažnai būna susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamas poveikis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo ir būna viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant Sangrel (leidžiamo į veną), pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą bortezomibu nebuvo. Daugumai pacientų ortostatinę hipotenziją reikėjo gydyti. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė sinkopės reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su Sangrel smūginės dozės infuzija. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas nėra žinomas, nors iš dalies jis gali būti susijęs su autonomine neuropatija. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pasunkinti jau esantį sutrikimą, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi sinkopė ir kurie vartoja hipotenziją sukelti galinčių vaistinių preparatų, bei pacientus, kuriems yra dehidratacija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai gydyti galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidrataciją ar skirti vartoti mineralokortikoidų ir (arba) simpatikomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos, jei jiems pasireiškia svaigulys, galvos sukimosi ar trumpi alpimo epizodai.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų apie bortezomibo vartojantiems pacientams pasireiškusios ULES atvejus. ULES yra retas, dažnai laikinas, greitai progresuojantis nervų sistemos sutrikimas, kuris gali pasireikšti traukuliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, konfūzija, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas Sangrel turi būti nutrauktas.

Širdies nepakankamumas

Gauta pranešimų apie gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjusį arba paūmėjusį stazinį širdies nepakankamumą ir (arba) pirmą kartą sumažėjusią širdies kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją. Skysčių susikaupimas gali skatinti širdies nepakankamumo požymių ir simptomų atsiradimą. Pacientus, kurie serga širdies liga ar turi jos pasireiškimo rizikos faktorių, reikia atidžiai stebėti.

Elektrokardiogramos tyrimai

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nustatytas nebuvo.

Plaučių sutrikimai

Gauta retų pranešimų apie nežinomos priežasties sukeltą ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (angl., Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) bortezomibu gydomiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą Sangrel, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus vėlesnius plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosuliui, dusuliui), reikia nedelsiant pacientą ištirti ir pradėti tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą Sangrel, reikia įvertinti naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime du ligoniai (iš 2), kuriems buvo pradėtas ūminės mielogeninės leukemijos atkryčio gydymas didele dozės citarabino doze (2 g/m2 paros dozę nepertraukiamai infuzuojant 24 valandas) kartu su daunorubicinu ir bortezomibu, mirė ankstyvoje gydymo stadijoje nuo ARDS ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to ši specifinė gydymo schema kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 paros dozę nepertraukiamai infuzuojant 24 valandas) nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Daugine mieloma sergantiems pacientams dažnai pasireiškia inkstų komplikacijų. Pacientus, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis Sangrel dozėmis ir atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus pacientams, kurie bortezomibo vartojo kartu su kitais vaistiniais preparatas ir tuo pat metu sirgo kitokiomis sunkiomis ligomis. Buvo pranešimų ir apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko irimo sindromas

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmos ląsteles, o tai gali sukelti naviko irimo sindromą. Naviko irimo sindromo atsiradimo rizikos grupei priklauso pacientai, kurių navikas prieš gydymą buvo labai išvešėjęs. Tokius pacientus būtina atidžiai stebėti ir imtis tinkamų atsargumo priemonių.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibo vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina atsargiai vartoti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų hipoglikeminių vaistinių preparatų vartojančių pacientų kepenų funkcija yra normali, be to, tokius ligonius gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais

Apie galimai su imuniniais kompleksais susijusias reakcijas, tokias kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pranešta nedažnai. Jeigu atsiranda sunkių reakcijų, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (sudaro 7%), nesitikima, kad CYP2D6 fenotipas, kai paciento organizme jo metabolinis aktyvumas yra silpnas, veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 35% (PI90% [1,032-1,772]) (remiantis 12 pacientų duomenimis). Todėl pacientus, kurie bortezomibo vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams parametrams neparodė (remiantis 17 pacientų duomenimis).

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo vertinamas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinįs bortezomibo AUC sumažėjimą 45% (remiantis 6 pacientų duomenimis). Todėl bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolių preparatais) nerekomenduojama, nes gali sumažėti veiksmingumas.

To paties vaistinių preparatų sąveikos tyrimo metu vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, reikšmingo poveikio bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetiniams parametrams nenustatyta (remiantis 7 pacientų duomenimis).

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo vertinamas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17% (remiantis 21 paciento duomenimis). Nėra manoma, kad tai kliniškai svarbu.

Klinikinių tyrimų metu cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamųjų hipoglikeminių vaistinių preparatų, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai stebėti geriamųjų antidiabetinių vaistinių preparatų vartojančių pacientų, gydomų Sangrel, gliukozės kiekį kraujyje ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir 3 mėnesius po jo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Galimas teratogeninis bortezomibo poveikis nebuvo pakankamai ištirtas.

Ikiklinikinių tyrimų metu bortezomibas (didžiausia patelių toleruojama dozė) žiurkių ir triušių embriono bei vaisiaus raidos neveikė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų raidai ištirti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). Sangrel nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti Sangrel. Sangrel vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šį vaistinį preparatą, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga, žmogui sukelianti sunkius gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus atvejus, kai yra vykdomos visos talidomido Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygos. Sangrel kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis talidomido nėštumo prevencijos programos reikalavimų. Daugiau informacijos pateikiama talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimo sunkaus nepageidaujamo poveikio žindomiems kūdikiams gydymo Sangrel metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Bortezomibo poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Sangrel gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti vidutiniškai. Sangrel gali sukelti nuovargį (labai dažnai), svaigulį (dažnai), apalpimą (nedažnai) ir ortostatinę (padėties) hipotenziją (dažnai) ar matomo vaizdo neryškumą (dažnai). Dėl šios priežasties gydymo metu pacientai vairuoti ir valdyti mechanizmus turi atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Gydymo bortezomibu metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko irimo sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta gydymo bortezomibu metu, yra pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis, karščiavimas, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferinė neuropatija (įskaitant sensorinę), galvos skausmas, parestezija, apetito sumažėjimas, dusulys, išbėrimas, Herpes zoster infekcija ir mialgija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

6 lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis tyrėjų nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną priežastinį ryšį su bortezomibo vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti bortezomibo 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 6 lentelėje. Iš viso 3 974 pacientai vartojo bortezomibo dauginei mielomai gydyti.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 6 lentelė buvo sudaryta naudojant MedDRA žodyno versiją 14.1. Įtrauktos ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, duomenų apie kurias nebuvo gauta klinikinių tyrimų metu.

6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios bortezomibu (vien juo ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams

Organų sistemų klasė	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Dažnas Nedažnas Retas	Herpes zoster infekcija (įskaitant išplitusią ir akių), pneumonija*, infekcija, Herpes simplex infekcija*, grybelinė infekcija*
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)	Retas	Piktybinis navikas, plazminių ląstelių leukemija, inkstų ląstelių vėžys, darinys, grybiškoji granulioma, gerybinis navikas*
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas	Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*
Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos	Retas	Aplazija, virškinimo trakto sklaidos defektas, ichtiozė
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas	Karščiavimas*, nuovargis, astenija
Chirurginės ir terapinės procedūros	Retas	Makrofagų aktyvacija

NK – neklasifikuojama kitaip

* Daugiau kaip vienos MedDRA rekomenduojamos sąvokos grupavimas

# Nepageidaujama reakcija, duomenų apie kurią gauta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Profilaktikai vartojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26% pacientų bortezomibo+M+P grupėje. Herpes zoster infekcija pasireiškė 17% bortezomibo+M+P grupės pacientų, kurie profilaktikai nevartojo antivirusinių vaistinių preparatų, ir 3% pacientų, kurie jų vartojo.

Periferinė neuropatija kombinuotojo gydymo atveju

Bortezomibo vartojimo indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu ir talidomidu (tyrimas MMY-3010) tyrimų metu kombinuotojo gydymo grupėse nustatytas periferinės neuropatijos dažnis nurodytas toliau esančioje lentelėje.

