Bortezomib Sandoz

Bortezomibas, 3,5mg, milteliai injekciniam tirpalui

Vartojimas: leisti po oda, į veną
Registratorius: Sandoz d.d., Slovėnija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bortezomibas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

Ištirpinus miltelius 3,5 ml, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Ištirpinus miltelius 1,4 ml, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Balti arba beveik balti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Bortezomib Sandoz kaip monoterapija arba gydymas derinyje su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu yra skirtas gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Bortezomib Sandoz derinyje su melfalanu ir prednizonu yra skirtas gydyti suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Bortezomib Sandoz derinyje su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu yra skirtas suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

Bortezomib Sandoz derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu yra skirtas gydyti mantijos ląstelių limfoma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradėti gydymą ir jį taikyti galima tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistais patirtį. Bortezomibą paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Dozavimas gydant progresuojančią dauginę mielomą (bent kartą anksčiau gydyti pacientai)

Monoterapija

Bortezomibas yra leidžiamas į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama skirti dar du gydymo bortezomibu ciklus po to, kai yra patvirtinamas visiškas atsakas. Taip pat pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, bet nevisiška remisija, rekomenduojama skirti iš viso 8 gydymo bortezomibu ciklus. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimai gydymo metu ir atnaujinant monoterapiją

Gydymą bortezomibu būtina sustabdyti prasidėjus 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją, kaip aptarta toliau (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, gydymą bortezomibu galima atnaujinti 25 % mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinio poveikio požymiai neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą bortezomibu reikia nutraukti, nebent jei gydymo nauda aiškiai nusveria riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (ar) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems prieš gydymą jau yra sunki neuropatija, bortezomibu galima pradėti gydyti tik kruopščiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas dėl neuropatijos, susijusios su bortezomibo vartojimu

*Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių dauginės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi. Klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais CTCAE 4.0 v.

**Instrumentinė KV apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, pinigų apskaitą ir t.t.

***Apsitarnavimo KV apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, sugebėjimą pačiam maitintis, naudojimąsi tualetu, vaistų vartojimą ir nebuvimą prikaustytu prie patalo.

Kombinuotas gydymas pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

Bortezomibas yra leidžiamas į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicinas skiriamas vartoti po 30 mg/m2 4-ąją gydymo bortezomibu ciklo parą 1 valandos infuzijos į veną būdu po bortezomibo injekcijos.

Tokiu deriniu galima gydyti iki 8 ciklų tol, kol pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia pilnas atsakas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji pilno atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientus, kurių paraproteinų koncentracijos po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir į jį išlieka pacientų reakcija.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Derinys su deksametazonu

Bortezomibas yra leidžiamas į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 20 mg per burną 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą dieną gydymo bortezomibu ciklo metu.

Pacientams, kuriems pasiekiamas atsakas arba ligos stabilizavimas po 4 ciklų kombinuoto gydymo šiuo deriniu, galima ir toliau vartoti tą patį derinį ne ilgiau kaip 4 papildomus ciklus.

Papildomos informacijos apie deksametazoną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės keitimai kombinuoto gydymo atveju pacientams su progresuojančia daugine mieloma

Keičiant bortezomibo dozavimą, taikant kombinuotą terapiją, reikia laikytis pirmiau aprašytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Gydymas derinyje su melfalanu ir prednizonu

Bortezomibas skiriamas leidžiant į veną arba po oda kartu su geriamuoju melfalanu ir geriamuoju prednizonu, kaip parodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. 1 – 4-ojo ciklų metu bortezomibas skiriamas du kartus per savaitę, 1-ą, 4-ą, 8-ą, 11-ą, 22-ą, 25-ą, 29-ą ir 32-ą dieną. 5–9-ojo ciklų metu bortezomibas skiriamas vieną kartą per savaitę, 1-ą, 8-ą, 22-ą ir 29- ą dieną. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo pirmos savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ą ir 4-ą dienomis.

Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo ciklai.

2 lentelė: Rekomenduojamas bortezomibo dozavimas, jo skiriant kartu su melfalanu ir prednizonu

Bz=bortezomibas, M=melfalanas, P=prednizonas

Dozės keitimai gydymo derinyje su melfalanu ir prednizonu metu ir atnaujinant tokį gydymą

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1,0 x 109/l.
• Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė:Dozavimo keitimai vėlesnių gydymo bortezomibu kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu

Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Dozavimas anksčiau dėl dauginės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Gydymas derinyje su deksametazonu

Bortezomibas yra leidžiamas į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp bortezomibo dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas vartojamas po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą gydymo bortezomibu ciklo dienomis.

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai.

Gydymas derinyje su deksametazonu ir talidomidu

Bortezomibas yra leidžiamas į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp bortezomibo dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas vartojamas po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą dieną gydymo bortezomibu ciklo metu.

Talidomidas vartojamas per burną po 50 mg per parą 1-14 dienomis ir, jeigu tokia dozė toleruojama, vėliau dozė didinama iki 100 mg per parą 15-28 dienomis, ir vėliau nuo 2 ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg per parą (žr. 4 lentelę).

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai. Pacientams, kuriems buvo nustatytas bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama skirti dar du gydymo ciklus.

4lentelė:Kombinuoto gydymo bortezomibu dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugine mieloma, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Bz=bortezomibas; Dx=deksametazonas; T=talidomidas

a Talidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-ios pirmo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg dozė.

b Pacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų.

Dozavimo keitimai pacientams, kuriems tinka transplantacija

Bortezomibo dozavimo keitimus neuropatijos atveju žr. 1 lentelėje.

Be to, skiriant kombinuotą gydymą bortezomibu kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, turi būti apgalvotas tinkamas šių vaistinių preparatų dozių mažinimas pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Kombinuotas gydymas su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BzR-CAP)

Bortezomibas skiriamas injekcijos į veną arba po oda būdais, rekomenduojamą po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę leidžiant du kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo bortezomibu ciklai, nors pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti papildomus du gydymo bortezomibu ciklus. Tarp dviejų paeiliui bortezomibo dozių vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Kiekvieno 3 savaičių gydymo bortezomibu ciklo pirmąją dieną infuzijos į veną būdu skiriami toliau išvardyti vaistiniai preparatai: 375 mg/m2 rituksimabo, 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 50 mg/m2 doksorubicino.

Kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas geriamasis 100 mg/m2 prednizono.

Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• trombocitų kiekis turi būti ≥ 100000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1500 ląstelių/μl;
• trombocitų kiekis turi būti ≥ 75000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba pašalinta blužnis;
• hemoglobino ≥ 8 g/100 ml;
• nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

Gydymą bortezomibu reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su bortezomibu susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą gydymo praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedamas gydymo ciklas. Trombocitų transfuzija trombocitopenijai gydyti turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui.

5 lentelė:Dozės keitimai gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Be to, bortezomibo vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, kuriems yra dauginė mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikėtų koreguoti dozę, nėra.

Bortezomibo tyrimų su senyvais pacientais, kuriems yra anksčiau negydyta dauginė mieloma ir tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų bortezomibą vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu, BzR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia ir juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu per vieną injekciją leidžiant sumažintą 0,7 mg/m2 bortezomibo dozę, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

6 lentelė: Rekomenduojamas pradinės bortezomibo dozės keitimas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Santrumpos: SGOT = serumo gliutamato oksaloacetato transaminazė.

AST = aspartataminotransferazė; VNR = viršutinė normos riba.

*Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. Nacional Cancer Institute, NCI) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės klasifikacija apibūdinant kepenų funkcijos sutrikimo laipsnį (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] > 20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl bortezomibą reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Bortezomibo saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Bortezomibas yra tinkamas leisti į veną arba po oda.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Bortezomibo negalima vartoti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę baigėsi mirtimi.

Injekcija į veną

Paruoštas bortezomibo tirpalas turi būti sušvirkštas iš karto (per 3-5 sekundes) į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp bortezomibo dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Injekcija po oda

Paruoštas bortezomibo tirpalas turi būti suleistas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairės ar dešinės pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda 45-90° kampu. Paskesnėms injekcijoms vietos turi būti keičiamos.

Jeigu po bortezomibo injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima vartoti arba mažesnės koncentracijos bortezomibo tirpalą (3,5 mg bortezomibo reikia praskiesti iki 1 mg/ml koncentracijos vietoj 2,5 mg/ml), arba rekomenduojama pereiti prie injekcijos į veną.