7 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu (pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos)

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
PN dažnis (%)
Visų laipsnių PN	3	15	12	45
≥2 laipsnio PN	1	10	2	31
≥3 laipsnio PN	<1	5	0	5
Gydymo nutraukimas dėl PN (%)	<1	2	1	5

VDDx - vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; BDx - bortezomibas, deksametazonas; TDx - talidomidas, deksametazonas; BTDx - bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; PN - periferinė neuropatija

Pastaba. Periferinė neuropatija apima rekomenduojamas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Pastebimi po oda ir į veną vartojamo bortezomibo (monoterapijos) saugumo savybių skirtumai

III fazės tyrimo metu pacientams, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, bendras gydymo metu atsiradusių 3 ar didesnio toksiškumo laipsnio nepageidaujamų reakcijų, kurias reikėjo skubiai gydyti, dažnumas buvo 13% mažesnis, o bortezomibo vartojimo nutraukimo dažnumas - 5% mažesnis, palyginti su pacientais, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninių būklių, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų ir periferinių neuropatijų dažnumas vartojimo po oda grupėje buvo 12–15%, palyginti su dažniu vartojimo į veną grupėje. Be to, 3 ar didesnio laipsnio periferinių neuropatijų dažnumas buvo 10% mažesnis, o gydymo nutraukimo dėl periferinių neuropatijų dažnumas - 8% mažesnis vartojimo po oda grupėje, palyginus su vartojimo į veną grupe.

6% pacientų po suleidimo po oda pasireiškė vietinė nepageidaujama reakcija, daugiausia paraudimas. Laiko, per kurį sutrikimai praėjo, mediana buvo 6 dienos, dviem pacientams reikėjo keisti dozę. Dviem (1%) pacientams pasireiškė sunkios reakcijos: vienu atveju tai buvo niežulys, kitu - paraudimas.

Gydymo metu įvykusios mirties dažnumas buvo 5% vartojimo po oda grupėje ir 7% vartojimo į veną grupėje. Mirties dėl progresuojančios ligos dažnumas buvo 18% vartojimo po oda grupėje ir 9% vartojimo į veną grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė dauginės mielomos atkrytis, gydymas

Tyrimo, kurio metu bortezomibo pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal chemoterapijos schemą, į kurią įtrauktas bortezomibas, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurių pasireiškė ne mažiau kaip 25% pacientų, buvo trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), viduriavimas (35%) ir vidurių užkietėjimas (28%). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40% ir 8,5% pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę pavartojusiems pacientams staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Duomenų apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus pateikiama 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio bortezomibo priešnuodžio nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi ligonio gyvybiniai parametrai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (infuzuojami skysčiai, vartojami kraujospūdį didinantys vaistiniai preparatai ir (arba) širdies raumens susitraukimą stiprinantys vaistiniai preparatai) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplastiniai vaistiniai preparatai, kiti antineoplastiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas taip, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Su ubikvitino proteosoma susijęs mechanizmas yra būtinas reguliuojant specifinių baltymų apykaitą ir taip palaikant ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios tikslinės proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kurios galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 µM koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1 500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam pagal selektyvumą veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro. Nustatyta, kad pusinis bortezomibo disociacijos nuo proteosomos laikas (t½) yra 20 min., tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra laikinas.

Bortezomibo skatinamas proteosomos slopinimas vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliavime dalyvaujančių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo progresavimą ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, įskaitant ląstelės augimą ir išlikimą, angiogenezę, ląstelių tarpusavio sąveiką ir metastazavimą. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Tyrimais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms ir vėžinės ląstelės yra daug jautresnės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės. Bortezomibas in vivo slopina naviko augimą naudojant įvairius ikiklinikinius naviko modelius, įskaitant dauginės mielomos modelį,

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugine mieloma su progresavusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos dauginės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai ir kurio metu siekta nustatyti, ar vartojant bortezomibo (1,3 mg/m2, leidžiamo į veną) kartu su melfalanu (9 mg/m2) ir prednizonu (60 mg/m2) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo dauginės mielomos. Gydymas buvo taikomas ne daugiau kaip 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50% iš jų buvo vyrai, 88% – baltaodžiai, o jų funkcinės būklės Karnofsky įverties mediana buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63%/25%/8% atvejų, hemoglobino kiekio mediana buvo 105 g/l, trombocitų kiekio mediana – 221,5 x 109/l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas ≤30 ml/min., dalis grupėse buvo panaši (3% kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis bortezomibu+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės (mediana) duomenimis. Bortezomibo+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas (RS=0,695, p=0,00043), nepriklausomai nuo to, koks buvo tolesnis gydymas (įskaitant gydymo schemas, kai pagrindinis vaistinis preparatas yra bortezomibas). Bortezomibo+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 8 lentelėje.

8 lentelė. VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

Veiksmingumo vertinamoji baigtis	Bortezomibas+M+P n=344	M+P n=338
Laikas iki ligos progresavimoAtvejų n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% PI)	20,7 mėn.(17,6; 24,7)	15,0 mėn.(14,1; 17,9)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,54(0,42; 0,70)
p reikšmėc	0,000002
Išgyvenamumas be ligos progresavimo Atvejų n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% PI)	18,3 mėn.(16,6; 21,7)	14,0 mėn.(11,1; 15,0)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,61(0,49; 0,76)
p reikšmėc	0,00001
Bendras išgyvenamumas* Atvejų (mirčių) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% PI)	56,4 mėn.(52,8, 60,9)	43,1 mėn.(35,3, 48,3)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,695(0,567; 0,852)
p reikšmėc	0,00043
Atsako dažnis populiacijae n=668	n=337	n=331
VRf n (%)	102 (30)	12 (4)
DAf n (%)	136 (40)	103 (31)
nVR n (%)	5 (1)	0
VR+DAf n (%)	238 (71)	115 (35)
p reikšmėd	<10-10
M baltymo kiekio serume sumažėjimas populiacijag n=667	n=336	n=331
>=90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje
Mediana	1,4 mėn.	4,2 mėn.
Atsako trukmės medianaa
VRf	24,0 mėn.	12,8 mėn.
VR+DAf	19,9 mėn.	13,1 mėn.
Laikas iki kito gydymoAtvejų n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% PI)	27,0 mėn. (24,7; 31,1)	19,2 mėn. (17,0; 21,05)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,557(0,462; 0,671)
p reikšmėc	<0,000001
Veiksmingumo vertinamoji baigtis	Bortezomibas+M+P n=344	M+P n=338

a Kaplano ir Mejerio įvertis.

b Rizikos santykis įvertintas remiantis Cox proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: β2 mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo bortezomibo+M+P pranašumą.

c Nominali p-reikšmė paremta stratifikuotos log-rank analizės kriterijumi, pritaikytu stratifikavimo faktoriams: β2 mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

d Atsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran-Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

e Atsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

f VR - visiška remisija; DA - dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

g Visi į atsitiktines imtis įtraukti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.

* Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio trukmės (mediana) stebėjimo duomenimis. mėn. – mėnesiai. PI - pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Dviejų atsitiktinių imčių, atvirų daugiacentrių III fazės tyrimų (IFM-2005-01, MMY-3010) metu siekta įrodyti bortezomibo saugumą ir veiksmingumą, jo vartojant kartu su dviem ar trimis kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam pacientų, sergančių anksčiau negydyta daugine mieloma, gydymui prieš kamieninių ląstelių transplantaciją.

Tyrimo IFM-2005-01 metu bortezomibo vartojimas kartu su deksametazonu [BDx, n=240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu, doksorubicinu ir deksametazonu [VDDx, n=242]. BDx grupės pacientams buvo atlikti keturi 21-os dienos ciklai, kiekvieno jų metu buvo vartojama bortezomibo (po 1,3 mg/m2 į veną du kartus per savaitę 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis) ir geriamojo deksametazono (40 mg per parą nuo 1-osios iki 4-osios dienos ir nuo 9-osios iki 12-osios dienos 1-ojo ir 2-ojo gydymo ciklų metu bei nuo 1-osios iki 4-osios dienos 3-iojo ir 4-ojo gydymo ciklų metu). Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos 198 (82%) ir 208 (87%) atitinkamai VDDx ir BDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55% pacientų buvo vyriškos lyties ir 48% pacientų buvo didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių VDDx grupėje ir 11 savaičių BDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pagrindinė tyrimo veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR dažnio skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo, ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 9 lentelėje.

9 lentelė. IFM -2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis	BDx	VDDx	ŠS; 95% PI; p reikšmėa
IFM-2005-01	N=240 (ITT populiacija)	N=242 (ITT populiacija)
AD (po indukcinio gydymo) *VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
AD (po transplantacijos)b VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

PI - pasikliautinasis intervalas; VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija; ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija; AD – atsako dažnis; B – bortezomibas; BDx=bortezomibas, deksametazonas; VDDx – vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; LGDA – labai geras dalinis atsakas; DA – dalinis atsakas; ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis.

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

b Nurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš 240 [18% ] VcDx grupėje ir 52 iš 242 [21%] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra B, pranašumą.

Tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas bortezomibu kartu su talidomidu ir deksametazonu [BTDx, n=130] buvo palygintas su gydymu talidomidu ir deksametazonu [TDx, n=127]. BTDx grupės pacientams buvo atlikti šeši 4 savaičių ciklai, kurių kiekvieno metu buvo vartojama bortezomibo (1,3 mg/m2 dozė buvo vartojama du kartus per savaitę 1-ąją, 4- ąją, 8- ąją ir 11- ąją dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-osios iki 28-osios dienos), deksametazono (40 mg dozė per burną buvo vartojama nuo 1-osios iki 4-oios dienos ir nuo 8-osios iki 11-osios dienos) ir talidomido (50 mg paros dozė buvo vartojama per burną 1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis, po to vartota 200 mg paros dozė).

Viena autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta 105 (81%) ir 78 (61%) atitinkamai BTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. BTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai ir 56 metai, atitinkamai 99% ir 98% pacientų buvo baltaodžiai, 58% ir 54% pacientų buvo vyrai. 12% BTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti kaip didelės rizikos, palyginti su 16% pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pagrindinės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo, ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 10 lentelėje.

10 lentelė. MMY-3010 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis	BTDx	VDDx	ŠS; 95% PI; p reikšmėa
MMY-3010	N=130 (ITT populiacija)	N=127 (ITT populiacija)
* AD (po indukcinio gydymo) VR+nVR VR+nVR +DA% (95% PI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
* AD (po transplantacijos) VR+nVR VR+nVR +DA% (95% PI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

PI - pasikliautinasis intervalas; VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija; ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija; AD – atsako dažnis; B – bortezomibas; BTDx – bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; TDx – talidomidas, deksametazonas; DA – dalinis atsakas; ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Vc, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar į gydymą nereaguojančios dauginės mielomos atveju

Bortezomibo (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai vartojo 1,3 mg/m2 dozę. III fazės atsitiktinių imčių palyginamojo tyrimo (APEX) metu 669 pacientai, sergantys atsinaujinusia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma ir jau anksčiau gydyti 1-3 gydymo schemomis, vartojo bortezomibo, poveikis buvo lyginamas su deksametazono (Dex) poveikiu. II fazės vienos grupės klinikinio tyrimo metu buvo vertinamas bortezomibo poveikis 202 atsinaujinusia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma ir jau anksčiau mažiausiai 2 gydymo schemomis gydytiems pacientams, kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu bortezomibu gydytiems pacientams, palyginti su deksametazonu gydytais pacientais, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius (žr. 11 lentelę), toks poveikis nustatytas analizuojant tiek visų tyrimo pacientų, tiek pacientų, kurie anksčiau jau buvo gydyti 1 gydymo schema, duomenis. Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu pacientų įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems gydymo deksametazonu imčiai priskirtiems pacientams (neatsižvelgiant į ligos būklę) buvo siūlomas gydymas bortezomibu. Dėl tokio ankstyvo gydymo keitimo išgyvenusių pacientų stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Bortezomibo grupėje nustatyti reikšmingai geresni bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai tiek pacientams, kurie nereagavo į paskutinį ankstesnį gydymą, tiek pacientams, kurių liga nebuvo atspari gydymui.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų pacientų 245 (37%) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar vyresni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai, kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP), buvo reikšmingai geresni gydymo bortezomibu grupėje. Nepriklausomai nuo pradinio β2 mikroglobulino kiekio, visi veiksmingumo parametrai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni bortezomibu gydytų pacientų grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus, kurių liga į ankstesnį gydymą nereagavo, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas, remdamasis Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytais kriterijais. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo <1 iki 36+ mėnesių). Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, prognozuotą konsultuojančių klinikinių tyrėjų panašiems pacientams. Multifaktorinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32% (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31% (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

11 lentelė. III fazės (APEX) ir II fazės klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių apibendrinimas

	III fazė		III fazė		III fazė		III fazė
	Visi pacientai		1 ankstesnis gydymo būdas		>1 ankstesnis gydymo būdas		≥2 ankstesni gydymo būdai
Su laiku susiję parametrai	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
LIP, dienos [95% PI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1 m. išgyvenamumas, % [95% PI]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Geriausias atsakas (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
VR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
VR + nVR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
VR+ nVR + DA	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
VR + nVR+ DA+MA	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Trukmės mediana Dienos (mėnesiai)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Laikas iki atsako VR + DA (dienos)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija

b p reikšmė paremta stratifikuotos log-rank analizės kriterijumi; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

c Pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, buvo priskirti ir pacientai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie suvartojo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

d p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

* VR+DA+MA **VR – VR (IF-); nVR – VR (IF+)

NA – neaktualu, NV – nebuvo vertinama

LIP – laikas iki progresavimo

PI – pasikliautinasis intervalas

B – bortezomibas, Dex – deksametazonas

VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija

DA – dalinis atsakas; MA – minimalus atsakas

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik bortezomibu buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido kartu su bortezomibu vartoti dideles deksametazono dozes. Gydymas bortezomibo ir deksametazono kombinacija buvo taikytas iš viso 74 pacientams. Taikant kombinuotąjį gydymą, 18% pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11%) arba DA (7%)].

Kombinuotasis gydymas bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu (tyrimas DOXIL-MMY-3001)

III fazės atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, atviras daugiacentris tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu ir gydymo vien bortezomibu saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota dauginė mieloma, anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo pagal schemą, kurios pagrindą sudarė antraciklinai. Svarbiausioji veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo LIP, o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kriterijus.

Pagal protokolą suplanuota tarpinė analizė (paremta 249 LIP reiškiniais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau nei numatyta dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45% (95% PI; 29-57%, p <0,0001) pacientų, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana buvo 6,5 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija bortezomibu, ir 9,3 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. Šie duomenys, nors ir negalutiniai, buvo įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Kombinuotasis gydymas, bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota progresavusi dauginė mieloma, gydymo vien bortezomibu ir juo bei deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė atitinkančių porų duomenų analizė, kuria norėta palyginti bortezomibo vartojimo neatsitiktinėse imtyse kartu su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos bortezomibu grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Atitinkančių porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu) ir lyginamosios grupės (pvz., gydymo bortezomibu) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į įtakos turinčius veiksnius, individuliai suporuojant tiriamuosius. Tai sumažina klaidas dėl įtakos turinčių veiksnių buvimo, kai gydomasis poveikis įvertinamas naudojant neatsitiktinių imčių duomenis.

Buvo nustatytos 127 atitinkančios pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95% PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95% PI 0,309-0,845; p=0,008) ir LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385; 95% PI 0,212-0,698; p=0,001) bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu, palyginti su bortezomibo monoterapija.