Bortezomibo skiriant vartoti derinyje su kitais vaistiniais preparatais, šių vaistinių preparatų vartojimo instrukcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

Bortezomibo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, apie papildomas kontraindikacijas žr. šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bortezomibo vartojant derinyje su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą bortezomibu, turi būti peržiūrėtos šių kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukos. Vartojant talidomidą, turi būti kreipiamas ypatingas dėmesys nėštumo testams ir prevencijos reikalavimams (žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas į povoratinklinę ertmę

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus bortezomibo į povoratinklinę ertmę. Bortezomibas yra skirtas leisti tik į veną arba po oda. Bortezomibo negalima vartoti į povoratinklinę ertmę.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Labai dažnai, vartojant bortezomibo, būna toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Yra buvę nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Dėl to pacientai, kuriems yra vidurių užkietėjimas, turi būti atidžiai stebimi.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas bortezomibu labai dažnai yra susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Tyrimuose su pacientais, kurie dėl dauginės mielomos atkryčio buvo gydyti bortezomibu, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti bortezomibu derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BzR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Požymių, kad tyrimo eigoje vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, nebuvo. Dauginės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL tyrime – 50 %. Pacientams, kurie serga pažengusia daugine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % tiriamųjų iš 21  paciento, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75000/µl, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25000/μl, tarp jų 14 % – < 10000/µl; priešingai, iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75000/µl, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo ≤ 25000/µl. Tarp MLL sergančių pacientų (tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %, palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo bortezomibu grupėje (BzRCAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje bortezomibas nevartotas (skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas [RCHOP]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % BzRCAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (BzRCAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). BzR-CAP grupėje 22,5 % pacientų buvo perpilta trombocitų, palyginti su 2,9 % pacientų RCHOP grupėje.

Buvo pranešta apie kraujavimą iš virškinimo trakto ir į galvos smegenis, susijusius su gydymu bortezomibu. Dėl to trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną bortezomibo dozę. Gydymas bortezomibu turi būti pristabdytas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25000/µl, arba, tuo atveju, jeigu vartojant derinyje su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30000/µl (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai palyginti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių.

Viso gydymo bortezomibu metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) su diferenciacija, kartu nustatant ir trombocitų kiekį. Trombocitų transfuzija turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui (žr. 4.2 skyrių).

Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo tarp ciklų ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų BzRCAP grupėje ir 61 % pacientų RCHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedamas vaistinių preparatų vartojimo ciklas. (žr. 4.2 skyrių).

Juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) viruso reaktyvacija

Bortezomibu gydomiems pacientams rekomenduojama antivirusinė profilaktika. III fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo dauginės mielomos anksčiau negydyti pacientai, juosiančiosios pūslelinės infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems bortezomibą, melfalaną ir prednizoną (Bz+M+P), palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (M+P) (atitinkamai 14 %, palyginti su 4 %).

MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančiosios pūslelinės infekcija pasireiškė 6,7 % pacientų BzRCAP grupėje ir 1,2 % pacientų RCHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių).

Hepatito B virusų (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Rituksimabo vartojant derinyje su bortezomibu, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams, kuriems yra HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu ir bortezomibu metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B virusų nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas hepatitas B. Reikia apsvarstyti antivirusinės profilaktikos skyrimą. Daugiau informacijos žr. rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)

Buvo gauta pranešimų apie bortezomibu gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba kartu buvo gydomi imunosupresantais. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios bortezomibo dozės pavartojimo. Atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnozę, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimo. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, nutraukite gydymą bortezomibu.

Periferinė neuropatija

Gydymas bortezomibu labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, kuri dažniausiai esti sensorinė, tačiau yra buvę pranešimų apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su ar be periferinės sensorinės neuropatijos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir būna didžiausias 5 ciklo metu.

Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo jausmo, hiperestezijos, hipestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo.

III fazės klinikiniame tyrime lyginant į veną skiriamą bortezomibą su skiriamu po oda, 2 ir didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškinių buvo 24 % injekcijos po oda grupėje ir 41 % injekcijos į veną grupėje (p=0,0124). 3 ir didesnio laipsnio neuropatija buvo 6 % pacientų gydymo vaistinį preparatą leidžiant po oda grupėje, palyginti su 16 % pacientų gydymo leidžiant vaistinį preparato į veną grupėje (p=0,0264). Visų laipsnių neuropatijos dažnumas bortezomibo skiriant į veną buvo mažesnis seniau atliktuose tyrimuose su į veną leidžiamu bortezomibu, palyginti su dažnumu tyrime MMY-3021.

Pacientams, kuriems atsiranda ar paūmėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą ir gali prireikti keisti dozę, dozavimo planą arba pakeisti vartojimo metodą (leisti po oda). (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma palaikomosiomis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems bortezomibu derinyje su kitais vaistiniais preparatais, kurie žinomai susiję su neuropatija (pvz., talidomidu), turi būti apgalvotas ankstyvas ir reguliarus paciento stebėjimas dėl gydymo reikalaujančios neuropatijos simptomų su neurologinės būklės įvertinimu bei apsvarstytas tinkamas dozės mažinimas arba gydymo nutraukimas.

Be periferinės neuropatijos, ir autonominė neuropatija gali daryti įtaką kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., padėties hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiems nepageidaujamiems reiškiniams nepakanka.

Priepuoliai

Nedažnai pacientams, kuriems nėra buvę priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, pasireiškė priepuoliai. Dėl to gydant pacientus, kuriems yra priepuolių rizikos veiksnių, reikalingas ypatingas atsargumas.

Hipotenzija

Gydymas bortezomibu yra dažnai susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamos reakcijos būna nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pastebimos viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant bortezomibo (leidžiamo į veną) pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą bortezomibu nebuvo. Daugumai pacientų reikėjo gydymo dėl ortostatinės hipotenzijos. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė sinkopės reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su greita bortezomibo infuzija. Šio reiškinio mechanizmas nežinomas, nors iš dalies gali būti dėl autonominės neuropatijos. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pabloginti jau esančią patologinę būklę, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Būtina laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė apalpimas ir kurie vartoja galimai hipotenziją sukeliantį vaistinį preparatą, taip pat pacientus, kuriems yra dehidracija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai šalinti galima keisti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidraciją ar skirti mineralokortikoidų ir (arba) simpatomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos pasireiškus svaigulio, galvos sukimosi ar nualpimo priepuoliams.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų, kad bortezomibo vartojantiems pacientams pasireiškė ULES. ULES yra reta, dažnai laikina, greitai progresuojanti nervų sistemos būklė, kuri gali pasireikšti priepuoliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, sumišimu, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

Širdies nepakankamumas

Buvo atvejų, kai gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjo arba paūmėjo stazinis širdies nepakankamumas ir (arba) pirmą kartą sumažėjo širdies kairiojo skilvelio išvarymo frakcija. Skysčio susikaupimas gali būti skatinančiu faktoriumi širdies nepakankamumo požymiams ir simptomams atsirasti. Pacientai, kuriems yra širdies liga arba jos rizikos faktorių, turi būti atidžiai stebimi.

Elektrokardiogramos tyrimai

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nenustatytas.

Plaučių sutrikimai

Retai gauta pranešimų apie nežinomos etiologijos ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo išsekimo sindromą (ŪKIS, angl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) bortezomibu gydomiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą bortezomibu, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosuliui, dusuliui), pacientą reikia nedelsiant ištirti ir tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą bortezomibu, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime dėl recidyvuojančios ūminės mielogeninės leukemijos pradėjus gydymą didelės dozės citarabino (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija kartu su daunorubicinu ir bortezomibu, du ligoniai (iš dviejų) mirė ankstyvoje gydymo stadijoje dėl ūminio kvėpavimo išsekimo sindromo (ŪKIS) ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to ši specifinė schema su kartu vartojama su didele citarabino doze (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Daugine mieloma sergantiems pacientams dažnai būna inkstų komplikacijų. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis bortezomibo dozėmis ir atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Retais atvejais gauta pranešimų apie atsiradusį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie bortezomibo vartojo deriniuose su kitais vaistiniais preparatais, ir kurių sveikatos būklė buvo sunki. Buvo pranešimų ir apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Bortezomibas yra citotoksinė medžiaga ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmines ir MLL ląsteles, dėl to gali atsirasti naviko lizės sindromo komplikacijų. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso pacientai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Šiuos pacientus būtina atidžiai stebėti ir taikyti tinkamas atsargumo priemones.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibo vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibo taip pat būtina atsargiai skirti derinyje su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto vartojančių pacientų kepenų funkcija yra normali. Tokius pacientus gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais

Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos, tokios, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pasitaikė nedažnai. Jeigu pasireiškia sunkios reakcijos, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (7 %), nesitikima, kad CYP2D6 fenotipas, kai paciento organizme jo metabolinis aktyvumas yra silpnas, veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC padidėjimą 35 % (CI90 % [1,0321,772]), remiantis 12 pacientų duomenimis. Dėl to pacientus, kuriems bortezomibas yra skiriamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrime, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 17 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibu AUC sumažėjimą 45 %, remiantis 6 pacientų duomenimis. Dėl to bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolės preparatais) nerekomenduojama, nes gali būti mažesnis veiksmingumas.