Po oda leidžiamo bortezomibo klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems pasikartojančia ar į gydymą nereaguojančia mieloma

Atviro atsitiktinių imčių, III fazės poveikio nenusileidimo (non-inferiority) tyrime buvo palygintas po oda ir į veną leidžiamo bortezomibo veiksmingumas ir saugumas. Šiame tyrime dalyvavo 222 pasikartojančia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma sergantys pacientai, kurie buvo suskirstyti į atsitiktines imtis santykiu 2:1, vieniems buvo atlikti 8 ciklai 1,3 mg/m2 bortezomibo dozę leidžiant po oda, kitiems – leidžiant į veną. Pacientams, kuriems nebuvo optimalaus atsako (mažesnis nei visiškas atsakas [VA]) į gydymą, skiriant vien tik bortezomibo, po 4 ciklų buvo leista vartoti 20 mg deksametazono paros dozę tą pačią dieną, kai buvo vartojama bortezomibo, ir kitą dieną po to. Pacientai, kuriems iš pat pradžių buvo ≥2 laipsnio periferinė neuropatija ar trombocitų kiekis buvo <50 000/µl, nebuvo įtraukti į tyrimą. Iš viso atsaką buvo galima įvertinti 218 pacientų.

Tyrimo metu buvo pasiektas pagrindinis tikslas, t. y. atsako dažnio (VA + DA) nenusileidimas po 4 gydymo vien tik bortezomibu ciklų: vartojant bortezomibo tiek po oda, tiek į veną, atsako dažnis buvo 42%. Be to, su antriniu atsaku susijusios ir su laiku iki įvykio susijusios veiksmingumo vertinamosios baigtys parodė nuoseklius rezultatus bortezomibo vartojant po oda ir į veną (žr. 12 lentelę).

12 lentelė. Veiksmingumo analizių apibendrinimas (duomenų, gautų bortezomibo vartojant po oda ir į veną, palyginimas)

	Bortezomibo vartojimo į veną grupė	Bortezomibo vartojimo po oda grupė
Pacientai, kurių atsaką į gydymą buvo galima įvertinti	n=73 n	n=145
Atsako dažnis po 4 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	31 (42)	61 (42)
p reikšmėa	0,00201
VA n (%)	6 (8)	9 (6)
DA n (%)	25 (34)	52 (36)
nVA n (%)	4 (5)	9 (6)
Atsako dažnis po 8 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	38 (52)	76 (52)
p reikšmėa	0,0001
VA n (%)	9 (12)	15 (10)
DA n (%)	29 (40)	61 (42)
ITT populiacijab	n=74	n=148
ITT (mėn.)	9,4	10,4
(95% PI)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Rizikos santykis (95 % PI)c	0,839 (0,564, 1,249)
p reikšmėd	0,38657
Išgyvenamumas ligai neprogresuojant (mėn.)	8,0	10,2
(95 % PI)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Rizikos santykis (95 % PI)c	0,824 (0,574, 1,183)
p-reikšmė (d)	0,295
Bendras 1-erių metų išgyvenamumas (%)e	76,7	72,6
(95% PI)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

a p-reikšmė taikoma nenusileidimo hipotezei, kad po oda leidžiamo vaistinio preparato grupėje atsako dažnis išlaikys ne mažiau kaip 60% atsako dažnio į veną leidžiamo vaistinio preparato grupėje

b tyrime dalyvavo 222 tiriamieji; 221 tiriamasis buvo gydytas bortezomibu

cRizikos santykio apskaičiavimas paremtas Cox modeliu, pritaikytu stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui

d Log-rank testas pritaikytas stratifikavimo faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo schemų skaičiui

e Tolesnio stebėjimo mediana yra 11,8 mėn.

Duomenys apie dauginės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą bortezomibu yra riboti. II fazės atviras vienos grupės tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo bortezomibu veiksmingumą ir saugumą. 130 pacientų (≥18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal schemą, į kurią įtrauktas bortezomibas, buvo pakartotinai gydyti, nustačius ligos progresavimą. Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, bortezomibas buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 dozę (n=93) arba ≤1,0 mg/m2 (n=37) dozę, kuri buvo vartota 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas arba kartu su deksametazonu, vadovaujantis įprastinio gydymo gairėmis. Pirmojo ciklo metu deksametazoną kartu su bortezomibu vartojo 83 pacientai, pakartotinio gydymo bortezomibu ciklų metu deksametazoną vartojo 11 papildomų pacientų.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo geriausias patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5% (95% PI: 30,1, 47,4).

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo bortezomibu saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta ir bortezomibas organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos nepasunkino. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis 1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3% atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6% visiško atsako dažnį). Šių dozių kohortose nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1%.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti bortezomibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginės mielomos indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

11 daugine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis kaip 50 ml/min., į veną sušvirkštus smūginę 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozę, vidutinė didžiausia bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių suleidimo vidutinė didžiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės pavartojimo ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės pavartojimo.

Daugine mieloma sergantiems pacientams suleidus smūginę 1,3 mg/m2 dozę į veną (n=14) arba po oda (n=17), bendra sisteminė ekspozicija po kartotinių dozių suleidimo (AUClast) buvo tokia pati tiek suleidus į veną, tiek po oda. Po suleidimo po oda Cmax (20,4 ng/ml) buvo mažesnė, nei suleidus į veną (223 ng/ml). AUClast geometrinis vidutinis santykis buvo 0,99 ir 90%, pasikliautinieji intervalai buvo 80,18–122,80%.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba 1,3 mg/m2dozių vartojimo į veną daugine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1 659 l iki 3 294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,011,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9% vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir cDNR išreikštais citochromo P450 izofermentais metu nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboronuoti bortezomibo metabolitai 26S proteosomos neslopina.

Eliminacija

Vidutinis bortezomibo pusinės eliminacijos laikas (t1/2) po kartotinių dozių pavartojimo būna 40193 val. Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės pavartojimo, palyginti su šalinimu po kartotinių dozių pavartojimo. Vidutinis bendras organizmo klirensas po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozės pavartojimo buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių buvo atitinkamai 1532 l/val. ir 1832 l/val.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrimo pirmojo gydymo ciklo metu. Į analizę buvo įtraukti 61 paciento (daugiausia su solidiniais navikais), kuriam buvo įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, duomenys (vartota bortezomibo dozė buvo 0,51,3 mg/m2).

Palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija buvo normali, rodmenimis, lengvas kepenų funkcijos sutrikimas įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC neturėjo. Vis dėlto pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60%. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą rekomenduojama pradėti mažesne doze ir šie pacientai turi būti atidžiai stebimi (žr. 4.2 skyrių, 5 lentelę).

Sutrikusi inkstų funkcija

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥60 ml/min./1,73 m2, n=12), lengvo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 4059 ml/min./1,73 m2, n=10), vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL=2039 ml/min./1,73 m2, n=9) ir sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL <20 ml/min./1,73 m2, n=3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n=8), kuriems buvo atliekamos dializės ir kuriems vaistinio preparato dozė buvo suleidžiama po dializės procedūros. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiama 0,71,3 mg/m2 bortezomibo dozės. Bortezomibo ekspozicija (pagal dozę koreguoti AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) in vitro atliekant chromosomų aberacijos testą su kininių žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis (poveikis pasireiškė net tada, kai buvo mažiausia tirta koncentracija, t. y., 3,125 μg/ml), kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas sukelia embriono ir vaisiaus žūtį, jei dozė yra toksiška patelei, tačiau, jei vartota toksinio poveikio patelei nesukelianti dozė, tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta. Poveikio vislumui tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. 6 mėnesių tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms. Vadinasi, tikėtina, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vislumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad pagrindiniai organai taikiniai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (arba) viduriavimu), hemopoezinis ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei nedideli inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, minėtas poveikis organams taikiniams visiškai arba iš dalies išnyko.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai nedideliais kiekiais, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug 23 kartus didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje (skaičiuojant mg/m2) dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnaso padidėjimu, širdies raumens kontraktilumo sumažėjimu, hipotenzija ir žūtimi. Šunims sumažėjęs širdies raumens kontraktilumas ir hipotenzija koregavosi, greitai pavartojus teigiamą inotropinį ar kraujagysles sutraukiant poveikį sukeliančių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Azotas

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

3 metai

Paruoštas tirpalas

Paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas. Flakone ir polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje bei tamsoje laikomas 0,9% natrio chloride ištirpintas Sangrel cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml bespalvio stiklo flakonas su brombutilo kamščiu ir lengvai nuplėšiamu dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas, todėl tvarkyti ir ruošti Sangrel reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

Sangrel sudėtyje nėra konservantų, todėl visos procedūros metu būtina griežtai laikytis aseptikos reikalavimų.