Tame pačiame vaistinių preparatų sąveikos tyrime vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 7 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17 %, remiantis 21 paciento duomenimis. Manoma, kad tai kliniškai nereikšminga.

Klinikinių tyrimų metu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamųjų vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai sekti geriamųjų vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto vartojančių pacientų, gydomų bortezomibu, gliukozės kiekį kraujyje ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui 3 mėnesius po gydymo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Teratogeninio bortezomibu poveikio galimybė nebuvo pakankamai ištirta.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, bortezomibas neveikė žiurkių ir triušių embrionų bei vaisiaus vystymosi, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų vystymuisi ištirti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). Bortezomibo nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti bortezomibu.

Bortezomibo vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šio vaistinio preparato, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus, kai yra vykdomos visos nėštumo prevencijos vartojant talidomido programos sąlygos. Bortezomibo derinyje su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis nėštumo prevencijos vartojant talidomido programos reikalavimų. Daugiau informacijos žr. talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimos sunkios nepageidaujamos reakcijos žindomiems kūdikiams gydymo bortezomibu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su bortezomibu neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bortezomibas gali daryti vidutinio stiprumo įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Bortezomibas labai dažnai gali sukelti nuovargį, dažnai svaigulį, nedažnai apalpimą ir dažnai ortostatinę (nuo padėties priklausomą) hipotenziją ar vaizdo ryškumo sumažėjimą. Dėl to pacientai privalo būti atsargūs vairuojant ar valdant mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo bortezomibu metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko lizės sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Gydymo bortezomibu metu dažniausiai buvo pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: pykinimą, viduriavimą, vidurių užkietėjimą, vėmimą, nuovargį, karščiavimą, trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją, periferinę neuropatiją (įskaitant sensorinę), galvos skausmą, paresteziją, apetito sumažėjimą, dusulį, išbėrimą, juosiančiąją pūslelinę ir mialgiją.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Dauginė mieloma

7 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, tarp kurių ir bortezomibo vartojimo, tyrėjų nuomone, buvo bent jau galimas ar tikėtinas priežastinis ryšys. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti bortezomibo 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 7 lentelėje. Bortezomibas buvo skirtas iš viso 3 974 pacientams dauginės mielomos gydymui.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA 14.1 versiją.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu, yra taip pat įtrauktos.

7 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems vien tik bortezomibu arba derinyje su kitais vaistiniais preparatais.

NK – neklasifikuojama kitaip

* Daugiau kaip vieno tinkamiausio termino pagal MedDRA grupavimas

# Nepageidaujama reakcija nustatyta po vaistinio preparato patekimo į rinką

Mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Bortezomibo saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų 1,3 mg/m2 bortezomibo derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BzR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [RCHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugine mieloma sergantiems pacientams, o pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (BzRCAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą negalima priskirti vien tik bortezomibui. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su dauginės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis. Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu BzR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną priežastinį ryšį su BzRCAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, yra įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos BzRCAP grupėje ir, tyrėjo nuomone, turėjo bent jau galimą arba tikėtiną priežastinį ryšį su bortezomibu, remiantis istoriniais dauginės mielomos tyrimų duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA 16 versiją.

8 lentelė Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti BzR-CAP

*Daugiau kaip vieno tinkamiausio termino pagal MedDRA grupavimas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Juosiančiosios pūslelinės viruso reaktyvacija

Dauginė mieloma

Profilaktiškai naudojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų Bz+M+P grupėje. Juosiančioji pūslelinė pasireiškė 17 % Bz+M+P grupės pacientų, kuriems netaikyta antivirusinė profilaktika, palyginti su 3 % pacientų, kuriems taikyta antivirusinė profilaktika.

Mantijos ląstelių limfoma

Antivirusinė profilaktika buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) BzRCAP grupėje. Juosiančioji pūslelinė BzRCAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems nebuvo taikyta antivirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta antivirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Mantijos ląstelių limfoma

HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be bortezomibo grupės (kai skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; RCHOP) pacientų ir 0,4 % (n = 1) pacientų, vartojusių bortezomibo derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BzR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų BzRCAP ar RCHOP, grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %).

Periferinė neuropatija gydymo pagal kombinuoto gydymo planus metu

Dauginė mieloma

Tyrimų, kurių metu bortezomibas buvo skirtas indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje.

9 Lentelė:Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

VDDx = vinkristinas, doksorubicinas, deksametazonas; BzDx = bortezomibas, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; BzTDx = bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; PN = periferinė neuropatija.

Pastaba. Periferinė neuropatija apima tinkamiausius terminus: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Mantijos ląstelių limfoma

Tyrimo LYM-3002 metu, kai bortezomibas buvo skirtas vartoti kartu su ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje.

10 lentelė:Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

BzR-CAP=bortezomibas, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas; R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; PN = periferinė neuropatija.

Periferinė neuropatija apima tinkamiausius terminus: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija.

Senyvi pacientai, sergantys MLL

BzR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo BzRCAP ir RCHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis BzR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje.

Pastebėti saugumo duomenų skirtumai, skiriant vien tik bortezomibo leisti po oda ir leisti į veną.

III fazės tyrimo metu pacientams, kuriems bortezomibas buvo leidžiamas po oda, buvo 13 % mažiau su gydymų susijusių nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip 3 laipsnio ar didesnis toksiškumas, ir 5 % mažiau nutraukto gydymo bortezomibu atvejų, lyginant su į veną leidžiamu bortezomibu. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninės būklės, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos ir periferinių neuropatijų dažnis vaistinį preparatą po oda gavusioje grupėje buvo 12-15 % mažesnis, nei gavusių į veną grupėje. 3 laipsnio ir sunkesnių periferinių neuropatijų dažnis buvo 10 % mažesnis, o nutrauktų gydymo atvejų buvo 8 % mažiau vaistinį preparatą po oda gavusioje grupėje, lyginant su gavusių į veną grupe.

Šešiems procentams pacientų pasireiškė vietinė reakcija poodinio vartojimo vietoje, daugiausia paraudimas. Poveikis išnyko per vidutiniškai 6 paras, dviem pacientams reikėjo pakeisti dozę. Dviem pacientams (1 %) pasireiškusi reakcija buvo sunki; 1 niežulio atvejis ir 1 paraudimo atvejis.

Mirties gydymo metu dažnis buvo 5 % vaistinį preparatą po oda gavusioje grupėje ir 7 % vaistinį preparatą į veną gavusioje grupėje. Mirties dažnis nuo „Progresuojančios ligos“ buvo 18 % poodinėje grupėje ir 9 % vaistinį preparatą į veną gavusioje grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė dauginės mielomos atkrytis, gydymas

Tyrimo, kurio metu bortezomibu pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal schemą, kurios sudėtyje buvo bortezomibo, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė ne mažiau kaip 25 % pacientų, buvo trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), viduriavimas (35 %) ir vidurių užkietėjimas (28 %). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥ 3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40 % ir 8,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

http://www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu ).

4.9Perdozavimas

Daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę pavartojusiems pacientams staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus žr. 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio bortezomibui nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi pagrindiniai ligonio gyvybiniai rodikliai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (skiriant skysčius, kraujospūdį didinančius preparatus ir/ar širdies raumens susitraukimą stiprinančius vaistinius preparatus) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas tam, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Ubikvitino - proteosomos kelias vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant specifinių baltymų apykaitą. Taip jie palaiko ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios kryptingos proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kas galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 µmol/l koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam iš eilės pagal selektyvumą jo veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro. Nustatyta, kad bortezomibo disociacijos nuo proteosomos pusperiodis (t½) yra 20 min. Tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra grįžtamo pobūdžio.