Buvo mirties atvejų po atsitiktinio bortezomibo suleidimo į povoratinklinę ertmę. Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui vartojama į veną arba po oda. Sangrel negalima leisti į povoratinklinę ertmę.

Paruošimo instrukcija

Sangrel paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Injekcija į veną

Kiekvieno 10 ml Sangrel flakono turinį reikia ištirpinti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Injekcija po oda

Kiekvieno 10 ml Sangrel flakono turinį reikia ištirpinti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min. Viename paruošto tirpalo mililitre yra 2,5 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7. Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

Sangrel flakono turinys vartojamas tik vieną kartą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius LT-02189

Lietuva

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3718/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

• • • • • • • • • • • • • Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2015 m. balandžio mėn. 30 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

• • • • • • • • • • • • • 2015 m. balandžio mėn. 30 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI) IR> GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ>

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

C.KITOS SĄLYGOS IR REIKALAVIMAI RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJUI

D.SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI SAUGIAM IR VEIKSMINGAM VAISTINIO PREPARATO VARTOJIMUI UŽTIKRINTI

A.<BIOLOGINĖS (-IŲ) VEIKLIOSIOS (-IŲJŲ) MEDŽIAGOS (-Ų) GAMINTOJAS (-AI) IR GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ>

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Synthon Hispania, SL

Castelo 1, Poligono las Salinas,

08830 Sant Boi de Llobregat ( Barcelona)

Ispanija

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

C.KITOS SĄLYGOS IR REIKALAVIMAI RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJUI

• Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai (PASP)

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

D.SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, SKIRTI SAUGIAM IR VEIKSMINGAM VAISTINIO PREPARATO VARTOJIMUI UŽTIKRINTI

• Rizikos valdymo planas (RVP)

Rinkodaros teisės turėtojas atlieka reikalaujamą farmakologinio budrumo veiklą ir veiksmus, kurie išsamiai aprašyti rinkodaros teisės bylos 1.8.2 modulyje, pateiktame RVP ir suderintose tolesnėse jo versijose.

Atnaujintas rizikos valdymo planas turi būti pateiktas:

• pareikalavus Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos;
• kai keičiama rizikos valdymo sistema, ypač gavus naujos informacijos, kuri gali lemti didelį naudos ir rizikos santykio pokytį arba pasiekus svarbų (farmakologinio budrumo ar rizikos mažinimo) etapą.

Jei sutampa PASP ir atnaujinto RVP teikimo datos, jie gali būti pateikiami kartu.

• Papildomos rizikos mažinimo priemonės>

Kiekvienoje Valstybėje narėje rinkodaros teisės turėtojas (RTT) turi suderinti mokomosios medžiagos turinį ir formą su nacionaline kompetentinga institucija. RTT turi užtikrinti, kad visi sveikatos priežiūros specialistai, kurie dalyvauja skiriant, išduodant, tvarkant ar vartojant Sangrel, būtų aprūpinti mokomąja medžiaga.

Mokomąją medžiagą turi sudaryti šios dalys:

• Preparato charakteristikų santrauka (PCS).
• Knygelė apie paruošimą, dozavimą ir vartojimą.
• Paruošimo plakatas.
• Dozavimo liniuotė.
• Indukcinių transplantacijos planų grafika.

Knygelėje apie paruošimą, dozavimą ir vartojimą turi būti šie pagrindiniai elementai:

• Sangrel 3,5 mg galima leisti ir į veną, ir po oda, o Sangrel 1 mg gali būti leidžiamas tik į

veną;

• skirtingi paruošimo reikalavimai leidžiant į veną (i. v.) arba po oda (s. c.);
• dozavimo instrukcijos ir pavyzdžiai: kaip apskaičiuoti paciento kūno paviršiaus plotą ir kokio

kiekio paruošto Sangrel (ir leidžiant i. v., ir leidžiant s. c.) reikia skirtingam kūno paviršiaus

plotui (žr. susijusią informaciją skyrelyje apie dozavimo liniuotę);

• patarimai, kokiu būdu suleisti vaistinį preparatą i. v. arba s. c., įskaitant reikalavimą keisti

injekcijos vietą, leidžiant s. c.;

• atsargumo priemonės laikant paruoštą tirpalą;
• galimos vartojimo klaidų rizikos, įskaitant perdozavimą, per mažos dozės vartojimą ir kad

atsitiktinis suleidimas intratekaliai sukėlė mirtį;

• raginimas pranešti apie bet kokį nepageidaujamą reiškinį ar vaistinio preparato vartojimo klaidą, susijusius su Sangrel 3,5 mg vartojimu.

Paruošimo plakate turi būti šie pagrindiniai elementai:

• skirtingi paruošimo reikalavimai vartojant Sangrel 3,5 mg i. v. arba s. c.
• būtinybė vaistinį preparatą ruošti sterilioje aplinkoje;
• atsargumo priemonės laikant paruoštą tirpalą;
• patarimas, kaip sumažinti paruoštų i. v. arba s. c švirkštų supainiojimo riziką;
• kad Sangrel galima suleisti tik i. v. arba s. c; kiti vartojimo būdai negalimi;
• kad Sangrel 1 mg galima leisti tik i. v.
• raginimas pranešti apie bet kokį nepageidaujamą reiškinį ar vaistinio preparato vartojimo klaidą, susijusius su Sangrel 3,5 mg vartojimu.

Dozavimo liniuotėje turi būti šie pagrindiniai elementai:

• dozės apskaičiavimo priemonė, kuri leidžia vaistą skiriančiam gydytojui įtraukti paciento ūgį ir kūno masę, kad būtų galima apskaičiuoti kūno paviršiaus plotą (KPP) ir tokiu būdu nustatyti tinkamą Sangrel dozę;
• skirtingi paruošimo reikalavimai leidžiant į veną (i. v.) arba po oda (s. c.);
• dozavimo instrukcijos ir pavyzdžiai: kaip apskaičiuoti paciento kūno paviršiaus plotą ir kokio

kiekio paruošto Sangrel (ir leidžiant i. v., ir leidžiant s. c.) reikia skirtingam kūno paviršiaus

• plotui.

Indukcinių transplantacijos planų grafikas turi turėti šiuos išvardytus svarbiausius elementus:

• vaistinio preparato skyrimo ir vartojimo instrukcijos, įskaitant ciklų ilgio ir skaičiaus instrukcijas, siekiant iki minimumo sumažinti riziką, susijusią su medikamento vartojimu ir dozavimo klaidomis, kurios gali būti susijusios su dviem skirtingais indukcinio gydymo transplantacijos atveju planais, pagal kuriuos vartojami deriniai su bortezomibu (Sangrel kartu su deksametazonu irSangrel kartu su deksametazonu ir talidomidu);
• priminimas, kad Sangrel kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi drausmingai vykdyti apsisaugojimo nuo nėštumo vartojant talidomidą programos reikalavimų, ir nuoroda talidomido PCS papildomai informacijai gauti.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Pagalbinės medžiagos: manitolis (E421), azotas

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Milteliai injekciniam tirpalui

1 flakonas

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Leisti po oda arba į veną.

Vartoti vienkartinai.

Nevartoti kitais būdais.

Vartojimas į veną: ištirpinti 3,5 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 1 mg/ml.

Vartojimas po oda: ištirpinti 1,4 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 2,5 mg/ml.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

CTOTOKSINIS VAISTINIS PREPARATAS. Taikomos specifinės ruošimo instrukcijos.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

Jeigu 0,9% natrio chloride paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, jis flakone ir polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje išlieka stabilus 8 val.

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

11.rINKODARos TEISĖS turėtojo PAVADINIMAS IR ADRESAS

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius LT-02189

Lietuva

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3718/002

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti.

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

FLAKONO ETIKETĖ

1.Vaistinio preparato pavadinimas ir vartojimo būdas (-Ai)

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibas

Leisti po oda arba į veną.