Bortezomibo skatinama proteosomos inhibicija vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliacinių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo seką ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, iš jų ląstelės augimui ir išlikimui, angiogenezei, ląstelių tarpusavio sąveikai ir metastazavimui. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Eksperimentais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms, ir kad vėžinės ląstelės būna daug jautresnės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės. Bortezomibas in vivo slopina įvairių ikiklinikinių naviko modelių, tarp jų ir dauginės mielomos, naviko augimą.

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugine mieloma su toli pažengusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos dauginės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai, siekiant nustatyti, ar vartojant bortezomibo (1,3 mg/m2 leidžiamo į veną) derinyje su melfalanu (9 mg/m2) ir prednizonu (60 mg/m2) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo dauginės mielomos. Gydymas buvo taikomas daugiausia 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksčiau nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepageidaujamo toksinio poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50 % iš jų buvo vyrai, 88 %europidai, o jų medianinis funkcinės būklės Karnofsky indeksas buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63 %/25 %/8 % atvejų, medianinis hemoglobino kiekis buvo 105 g/l ir medianinis trombocitų kiekis – 221,5 x 109/ l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas ≤ 30 ml/min., santykis grupėse buvo panašus (3 % kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis BzR+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis. BzR+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas (RS = 0,695, p = 0,00043), nežiūrint, koks buvo tolesnis gydymas, įskaitant gydymo režimus, kurių pagrindą sudarė bortezomibas. BzR+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 11 lentelėje.

11 lentelė:VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

aįvertinta Kaplano-Meierio metodu.

bRizikos santykis įvertintas, remiantis Kokso proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: beta 2mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo BzR+M+P pranašumą.

cNominali p-reikšmė paremta stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijumi (angl. stratified log-rank test), pritaikytu stratifikavimo faktoriams: beta 2-mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

dAtsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų (angl. Cochran-Mantel- Haenszel chi-square test), pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

eAtsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

fVR = visiška remisija; DA = dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

gVisi atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.

* Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis.

mėn. – mėnesiai.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Du atsitiktinių imčių, atviri daugiacentriai III fazės tyrimai (IFM-2005-01, MMY-3010) buvo atlikti, kad parodyti bortezomibo saugumą ir veiksmingumą, skiriant kombinuotą gydymą dviem ar trimis vaistiniais preparatais su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam gydymui prieš kamieninių ląstelių transplantaciją pacientams su anksčiau negydyta daugine mieloma.

Tyrimo IFM-2005-01 metu bortezomibo vartojimas kartu su deksametazonu [BzDx, n = 240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu – doksorubicinu - deksametazonu [VDDx, n = 242]. BzDx grupės pacientai buvo gydyti keturis 21-os dienos ciklus, kiekvieno jų metu jie vartojo bortezomibą

(1,3 mg/m2 į veną du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis) ir geriamąjį deksametazoną (40 mg per parą nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 9-os iki 12-os dienos 1-o ir 2-o gydymo ciklų metu bei nuo 1-os iki 4-os dienos 3-io ir 4-o gydymo ciklų metu).

Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos atitinkamai 198 (82 %) ir 208 (87 %) VDDx ir BzDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55 % pacientų buvo vyriškos lyties ir 48 % pacientų buvo didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių BzDx grupėje ir 11 savaičių BzDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis tyrime buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė :IFM-2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Bz = bortezomibas; BzDx = bortezomibas, deksametazonas; VDDx = vinkristinas, doksorubicinas, deksametazonas; LGDA = labai geras dalinis atsakas; DA = dalinis atsakas; ŠS = šansų santykis.

* Pagrindinė vertinamoji baigtis.

aAtsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

bNurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš 240 [18% ] BzDx grupėje ir 52 iš 242 [21%] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Bz, pranašumą.

Tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas bortezomibu kartu su talidomidu ir deksametazonu [BzTDx, n = 130] buvo palygintas su gydymu talidomidu - deksametazonu [TDx, n = 127]. BzTDx grupės pacientai buvo gydyti šešis 4 savaičių ciklus, kurių kiekvieno metu vartojo bortezomibą (1,3 mg/m2 dozė buvo skirta du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-os iki 28-os dienos), deksametazoną (40 mg dozė per burną buvo skirta nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 8-os iki 11-os dienos) ir talidomidą (50 mg paros dozė per burną buvo skirta 1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis ir vėliau skirta 200 mg paros dozė).

Viena autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta atitinkamai 105 (81 %) ir 78 (61 %) BzTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. BzTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai palyginti su 56 metais, 99 % pacientų, palyginti su 98 %, buvo baltųjų rasės, ir 58 % pacientų, palyginti su 54 %, buvo vyrai. 12 % BzTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti kaip didelės rizikos, palyginti su 16 % pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pagrindinės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo bortezomibu derinyje su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 13 lentelėje.

13 lentelė:MMY-3010 veiksmingumo duomenys

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Bz = bortezomibas; BzDx = bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; TDx=talidomidas, deksametazonas; DA = dalinis atsakas, ŠS = šansų santykis.

*Pagrindinė vertinamoji baigtis.

aAtsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Bz, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar atsparios dauginės mielomos atveju

Bortezomibo (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose ligoniams skiriant 1,3 mg/m2 dozę. Viename iš jų (III fazės atsitiktinių imčių palyginamasis klinikinis tyrimas (APEX)) 669 ligoniams su atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugine mieloma, kurie jau anksčiau buvo gydyti 1-3 gydymo metodais, bortezomibo poveikis buvo palygintas su deksametazono (Dex) poveikiu. Kitame II fazės vienos imties klinikiniame tyrime bortezomibu poveikis buvo analizuojamas 202 atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugine mieloma sirgusiems ligoniams, kurie anksčiau jau buvo gydyti mažiausiai 2 gydymo būdais ir kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu bortezomibu gydytiems ligoniams, palyginti su deksametazonu gydytų tiriamųjų grupe, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, žymiai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius. Šie dėsningumai pasireiškė tiek tarp visų ligonių, tiek ir analizuojant pacientus, kurie anksčiau jau buvo gydyti 1 gydymo metodu (žr. 14 lentelę). Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu ligonių įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems į deksametazono gydymo imtį atrinktiems ligoniams nepriklausomai nuo ligos būklės buvo siūlomas gydymas bortezomibu. Dėl tokio ankstyvo perėjimo išgyvenusių ligonių stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Tiek tarp paskutiniam anksčiau taikytam gydymui atsparia liga sirgusių ligonių, tiek ir tarp pacientų, kurių liga nebuvo atspari gydymui, bortezomibu gydytiems ligoniams nustatyti bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai buvo ženkliai geresni.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų ligonių 245 (37 %) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar senesni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP) buvo ženkliai geresni bortezomibo gydymo grupėje. Nepriklausomai nuo beta 2mikroglobulino koncentracijos pradinio įvertinimo metu visi vaistinio preparato veiksmingumo rodikliai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni bortezomibu gydytų ligonių grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus su gydymui atsparia liga, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas pagal Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytus kriterijus. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo < 1 iki 36+ mėnesių). Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, konsultuojančių klinikinių tyrėjų numatomą panašiems pacientams. Multivariantinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32 % (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31 % (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

14 lentelė:II fazės ir III fazės (APEX) klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių santrauka

aKetinamų gydyti ligonių (angl., intent to treat [ITT]) populiacija.

bp-reikšmė pagal stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijų (angl. stratified log-rank test); analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

cPacientų su pasiektu atsaku į gydymą populiacijoje buvo ligoniai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie gydymo tikslais gavo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

dp-reikšmė pagal Cochran-Mantel Haenszel chi kvadrato kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

*VR+DA+MA **VR = VR (IF-); nVR = VR (IF+).

NA = neaktualu, NV = nebuvo vertinama

LIP = laikas iki progresavimo.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Bz = bortezomibas; Dex = deksametazonas.

VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija.

DA = dalinis atsakas; MA = minimalus atsakas.