2.VARTOJIMO METODAS

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

3,5 mg

6.KITA

UAB Norameda

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

• • • • • • • • • • • • • Bortezomibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Sangrel ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Sangrel
                        • 3.Kaip vartoti Sangrel
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Sangrel
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Sangrel ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Sangrel sudėtyje yra veikliosios medžiagos bortezomibo, kuris vadinamas proteosomos inhibitoriumi. Proteosomos yra svarbios kontroliuojant ląstelių funkcijas ir augimą. Veikdamas ląstelių funkcijas bortezomibas gali naikinti vėžio ląsteles.
                        • Sangrel vartojamas gydyti dauginę mielomą (kaulų čiulpų vėžį) vyresniems kaip 18 metų pacientams.
  Vien Sangrel arba jo kartu su kitais vaistais, t.y. pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu ar deksametazonu, vartojama gydyti pacientus, kurių liga po ankstesnio bent vieno gydymo kurso sunkėja (progresuoja) ir kuriems taikytas kraujo kamieninių ląstelių persodinimas nebuvo sėkmingas arba šis gydymo būdas netinka.
• Sangrel kartu su vaistais, kurių sudėtyje yra melfalano ir prednizono, vartojama gydyti pacientus, kurių liga anksčiau nebuvo gydyta ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujo kamieninių ląstelių persodinimu.
• Sangrel kartu su vaistais, t. y kartu su vien deksametazonu arba su juo ir talidomidu, vartojama įvadiniam gydymui prieš skiriant didelių dozių chemoterapiją su kraujo ląstelių persodinimu pacientams, kurie anksčiau nuo šios ligos nebuvo gydyti.

2.Kas žinotina prieš vartojant Sangrel

Sangrel vartoti negalima:

• • • • • • • • • • • • • -jeigu yra alergija bortezomibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
                        • -jeigu sergate tam tikromis sunkiomis plaučių ar širdies ligomis.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Sangrel, jeigu yra bet kuri iš išvardytų būklių.
  Raudonųjų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas.
• Su kraujavimu susijęs sutrikimas ir (arba) kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas.
• Viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas ar vėmimas.
• Anksčiau pasireiškęs alpulys, galvos sukimasis ar svaigimas.
• Inkstų sutrikimai.
• Vidutinio sunkumo ar sunkūs kepenų sutrikimai.
• Anksčiau pasireiškęs plaštakų ar pėdų tirpimas, dilgčiojimas ar skausmas (neuropatija).
• Širdies ar kraujospūdžio sutrikimai.
• Kvėpavimo pasunkėjimas ar kosulys.
• Traukuliai.
• Pūslelinė (įskaitant pasireiškusią aplink akis arba išplitusią visame kūne).
• Naviko irimo sindromo simptomai, pvz., raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas, minčių susipainiojimas, regos sutrikimas ar apakimas ir dusulys.
• Atminties praradimas, sutrikęs mąstymas, apsunkintas vaikščiojimas arba apakimas. Tai gali būti sunkios galvos smegenų infekcijos požymiai. Jūsų gydytojas gali nurodyti atlikti papildomus tyrimus ir Jus stebėti.
  • • • • • • • • • • • • Prieš pradedant gydymą Sangrel ir reguliariai jo metu bus atliekami Jūsų kraujo tyrimai ir reguliariai nustatomas kraujo ląstelių kiekis.
                        • Prieš pradedant gydymą Sangrel, Jūs turite perskaityti visų kartu su Sangrel vartojamų vaistų pakuočių lapeliuose pateikiamą su tais vaistais susijusią informaciją. Jeigu vartojate talidomidą, reikia skirti ypatingą dėmesį su nėštumo testais ir apsisaugojimu nuo nėštumo susijusiems reikalavimams (žr. šio skyriaus poskyrį „Nėštumas ir žindymo laikotarpis“).

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Sangrel vaikams ir paaugliams neturi būti vartojamas, nes nežinoma, kokį poveikį vaistas gali jiems sukelti.

Kiti vaistai ir Sangrel

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
                        • Labai svarbu pasakyti savo gydytojui, jeigu vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra šių veikliųjų medžiagų:
  ketokonazolo (juo gydomos grybelių sukeltos infekcinės ligos);
• ritonaviro, vartojamo esant ŽIV infekcijai;
• rifampicino (antibiotikas, kuriuo gydomos bakterijų sukeltos infekcinės ligos);
• karbamazepino, fenitoino ar fenobarbitalio (vaistų nuo epilepsijos);
• jonažolių (Hypericum perforatum) preparatų nuo depresijos ir kitų būklių;
• geriamųjų vaistų nuo cukrinio diabeto.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, Sangrel vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
                        • Ir vyrai, ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Sangrel metu ir paskui dar bent 3 mėnesius po gydymo. Jeigu, nepaisant šių priemonių, pastojote, nedelsdama apie tai pasakykite gydytojui.
                        • Jeigu vartojate Sangrel, žindyti negalima. Pasitarkite su gydytoju, kada baigus gydymą saugu vėl atnaujinti žindymą.
                        • Talidomidas sukelia apsigimimus ir vaisiaus mirtį. Sangrel vartodamos kartu su talidomidu, privalote laikytis apsisaugojimo nuo nėštumo programos vartojant talidomidą reikalavimų (žr. talidomido pakuotės lapelį).

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • Sangrel gali sukelti nuovargį, svaigulį, alpimą ir matomo vaizdo neryškumą. Jeigu pasireiškė toks šalutinis poveikis, vairuoti ir mechanizmų ar įrenginių valdyti negalima. Net jeigu tokio poveikio neatsirado, vis tiek turite būti atsargūs.

3.Kaip vartoti Sangrel

• • • • • • • • • • • • • Sangrel dozę, atsižvelgdamas į Jūsų ūgį ir svorį (kūno paviršiaus plotą), apskaičiuos Jūsų gydytojas. Įprasta pradinė Sangrel dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę. Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą, tam tikrą šalutinį poveikį bei kitas Jūsų ligas, gydytojas gali keisti dozę ir bendrą gydymo ciklų skaičių.
                        • Progresuojanti daugybinė mieloma
                        • Vartojant vien tik Sangrel, Jums bus suleistos 4 Sangrel dozės į veną arba po oda 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to bus daroma 10 dienų pertrauka (Sangrel vartojama nebus). Šis 21 dienos laikotarpis (3 savaitės) atitinka vieną gydymo ciklą. Jums gali būti atlikta iki 8 ciklų (24 savaitės).
                        • Be to, Sangrel Jums gali reikėti vartoti kartu su kitais vaistais, t. y. pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu.
                        • Sangrel vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu, Sangrel Jums bus leidžiamas į veną 21 dienos gydymo ciklų metu, be to, kas 4-ąją 21 dienos gydymo Sangrel ciklo dieną po Sangrel injekcijos į veną bus infuzuojama 30 mg/m2 pegiliuotos liposominės formos doksorubicino dozė.
                        • Jums gali būti atlikta iki 8 ciklų (24 savaitės).
                        • Sangrel vartojant kartu su deksametazonu, Sangrel Jums bus leidžiamas į veną 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ąją, 2-ąją, 4-ąją, 5-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 11-ąją ir 12-ąją 21-os dienos gydymo Sangrel ciklo dienomis turėsite išgerti 20 mg deksametazono dozę.
                        • Jums gali būti atlikta iki 8 ciklų (24 savaitės).
                        • Anksčiau negydyta dauginė mieloma
                        • Jeigu anksčiau nebuvote gydomi nuo dauginės mielomos ir Jums netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas, Sangrel bus leidžiamas į veną kartu su dviem kitais vaistais melfalanu ir prednizonu.
                        • Šiuo atveju gydymo ciklas trunka 42 dienas (6 savaites). Jums bus atlikti 9 ciklai (54 savaitės).
  1-4 ciklų metu Sangrel vartojamas du kartus per savaitę, 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją, 22-ąją, 25-ąją, 29-ąją ir 32-ąją dienomis.
• 5-9 ciklų metu Sangrel vartojamas vieną kartą per savaitę, 1-ąją, 8-ąją, 22-ąją ir 29-ąją dienomis.

Melfalaną (9 mg/m2) ir prednizoną (60 mg/m2) reikia gerti kiekvieno gydymo ciklo pirmosios savaitės 1-ąją, 2-ąją, 3-ią ir 4-ąją dienomis.

• • • • • • • • • • • • • Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydyti nuo daugybinės mielomos ir Jums tinka kamieninių kraujo ląstelių persodinimas, įvadiniam gydymui Sangrel Jums bus leidžiama į veną arba po oda kartu su kitais vaistais, t. y. deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu.
                        • Sangrel vartojant kartu su deksametazonu, Sangrel Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ąją, 2-ąją, 3-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją 21 dienos gydymo Sangrel ciklo dienomis turėsite išgerti 40 mg deksametazono dozę. Jums bus atlikti 4 ciklai (12 savaičių).
                        • Sangrel vartojant kartu su talidomidu ir deksametazonu, gydymo ciklas trunka 28 dienas (4 savaites).
                        • 40 mg deksmetazono dozė per burną vartojama 1-ąją, 2-ąją, 3-čią, 4-tą, 8-ąją, 9-ąją, 10-tą ir 11-tą 28 dienų gydymo Sangrel ciklo dienomis, be to, iki 14-osios pirmojo ciklo dienos reikia gerti po 50 mg talidomido per parą. Jeigu talidomidas toleruojamas, jo paros dozė didinama iki 100 mg. 1528 dienomis bei vėliau (nuo antrojo ciklo) gali būti dar padidinta iki 200 mg.
                        • Jums gali būti atlikta iki 6 ciklų (24 savaitės).
                        • Kaip Sangrel vartojamas
                        • Šis vaistas skirtas leisti tik į veną arba po oda. Sangrel bus paskirtas vartoti sveikatos priežiūros specialisto, kuris turi gydymo citotoksiniais vaistais patirties.
                        • Sangrel milteliai prieš vartojimą ištirpinami. Tai padarys sveikatos priežiūros specialistas. Gautas tirpalas suleidžiamas į veną arba po oda. Į veną dozė suleidžiama greitai (per 3-5 sekundes). Injekcija po oda atliekama šlaunų arba pilvo srityje.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Kartais toks poveikis gali būti sunkus.

Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei atsirado bet kuris iš toliau išvardytų simptomų.

• Raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas.
• Minčių susipainiojimas, regėjimo pablogėjimas arba sutrikimas, aklumas, traukuliai, galvos skausmas.
• Dusulys, pėdų patinimas arba širdies plakimo pokytis, didelis kraujospūdis, nuovargis, alpimas.
• Kosulys ir sunkumas kvėpuoti arba spaudimo krūtinėje pojūtis.

Dėl gydymo Sangrel labai dažnai gali sumažėti raudonųjų ir baltųjų kraujo ląstelių ir kraujo plokštelių kiekis. Dėl to prieš pradedant gydymą Sangrel ir jo metu bus reguliariai tiriamas kraujas, siekiant reguliariai stebėti kraujo ląstelių kiekį. Gali sumažėti kiekis:

• kraujo plokštelių ir dėl to gali dažniau atsirasti mėlynių ar pasireikšti kraujavimas be akivaizdaus sužeidimo (pvz., kraujavimas iš žarnyno, skrandžio, burnos ir dantenų arba kraujavimas į smegenis ar iš kepenų);
• raudonųjų kraujo ląstelių, tai gali sukelti mažakraujystę, kuri pasireiškia tokiais simptomais kaip nuovargis ir blyškumas;
• baltųjų kraujo ląstelių, dėl to gali dažniau pasireikšti infekcijos ar į gripą panašūs simptomai.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 žmonių)

• Plaštakų ar pėdų jautrumas, tirpimas, dilgčiojimas ar odos deginimo pojūtis arba skausmas dėl nervų pažaidos.
• Raudonųjų ir (arba) baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas (žr. aukščiau).
• Karščiavimas.
• Pykinimas (šleikštulys) ar vėmimas, apetito stoka.
• Vidurių užkietėjimas su pilvo pūtimu arba be jo (gali būti sunkus).
• Viduriavimas. Jeigu pradedate viduriuoti, labai svarbu, kad gertumėte daugiau vandens nei paprastai. Gydytojas gali skirti kitą vaistą viduriavimui kontroliuoti.
• Pervargimas (nuovargis), silpnumas.
• Įvairaus pobūdžio išbėrimas.
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 10 žmonių)

• Padažnėjęs širdies plakimas.
• Mažas kraujospūdis, staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą.
• Didelis kraujospūdis.
• Inkstų funkcijos susilpnėjimas.
• Galvos skausmas.
• Bendrasis negalavimas, skausmas, galvos sukimasis, alpulys, silpnumas arba sąmonės netekimas.
• Šaltkrėtis.
• Infekcija, įsikaitant plaučių uždegimą, kvėpavimo takų infekciją, bronchitą, grybelinę infekciją, atsikosėjimą skrepliais, į gripą panašią ligą.
• Juosiančioji pūslelinė (aplink akis ar išplitusi po visą kūną).
• Krūtinės skausmai ar dusulys fizinio krūvio metu.
• Odos niežulys, gumbai odoje ar sausa oda.
• Veido odos paraudimas arba maži sutrūkinėję kapiliarai.
• Odos paraudimas.
• Dehidratacija.
• Rėmuo, pilvo pūtimas, raugėjimas, dujų išskyrimas, pilvo skausmas, kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio.
• Kepenų funkcijos pokyčiai.
• Burnos ar lūpų skausmas, burnos džiūvimas, burnos opos ar gerklės skausmas.
• Kūno svorio sumažėjimas, skonio pojūčio susilpnėjimas.
• Raumenų mėšlungis, raumenų spazmai, raumenų silpnumas, galūnių ar nugaros skausmas.
• Matomo vaizdo neryškumas.
• Akies išorinio sluoksnio ir voko vidinio paviršiaus infekcija (konjunktyvitas).
• Kraujavimas iš nosies.
• Užmigimo pasunkėjimas arba miego sutrikimas, prakaitavimas, nerimas, nuotaikos svyravimai, prislėgta nuotaika, neramumas arba baimingas susijaudinimas, psichinės būklės pokyčiai, orientacijos sutrikimas.
• Kūno, įskaitant sritį aplink akis ir kitas kūno dalis patinimas.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 100 žmonių)

• Širdies nepakankamumas, širdies priepuolis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, suretėjęs širdies plakimas.
• Inkstų nepakankamumas.
• Venos uždegimas, kraujo krešuliai venose ir plaučiuose.
• Kraujo krešėjimo problemos.
• Nepakankama kraujotaka.
• Aplink širdį esančio dangalo uždegimas arba skystis aplink širdį.
• Infekcijos, įskaitant šlapimo takų infekciją, gripą, pūslelinės virusų sukeltas infekcijas, ausies infekciją ir celiulitą.
• Kraujingos išmatos, kraujavimas iš gleivinės, pvz., iš burnos ar makšties.
• Smegenų kraujotakos sutrikimai.
• Paralyžius, traukuliai, griuvimas, judėjimo sutrikimai, nenormalūs, pasikeitę arba susilpnėję pojūčiai (jutimo, klausos, skonio, uoslės), dėmesio sutrikimas, drebulys.
• Plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas.
• Žagsėjimas, kalbos sutrikimai.
• Išskiriamo šlapimo padidėjimas ar sumažėjimas (dėl inkstų pažaidos), skausmingas šlapinimasis arba kraujo ar baltymų atsiradimas šlapime, skysčių susilaikymas.
• Sąmonės sutrikimas, minčių susipainiojimas, atminties pablogėjimas arba netekimas.
• Padidėjęs jautrumas.
• Prikurtimas, kurtumas ar spengimas ausyse, diskomfortas ausyje.
• Hormonų pokyčiai, dėl kurių gali sutrikti druskos ir vandens pasisavinimas.
• Pernelyg aktyvi skydliaukė.
• Organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas insulinui, kai jo koncentracija normali.
• Sudirgusios arba uždegimo apimtos akys, per daug drėgnos akys, skausmingos akys, sausos akys, akies infekcija, išskyros iš akių, regos sutrikimas, kraujosruvos akyse.
• Limfmazgių patinimas.
• Sąnarių ar raumenų sąstingis, sunkumo pojūtis, kirkšnies skausmas.
• Plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra.
• Alerginės reakcijos.
• Paraudimas arba skausmas injekcijos vietoje.
• Burnos skausmas.
• Burnos infekcija arba uždegimas, burnos, stemplės, skrandžio ir žarnų išopėjimas, kartais susiję su skausmu ar kraujavimu, pilvo arba stemplės diskomfortas, pasunkėjęs rijimas, vėmimas krauju.
• Odos infekcija.
• Bakterinė ir virusinė infekcija.
• Kasos uždegimas, tulžies latako obstrukcija.
• Lytinių organų skausmas, erekcijos problemos.
• Kūno svorio padidėjimas.
• Troškulys.
• Kepenų uždegimas.
• Injekcijos vietos arba su injekcijos prietaisu susiję sutrikimai.
• Odos reakcijos ir sutrikimai (kurie gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei), opos odoje.
• Mėlynių atsiradimas, pargriuvimai ir sužalojimai.
• Kraujagyslių uždegimas arba kraujavimas, kuris gali pasireikšti kaip maži raudoni ar violetiniai taškai (paprastai ant kojų) arba didelės, į mėlynes panašios dėmės po oda ar audiniais.
• Gerybinės cistos.
• Sunki laikina galvos smegenų būklė, kurios požymiai yra traukuliai, didelis kraujospūdis, galvos skausmai, nuovargis, minčių susipainiojimas, aklumas ar kitos regėjimo problemos.