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik bortezomibu buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido gydymui kartu su bortezomibu skirti dideles deksametazono dozes. Gydymas bortezomibo ir deksametazono deriniu buvo taikytas iš viso 74 ligoniams. Taikant sudėtinį gydymą, 18 % pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11 %) arba DA (7 %)].

Klinikinis po oda leidžiamo bortezomibo efektyvumas atsinaujinusios ar atsparios dauginės mielomos atveju

Po oda leidžiamo bortezomibo veiksmingumas ir saugumas lyginant su leidžiamu į veną buvo tikrinami atviro, atsitiktinių imčių III stadijos palyginamojo tyrimo metu. Tyrime dalyvavo 222 atsinaujinusia ar atsparia daugine mieloma sergantys pacientai, kuriems 8 ciklus pasirinktinai 2:1 santykiu buvo skirta 1,3 mg/ml2 bortezomibo pasirinktinai leisti po oda ar leisti į veną. Pacientams, kurių atsakas į gydymą vien tik bortezomibu buvo mažesnis už optimalų (mažesnis nei visiška remisija [VR]) po 4 gydymo ciklų buvo leista skirti 20 mg deksametazono bortezomibo vartojimo dieną ir sekančią dieną po to. Iš tyrimo buvo pašalinti pacientai, kurių periferinė neuropatija buvo ≥ 2 laipsnio ar kurių trombocitų skaičius buvo < 50000/ µl. Buvo vertinamas iš viso 218 pacientų atsakas.

Atsako dažnis (VR+DA) po 4 gydymo ciklų tiek leidžiant po oda, tiek leidžiant į veną atitiko tyrimo atsako kriterijus ir buvo 42 % abejose grupėse. Papildomai, su antriniu atsaku ir laiku įtakotais rodikliais susiję vertinamosios baigtys patvirtino tolygius po vartojimo po oda ar į veną rezultatus (15 lentelė).

15 lentelė: Suminė palyginamoji po oda ir į veną leidžiamo bortezomibo analizė

ap-reikšmė atitikimo hipotezei, kad po oda leidžiamo vaisto atsakas sudaro bent 60  % leidžiamo į veną.

bTyrime dalyvavo 222 asmenys, 221 buvo gydomas bortezomibu

cRizikos santykis remiasi Cox modeliu, pritaikytu stratifikacijos faktoriams: ISS (angl International Staging System –tarptautinė stadijų sistema) ir ankstesnių įrašų skaičiumi.

dIlguoju periodu tyrimas pritaikytas stratifikacijos faktoriams: ISS (angl International Staging System –tarptautinė stadijų sistema) ir ankstesnių įrašų skaičiumi.

eVidutinė tolesnio stebėjimo trukmė yra 11,8 mėnesiai.

Kombinuotas gydymas, bortezomibo vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu (tyrimas DOXIL-MMY-3001)

Atviru būdu daugelyje centrų buvo atliktas III fazės atsitiktinių imčių paralelinių grupių tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo planą, kurio pagrindą sudarė antraciklinai, palyginti su monoterapija bortezomibu. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo LIP, o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (angl., the European Group for Blood and Marrow Transplantation [EBMT]) kriterijus. Pagal protokolą suplanuotoji tarpinė analizė (pagrįsta 249 LIP atvejais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau numatytojo laiko dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45 % (95 % PI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientams, kuriems buvo taikytas s gydymas bortezomibu derinyje su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana truko 6,5 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija bortezomibu, palyginti su 9,3 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu derinyje su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. Šie duomenys, nors ir nėra galutiniai, įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Kombinuotas gydymas, bortezomibo vartojant derinyje su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota išplitusi dauginė mieloma, gydymo bortezomibu ir bortezomibo vartojimo derinyje su deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė suderintų porų duomenų analizė, kuria norėta palyginti bortezomibo vartojimo neatsitiktiniu būdu derinyje su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos bortezomibu grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Suderintų porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., bortezomibo vartojimo derinyje su deksametazonu) pacientų ir palyginimo grupės (pvz., bortezomibu vartojimo) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į iškraipančiuosius veiksnius, individuliai suporuojant tiriamųjų duomenis. Tai sumažina klaidas dėl iškraipančiųjų veiksnių įtakos, kai gydomasis poveikis įvertinamas, naudojant ne atsitiktiniu būdu gautus duomenis.

Buvo nustatytos 127 suderintos pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95 % PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95 % PI 0,309-0,845; p = 0,008), LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385; 95 % PI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomibo vartojant derinyje su deksametazonu, palyginti su monoterapija bortezomibu.

Duomenys apie dauginės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą bortezomibu yra riboti. II fazės atviras vienos grupės tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo bortezomibu veiksmingumą ir saugumą. Vienas šimtas trisdešimt pacientų (≥ 18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal schemą, kurios sudėtyje buvo bortezomibo, buvo pakartotinai gydyti, nustačius ligos progresavimą.

Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, bortezomibas buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 dozę (n=93) arba ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) dozę, kuri buvo vartota 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas, arba derinyje su deksametazonu, įprastos priežiūros sąlygomis. Deksametazonas buvo skiriamas derinyje su bortezomibu 83 pacientams pirmojo ciklo metu, ir pakartotinio gydymo bortezomibu ciklų metu deksametazonas buvo skirtas vartotas papildomiems 11 pacientų. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo geriausiai patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą, įvertinus pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5 % (95 % PI: 30,1, 47,4).

Klinikinis veiksmingumas gydant anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) sergančius pacientus

Tyrimas LYM-3002 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo palygintas gydymo bortezomibo deriniu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BzR-CAP; n = 243) veiksmingumas ir saugumas su gydymo rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu (RCHOP; n = 244) veiksmingumu ir saugumu suaugusiems pacientams, sergantiems anksčiau negydyta MLL (II, III ar IV stadijos). BzR-CAP gydymo grupės pacientai vartojo bortezomibo (1,3 mg/m2; 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją dienomis, pertrauka 12-21 dienomis), 375 mg/m2 rituksimabo į veną 1-ąją dieną, 750 mg/m2 ciklofosfamido į veną 1-ąją dieną, 50 mg/m2 doksorubicino į veną 1-ąją dieną ir 100 mg/m2 prednizono per burną nuo pirmosios iki 5-oios dienos 21 dienos trukmės bortezomibo gydymo ciklo metu. Pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą buvo dokumentuotas 6-ąjį ciklą, buvo paskirti du papildomi gydymo ciklai.

Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP), remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį iki ligos progresavimo (LIP), laikotarpį iki kito gydymo nuo limfomos (LIKG), laikotarpio be gydymo trukmę (LBG), bendrojo atsako dažnį (BAD) ir visiškos remisijos (VR/nVR) dažnį, bendrąjį išgyvenamumą (BI) ir atsako trukmę.

Demografiniai duomenys ir pradinės ligos charakteristikos abiejose gydymo grupėse iš esmės buvo panašūs: pacientų amžiaus mediana buvo 66 metai, 74 % tiriamųjų buvo vyrai, 66 % buvo baltųjų rasės ir 32 % – azijiečiai, 69 % pacientų buvo MLL aptikta kaulų čiulpų aspirate ir (arba) kaulų čiulpų biopsijos medžiagoje, 54 % pacientų buvo įvertinti ≥ 3 Tarptautinio prognostinio indekso (TPI) balais ir 76 % buvo diagnozuota IV stadijos liga. Gydymo trukmė (mediana = 17 savaičių) ir stebėjimo trukmė (mediana = 40 mėnesių) abiejose gydymo grupėse buvo panašios. Abiejų grupių pacientų gydymo mediana buvo 6 ciklai, o 14 % BzR-CAP grupės tiriamųjų ir 17 % RCHOP grupės pacientų buvo skirti 2 papildomi ciklai. Dauguma abiejų grupių pacientų baigė gydymą: 80 % pacientų BzRCAP grupėje ir 82 % pacientų RCHOP grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pateikti 16 lentelėje.