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 1 000 žmonių)

• Širdies problemos, įskaitant širdies priepuolį ir krūtinės anginą.
• Veido ir kaklo paraudimas.
• Venų spalvos pokytis.
• Kraujotakos nepakankamumas.
• Stuburo smegenų nervų uždegimas.
• Ausų sutrikimai, kraujavimas iš ausies.
• Nepakankamas skydliaukės aktyvumas.
• Bado–Chiari sindromas (klinikiniai simptomai, kuriuos sukelia kepenų venų užsikimšimas).
• Žarnyno funkcijos pokyčiai arba nenormali žarnyno funkcija.
• Kraujavimas į smegenis.
• Akių ir odos pageltimas (gelta).
• Sunki alerginė reakcija (anafilaksinis šokas), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas ir (arba) svaigulys ar alpulys, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio gali pasunkėti rijimas, kolapsas.
• Krūties sutrikimai.
• Makšties įplėšos.
• Lytinių organų patinimas.
• Alkoholio netoleravimas.
• Išsekimas arba kūno masės netekimas.
• Fistulė.
• Skysčio kaupimasis sąnariuose.
• Sąnarių vidinio sluoksnio cistos (sinovijinės cistos).
• Lūžis.
• Raumenų skaidulų irimas, dėl kurio kyla kitų komplikacijų.
• Kepenų patinimas, kraujavimas iš kepenų.
• Inksto vėžys.
• Į psoriazę panaši odos būklė.
• Odos vėžys.
• Odos blyškumas.
• Kraujo plokštelių arba plazminių ląstelių (tam tikros rūšies baltųjų kraujo ląstelių) kiekio padidėjimas kraujyje.
• Nenormali reakcija į kraujo perpylimą.
• Dalinis ar visiškas apakimas.
• Sumažėjęs lytinis potraukis.
• Seilėtekis.
• Išverstakumas.
• Jautrumas šviesai.
• Greitas kvėpavimas.
• Tiesiosios žarnos skausmas.
• Tulžies akmenys.
• Išvarža.
• Sužalojimas.
• Danties infekcija.
• Trapūs ar silpni nagai.
• Nenormalios baltymo sankaupos gyvybiškai svarbiuose organuose.
• Koma.
• Žarnyno opos.
• Daugybinis organų nepakankamumas.
• Mirtis.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Sangrel

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant flakono ir dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Šio vaisto laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas. Flakone ir polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje bei tamsoje laikomas 0,9% natrio chloride ištirpintas Sangrel cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val.

Sangrel flakono turinys vartojamas tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Sangrel sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra bortezomibas. Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).
• Pagalbinės medžiagos yra manitolis (E421) ir azotas.

Paruošimas vartoti į veną

Po ištirpinimo 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Paruošimas vartoti po oda

Po ištirpinimo 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Sangrel išvaizda ir kiekis pakuotėje

Sangrel milteliai injekciniam tirpalui yra balti arba balkšvi gumulėliai ar milteliai.

Sangrel tiekiamas stiklo flakone su gumos kamščiu ir lengvai nuplėšiamu dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinio naudojimo flakonas.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius LT-02189

• • • • • • • • • • • • • Lietuva
                        • Gamintojas

Synthon Hispania, SL

Castelo 1, Poligono las Salinas,

08830 Sant Boi de Llobregat ( Barcelona)

• • • • • • • • • • • • • Ispanija
                        • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

UAB Norameda

Meistrų 8a, Vilnius LT-02189

• • • • • • • • • • • • • Lietuva
                        • Tel: +370 5 230 6499
                        • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-04-30
                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .
                        • ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                        • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams:
                        • 1.Į VENĄ LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS

Sangrel yra citotoksinis vaistinis preparatas, todėl tvarkyti ir ruošti Sangrel reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

SANGREL SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

1.13,5 mg flakonas: į flakoną, kuriame yra Sangrel miltelių, reikia įšvirkšti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Gauto tirpalo koncentracija yra 1 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 47. Tirpalo pH tikrinti nereikia.

1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar buteliuke esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (1 mg/ml), kad į veną būtų suleista tinkama dozė.

1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje bei tamsoje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

Ištirpintą vaistinį preparatą būtina apsaugoti nuo šviesos.

• • • • • • • • • • • • • 2.VARTOJIMAS

• Ištirpinus miltelius, iš buteliuko reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
• Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad tirpalas skirtas vartoti į veną).
• Tirpalą reikia suleisti į veną kaip smūginę dozę (per 35 sekundes) per periferinės ar centrinės venos kateterį.
• Intraveninį kateterį reikia praplauti steriliu 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalu.

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui VARTOJAMI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima vartoti kitais būdais. Suleidimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

3.ATLIEKŲ TVARKYMAS

Buteliuko turinį galima vartoti tik vieną kartą, tirpalo likutį būtina sunaikinti. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

• • • • • • • • • • • • • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams:
                        • Po oda galima leisti tik 3,5 mg flakonų turinį, kaip nurodyta toliau.
                        • 1.PO ODA LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS

Sangrel yra citotoksinis vaistinis preparatas, todėl tvarkyti ir ruošti Sangrel reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

SANGREL SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

1.13,5 mg flakonas: į flakoną, kuriame yra Sangrel miltelių, reikia įšvirkšti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Gauto tirpalo koncentracija yra 2,5 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 47. Tirpalo pH tikrinti nereikia.

1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar buteliuke esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (2,5 mg/ml), kad po oda būtų suleista tinkama dozė.

1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje bei tamsoje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

Ištirpintą vaistinį preparatą būtina apsaugoti nuo šviesos.

• • • • • • • • • • • • • 2.VARTOJIMAS

• Ištirpinus miltelius, iš buteliuko reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
• Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad tirpalas skirtas vartoti po oda).
• Tirpalą reikia suleisti po oda, adatą laikant 4590° kampu.
• Paruoštas tirpalas suleidžiamas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairiosios ar dešiniosios pusės) oda.
• Kiekvieną kartą injekcijos vietą reikia keisti.
• Jeigu po Sangrel injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima arba po oda leisti mažesnės koncentracijos Sangrel tirpalą (Sangrel 3,5 mg praskiesti ne iki 2,5 mg/ml, o iki 1 mg/ml koncentracijos), arba Sangrel pradėti vartoti į veną.

Sangrel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui VARTOJAMI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima vartoti kitais būdais. Suleidimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

3.ATLIEKŲ TVARKYMAS

Buteliuko turinį galima vartoti tik vieną kartą, tirpalo likutį būtina sunaikinti. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.