16 lentelė:Tyrimo LYM-3002 veiksmingumo duomenys

aRemiantis nepriklausomos peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu (tik radiologiniai duomenys).

bSantykinės rizikos rodiklis pagrįstas Cox modeliu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją. Santykinė rizika < 1 rodo pranašumą gydymo BzR-CAP naudai.

cRemiantis Kaplan-Meier ribiniais įverčiais.

dRemiantis log rank testu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją.

eMantel-Haenszel bendrojo atsako šansų santykis, apskaičiuotas naudojant sluoksniuotųjų imčių lenteles, kaip sluoksniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. Šansų santykis (ŠS) > 1 rodo pranašumą gydymo BzR-CAP naudai.

fApima visus VR + nVR: pagal NPK, kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

gP-reikšmė, remiantis Cochran Mantel-Haenszel chi kvadrato testu, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. h Apima visus radiologinius VR + nVR + DA pagal NPK, nepriklausomai nuo patvirtinimo pagal kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

VR = visiška remisija. nVR = nepatvirtinta visiška remisija. DA = dalinis atsakas. PI = pasikliautinasis intervalas. SR = santykinė rizika.

ŠS = šansų santykis. ITT = angl. Intent to Treat – numatytų gydyti pacientų populiacija.

ILNP mediana tyrėjo įvertinimu truko 30,7 mėnesio BzR-CAP grupėje ir 16,1 mėnesio RCHOP grupėje (santykinė rizika [SR] = 0,51; p < 0,001). Statistiškai reikšminga nauda (p < 0,001) gydymo BzRCAP grupėje, palyginti su RCHOP grupe, buvo nustatyta LIP (mediana 30,5 mėnesio, palyginti su 16,1 mėnesio), LIKG (mediana 44,5 mėnesio, palyginti su 24,8 mėnesio) ir LBG (mediana 40,6 mėnesio, palyginti su 20,5 mėnesio). Visiškos remisijos trukmės mediana buvo 42,1 mėnesio BzRCAP grupėje, palyginti su 18 mėnesių RCHOP grupėje. Bendrojo atsako trukmė BzRCAP grupėje buvo 21,4 mėnesio ilgesnė (mediana 36,5 mėnesio, palyginti su 15,1 mėnesio RCHOP grupėje). Esant 40 mėnesių stebėjimo trukmės medianai, BI mediana (56,3 mėnesio RCHOP grupėje ir nepasiekta BzRCAP grupėje) buvo geresnė BzRCAP grupėje (apskaičiuotoji SR = 0,80; p = 0,173). Buvo stebėta pailgėjusio bendrojo išgyvenimo tendencija, palankesnė BzRCAP grupėje, apskaičiuotasis išgyvenimo 4 metus dažnis RCHOP grupėje buvo 53,9 %, o BzRCAP grupėje – 64,4 %.

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo bortezomibu saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta, ir konkrečiai bortezomibas nesunkino organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis 1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3 % atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6 % visiško atsako dažnį). Šių dozių grupėse nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1 %.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti bortezomibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginei mielomai ir mantijos ląstelių limfomai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienuolikai daugine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis nei 50 ml/min., po 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozės smūginės (ang. Bolus) injekcijos į veną vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės.

Po kartotinių vaistinio preparato dozių daugine mieloma sergantiems pacientams, 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozę iš karto (ang. bolus) suleidus į veną arba po oda (n=14 intraveninėje grupėje ir n=17 poodinėje grupėje plotas po kreive (AUClast) abiejų vartojimo metodų atveju buvo vienodas. Aukščiausia bortezomibo koncentracija poodinio vartojimo atveju buvo mažesnė (20,4 ng/ml) nei intraveninio (223 ng/ml). Ploto po kreive geometrinis santykis buvo 0,99 ir 0,90 % ir patikimumo intervalas 80,18 % 122,80 %.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozių į veną daugine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1659 l iki 3294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,01-1,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9 % vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimuose in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir komplementarios DNR išreikštais citochromo P450 izofermentais nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deborvimas, kurio metu atsiranda du deboruoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboruoti bortezomibo metabolitai nepasižymi 26S proteosomą slopinančiu poveikiu.

Eliminacija

Vidutinio bortezomibo pusinės eliminacijos periodo (t1/2) po kartotinių dozių ribos yra 40-193 val. Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės, palyginti su kartotinėmis dozėmis. Vidutinis bendras klirensas iš organizmo po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių svyravo atitinkamai nuo 15 l/val. iki 32 l/val. ir nuo 18 l/val. iki 32 l/val.

Ypatingos populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrime per pirmąjį gydymo ciklą, kurio metu buvo gydytas 61 pacientas visų pirma su solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio kepenų pakenkimu, kuriems buvo skirtos nuo 0,5 iki 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės.

Palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija buvo normali, lengvas kepenų funkcijos sutrikimas neturėjo įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC. Vis dėlto, pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60 %. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę pradinę dozę ir šie pacientai turi būti atidžiai stebimi (žr. 6 lentelę 4.2 skyriuje).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lengvo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 4059 ml/min/1.73 m2, n = 10), vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 2039 ml/min/1,73 m2, n = 9), ir sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n = 8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vartojama vaistinio preparato dozė po dializės seanso. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiamos nuo 0,7 to 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės. Bortezomibo ekspozicija (nuo dozės priklausomas AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugomo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) atliekant in vitro chromosomų aberacijos testą su kininio žiurkėno kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis, vartojant tik 3,125 μg/ml koncentraciją, kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibu genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad medžiaga yra pavojinga embriono ir vaisiaus gyvybei, jei dozės patelei buvo toksinės, tačiau tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta, jei dozės patelei buvo mažesnės negu toksinės patelei dozės. Vaisingumo tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. Šešių mėnesių žiurkių tyrimo metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms. Todėl manoma, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vaisingumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugkartiniai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad labiausiai veikiami organai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (arba) viduriavimu), kraujodaros ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei neryškūs inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, visi šie paveikti organai iš dalies ar visiškai atsigavo.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug nuo dviejų iki trijų kartų didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje skaičiuojant mg/m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto, veikliosios medžiagos dozės yra susijusios su širdies susitraukimų padažnėjimu, širdies raumens susitraukiamumo sumažėjimu, hipotenzija ir mirtimi. Šunų sumažėjęs širdies raumens susitraukiamumas ir hipotenzija reagavo, greitai paskyrus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių ar kraujospūdį didinančių vaistinių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo pastebėtas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

2 metai

Paruoštas tirpalas

Įrodyta, kad 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val. Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo, nebent paruošimo metodas užkirstų kelią mikrobiologinio užterštumo rizikai. Jeigu iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistinį preparatą tenka vartotojui.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml I tipo stiklo flakonas, užkimštas tamsiai pilkos brombutilo gumos kamščiu ir užsandarintas tamsiai mėlynu nuplėšiamuoju aliuminio gaubteliu. Flakone yra 3,5 mg bortezomibo.

Pakuotės dydžiai: 1, 3, 5 arba 10 flakonų su apsauginiu plastikiniu apdangalu arba be jo.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinės medžiaga. Taigi, tvarkyti ir ruošti Bortezomib Sandoz reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su šia medžiaga.

Tvarkant Bortezomib Sandoz visą laiką būtina griežtai laikytis aseptinės metodikos, kadangi jo sudėtyje nėra konservantų.

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti į veną arba po oda.

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus bortezomibo į povoratinklinę ertmę.

Bortezomib Sandoz negalima leisti į povoratinklinę ertmę.

Paruošimo instrukcija

Bortezomib Sandoz turi paruošti sveikatos priežiūros specialistas.

Injekcija į veną

Kiekvieno 10 ml Bortezomib Sandoz flakono turinį reikia tirpinti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Po ištirpinimo kiekviename tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Injekcija po oda

Kiekvieno 10 ml Bortezomib Sandoz flakono turinį reikia tirpinti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Po ištirpinimo kiekviename tirpalo mililitre yra 2,5 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

Bortezomib Sandoz skirtas tik vienkartiniam vartojimui, todėl tirpalo likutis turi būti sunaikintas.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis citotoksinių medžiagų tvarkymo vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N1 – LT/1/15/3849/001

N3 – LT/1/15/3849/002

N5 – LT/1/15/3849/003

N10 – LT/1/15/3849/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. gruodžio mėn. 10 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. gruodžio mėn. 10 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slovėnija

arba

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

A-4866 Unterach

Austrija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PRAPARATO PAVADINIMAS

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-JŲ) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Pagalbinės medžiagos: manitolis (E421).

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Milteliai injekciniam tirpalui

1 flakonas

3 flakonai

5 flakonai

10 flakonų

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Tik vienkartiniam vartojimui.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Leisti tik po oda arba į veną. Nevartoti kitais būdais.

Leidžiant po oda: pridėti 1,4 ml 9 mg/ml natrio chlorido injekcinio tirpalo, kad paruošto tirpalo galutinė koncentracija būtų 2,5 mg/ml.

Leidžiant į veną: pridėti 3,5 ml 9 mg/ml natrio chlorido injekcinio tirpalo, kad paruošto tirpalo galutinė koncentracija būtų 1 mg/ml.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

CITOTOKSIŠKAS. Specialios tvarkymo instrukcijos.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm.MMMM}

Po paruošimo vaistinis preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Daugiau informacijos žr. pakuotės lapelyje.

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Po pirmojo atidarymo vartoti nedelsiant.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis citotoksinių medžiagų tvarkymo vietinių reikalavimų.

11.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N1 – LT/1/15/3849/001

N3 – LT/1/15/3849/002

N5 – LT/1/15/3849/003

N10 – LT/1/15/3849/004

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti.

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

FLAKONO ETIKETĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS IR VARTOJIMO BŪDAS (-AI)

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

2.VARTOJIMO METODAS

s.c/i.v

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm.MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

3,5 mg

6.KITA

Vienkartiniam vartojimui.

Citotoksiškas

Leidžiant po oda: pridėti 1,4 ml 9 mg/ml natrio chlorido injekcinio tirpalo, kad paruošto tirpalo galutinė koncentracija būtų 2,5 mg/ml.

Leidžiant į veną: pridėti 3,5 ml 9 mg/ml natrio chlorido injekcinio tirpalo, kad paruošto tirpalo galutinė koncentracija būtų 1 mg/ml.

Nevartoti kitais būdais.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Plėšti čia.

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibas

• • • • • • • • • • • • • Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.
                        • -Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
                        • -Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • -Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.
                        • Apie ką rašoma šiame lapelyje?
                        • 1.Kas yra Bortezomib Sandoz ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Bortezomib Sandoz
                        • 3.Kaip vartoti Bortezomib Sandoz
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Bortezomib Sandoz
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Bortezomib Sandoz ir kam jis vartojamas

Bortezomib Sandoz sudėtyje yra veikliosios medžiagos bortezomibo, kuris vadinamas proteosomos inhibitoriumi. Proteosomos yra svarbios kontroliuojant ląstelių funkcijas ir augimą. Veikdamas ląstelių funkcijas bortezomibas gali naikinti vėžio ląsteles.

Bortezomib Sandoz vartojamas gydyti kaulų čiulpų vėžį (dauginę mielomą) vyresniems kaip 18 metų pacientams:

• gydant vienu vaistu arba kartu su vaistu pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu ar deksametazonu pacientus, kurių liga po ankstesnio bent vieno gydymo kurso sunkėja (progresuoja) ir kuriems taikytas kraujo kamieninių ląstelių persodinimas nebuvo sėkmingas arba šis gydymo būdas netinka;
• derinyje su vaistais melfalanu ir prednizonu, pacientams, kurių liga anksčiau nebuvo gydyta ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujo kamieninių ląstelių persodinimu;
• derinyje su vaistais deksametazonu arba deksametazonu kartu su talidomidu gydymui pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti dėl ligos, prieš skiriant didelių dozių chemoterapiją su kraujo ląstelių persodinimu (indukcinis gydymas).
  • • • • • • • • • • • • Bortezomib Sandoz derinyje su kitais vaistais (rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu) vartojamas gydyti mantijos ląstelių limfomą (limfmazgius pažeidžiantį vėžį) 18 metų ir vyresniems pacientams, kai liga anksčiau nebuvo gydyta ir netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas.

2.Kas žinotina prieš vartojant Bortezomib Sandoz

• • • • • • • • • • • • • Bortezomib Sandoz vartoti negalima:
                        • -jeigu yra alergija bortezomibui, borui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
                        • -jeigu sergate tam tikromis sunkiomis plaučių ar širdies ligomis.
                        • Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasakykite gydytojui, jeigu yra kuri nors iš toliau išvardytų būklių:

• raudonųjų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas;
• kraujavimo sutrikimas ir (arba) kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas;
• viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas ar vėmimas;

-anksčiau esate nualpę, patyrę galvos svaigimą ar sukimąsi;

-yra inkstų problemų;

• yra vidutinio sunkumo ar sunkių kepenų problemų;
• buvęs plaštakų ar pėdų tirpimas, dilgčiojimas ar skausmas (neuropatija);
• širdies ar kraujospūdžio sutrikimai;
• kvėpavimo pasunkėjimas ar kosulys;
• traukuliai;
• pūslelinė (įskaitant pasireiškusią aplink akis arba išplitusią visame kūne);
• naviko lizės sindromo simptomai, pavyzdžiui: raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas, sumišimas, apakimas ar sutrikimas ir dusulys;
• atminties praradimas, sunkumas mąstyti, apsunkintas vaikščiojimas arba regėjimo praradimas. Tai gali būti sunkios galvos smegenų infekcijos požymiai ir Jūsų gydytojas gali pasiūlyti atlikti papildomus tyrimus ir Jus stebėti.

Prieš pradedant gydymą Bortezomib Sandoz ir reguliariai gydymo metu bus atliekami Jūsų kraujo tyrimai, kad reguliariai patikrinti Jūsų kraujo ląstelių kiekį.

Jeigu sergate mantijos ląstelių limfoma ir vartojate vaistą rituksimabą kartu su Bortezomib Sandoz, turite pasakyti savo gydytojui:

• jeigu manote, kad dabar esate arba anksčiau buvote užsikrėtę hepatito infekcija. Kai kuriais atvejais pacientams, užsikrėtusiems hepatitu B, gali pasikartoti hepatito paūmėjimas, kuris gali būti mirtinas. Jeigu Jums anksčiau buvo diagnozuota hepatito B infekcija, Jūsų gydytojas atidžiai stebės Jus, ar neatsiranda aktyvaus hepatito B požymių.

• • • • • • • • • • • • • Jūs privalote perskaityti visų kartu su Bortezomib Sandoz vartojamų vaistų pakuočių lapelių informaciją, susijusią su šiais vaistais, prieš pradedant gydymą Bortezomib Sandoz. Jeigu vartojate talidomido, reikia skirti ypatingą dėmesį nėštumo testams ir apsisaugojimo nuo nėštumo reikalavimams (žr. šio skyriaus poskyrį „Nėštumas ir žindymo laikotarpis“).
                        • Vaikams ir paaugliams
                        • Bortezomib Sandoz vaikams ir paaugliams turi būti nevartojamas, nes nežinoma, kaip vaistas gali juos paveikti.
                        • Kiti vaistai ir Bortezomib Sandoz

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Labai svarbu pasakyti savo gydytojui, jeigu vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra šių veikliųjų medžiagų:

• ketokonazolo (gydomos grybelių sukeltos infekcijos);
• ritonaviro (vartojamo ŽIV infekcijai gydyti);
• rifampicino (antibiotiko, kuriuo gydomos bakterijų sukeltos infekcijos);
• karbamazepino, fenitoino ar fenobarbitalio (epilepsijai gydyti);
• jonažolės preparatų (Hypericum perforatum) (depresijai ir kitoms būklėms gydyti);
• geriamųjų vaistų nuo diabeto.
  • • • • • • • • • • • • Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Jeigu esate nėščia, Bortezomib Sandoz vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

• • • • • • • • • • • • • Ir vyrai, ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Bortezomib Sandoz metu ir paskui dar bent 3 mėnesius po gydymo. Jeigu nepaisant šių priemonių, pastojote, nedelsdama pasakykite gydytojui.
                        • Jeigu vartojate Bortezomib Sandoz, žindyti negalima. Pasitarkite su gydytoju, kada baigus gydymą saugu vėl atnaujinti žindymą.
                        • Talidomidas sukelia apsigimimus ir vaisiaus mirtį. Bortezomib Sandoz vartodamos kartu su talidomidu, privalote laikytis apsisaugojimo nuo nėštumo programos vartojant talidomidą reikalavimų (žr. talidomido pakuotės lapelį).
                        • Vairavimas ir mechanizmų valdymas
                        • Bortezomib Sandoz gali sukelti nuovargį, svaigulį, alpimą ir neryškų matymą. Jeigu pasireiškė toks šalutinis poveikis, vairuoti ir mechanizmų ar įrenginių valdyti negalima. Net jeigu Jums nepasireiškė tokių reiškinių, vis tiek turite būti atsargūs.

3.Kaip vartoti Bortezomib Sandoz

Bortezomib Sandoz dozę, atsižvelgdamas į Jūsų ūgį ir svorį (pagal kūno paviršiaus plotą), apskaičiuos gydytojas. Įprasta pradinė Bortezomib Sandoz dozė yra 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę. Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą ir tam tikrą šalutinį poveikį, bei Jūsų gretutines būkles (pvz., kepenų funkcijos sutrikimus), gydytojas gali keisti dozę ir bendrą gydymo ciklų skaičių.

Progresuojanti dauginė mieloma

Vartojant vien tik Bortezomib Sandoz, Jums bus skiriamos 4 Bortezomib Sandoz dozės į veną arba po oda 1, 4, 8 ir 11 dieną, paskui bus daroma 10 dienų pertrauka (poilsis) be gydymo. Šis 21 dienos laikotarpis (3 savaitės) atitinka vieną gydymo ciklą. Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Be to, Bortezomib Sandoz Jums gali būti paskirtas vartoti derinyje su vaistais (pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu).

Bortezomib Sandoz vartojant derinyje su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu, Bortezomib Sandoz Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklo metu ir 30 mg/m2 pegiliuotos liposominės formos doksorubicino dozė bus vartojama ketvirtą 21 dienos gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dieną infuzijos į veną būdu po Bortezomib Sandoz injekcijos.

Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Bortezomib Sandoz vartojant derinyje su deksametazonu, Bortezomib Sandoz Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą 21-os dienos gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dienomis turėsite išgerti 20 mg deksametazono dozę.

Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Anksčiau negydyta dauginė mieloma

Jeigu anksčiau nebuvote gydomas nuo dauginės mielomos ir Jums netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas, Bortezomib Sandoz bus leidžiamas Jums į veną arba po oda derinyje su dviem kitais vaistais melfalanu ir prednizonu.

Šiuo atveju gydymo ciklas trunka 42 dienas (6 savaites). Jums bus paskirti 9 ciklai (54 savaitės).

• 1-4 ciklų metu Bortezomib Sandoz vartojamas du kartus per savaitę, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ir 32 dienomis.
• 5-9 ciklų metu Bortezomib Sandoz vartojamas vieną kartą per savaitę, 1, 8, 22 ir 29 dienomis.

Melfalaną (9 mg/m2) ir prednizoną (60 mg/m2) reikia gerti kiekvieno gydymo ciklo pirmosios savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ią ir 4-ą dienomis.

Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydyti dėl dauginės mielomos, ir Jums tinka kamieninių kraujo ląstelių persodinimas, Bortezomib Sandoz Jums bus vartojamas į veną arba po oda derinyje su vaistais deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu indukciniam gydymui.

Bortezomib Sandoz vartojant derinyje su deksametazonu, Bortezomib Sandoz Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą 21-os dienos gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dienomis turėsite išgerti 40 mg deksametazono dozę.

Jums bus paskirti 4 ciklai (12 savaičių).

Bortezomib Sandoz vartojant derinyje su talidomidu ir deksametazonu, gydymo ciklas trunka 28 dienas (4 savaites).

40 mg deksametazono dozė per burną vartojama 1-ą, 2-ą, 3-čią, 4-tą, 8-ą, 9-ą, 10-tą ir 11-tą gydymo 28ių dienų gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dienomis ir reikia gerti po 50 mg talidomido per parą iki 14 pirmojo ciklo dienos ir, jeigu toleruojamas, paros talidomido dozę padidinti iki 100 mg 15-28 dienomis ir vėliau antrąjį ir vėlesniais ciklais dar padidinti iki 200 mg dozės per parą.

Jums gali būti paskirta iki 6 ciklų (24 savaitės).

• • • • • • • • • • • • • Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma
                        • Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydytas dėl mantijos ląstelių limfomos, Bortezomib Sandoz bus leidžiamas į veną derinyje su kitais vaistais: rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu.
                        • Bortezomib Sandoz leidžiamas į veną 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma pertrauka be gydymo. Gydymo ciklas trunka 21 dieną (3 savaites). Jūs galite būti gydomi ne daugiau kaip 8 ciklus (24 savaites).
                        • Toliau išvardyti vaistai skiriami infuzijos į veną būdu 1-ąją kiekvieno 21 dienos trukmės gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dieną:
                        • 375 mg/m2 rituksimabo, 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 50 mg/m2 doksorubicino.
                        • Prednizonas yra skiriamas po 100 mg/m2 per burną 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją gydymo Bortezomib Sandoz ciklo dienomis.

Kaip Bortezomib Sandoz vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas skirtas leisti į veną arba po oda. Bortezomib Sandoz suleis sveikatos priežiūros specialistas, turintis elgesio su citotoksiniais vaistais patirties.
                        • Bortezomib Sandoz milteliai ištirpinami prieš pat vartojimą. Tai padarys sveikatos priežiūros specialistas. Po to paruoštas tirpalas bus suleistas arba į veną, arba po oda. Injekcija į veną yra greita, trunka 3-5 sekundes. Injekcija po oda yra leidžiama šlaunų ar pilvo srityse.
                        • Ką daryti pavartojus per didelę Bortezomib Sandoz dozę?
                        • Kadangi vaistą Jums suleis Jūsų gydytojas arba slaugytojas, mažai tikėtina, kad bus suleista per daug vaisto. Atsitiktinio perdozavimo atveju Jūsų gydytojas stebės, ar Jums nepasireiškia šalutinis poveikis.
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
                        • Kartais toks poveikis gali būti sunkus.
                        • Jeigu Jūs vartojate Bortezomib Sandoz dauginei mielomai arba mantijos ląstelių limfomai gydyti, nedelsdami pasakykite gydytojui, jei atkreipėte dėmesį į bet kurį toliau išvardytą simptomą:
  raumenų mėšlungį, raumenų silpnumą;
• sumišimą, regėjimo netekimą arba sutrikimus, aklumą, traukulius, galvos skausmus;
• dusulį, kojų patinimą arba širdies plakimo pokyčius, aukštą kraujospūdį;
• nuovargį, alpimą;
• kosulį ir apsunkintą kvėpavimą arba spaudimo krūtinėje pojūtį.

Dėl gydymo Bortezomib Sandoz labai dažnai gali sumažėti raudonųjų ir baltųjų kraujo ląstelių ir kraujo plokštelių kiekis. Dėl to prieš pradedant gydymą Bortezomib Sandoz ir gydymo metu bus reguliariai tiriamas kraujas, kad reguliariai patikrinti kraujo ląstelių kiekį. Gali sumažėti kiekis:

• kraujo plokštelių (trombocitų) ir dėl to gali dažniau atsirasti mėlynių ar pasireikšti kraujavimas be akivaizdaus sužeidimo (pvz., kraujavimas iš žarnyno, skrandžio, burnos ir dantenų arba kraujavimas į smegenis ar kraujavimas iš kepenų);
• raudonųjų kraujo ląstelių, ir tai gali sukelti mažakraujystę (anemiją), kuri pasireiškia tokiais simptomais kaip nuovargis ir blyškumas;
• baltųjų kraujo ląstelių, ir dėl to gali padidėti Jūsų polinkis infekcijoms ar į gripą panašiems simptomams.

Jeigu Jūs vartojate Bortezomib Sandoz dauginei mielomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Odos jautrumas, tirpimas, dilgčiojimo ar deginimo jutimas, arba rankų ar pėdų skausmas dėl nervo pažaidos.
• Raudonųjų ir (arba) baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas (žr. anksčiau).
• Karščiavimas.
• Pykinimas (blogavimas) ar vėmimas, apetito stoka.
• Vidurių užkietėjimas su ar be išsipūtimo (gali būti sunkus).
• Viduriavimas. Jeigu pradedate viduriuoti, labai svarbu, kad gertumėte daugiau vandens nei paprastai. Gydytojas gali skirti kitą vaistą viduriavimui stabdyti.
• Pervargimas (nuovargis), silpnumas.
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Žemas kraujospūdis, staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą.
• Aukštas kraujospūdis.
• Inkstų funkcijos susilpnėjimas.
• Galvos skausmas.
• Bendras negalavimas, skausmas, galvos svaigimas, galvos sukimasis, silpnumas arba sąmonės netekimas.
• Drebulys.
• Infekcijos, įsikaitant plaučių uždegimą, kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, grybelines infekcijas, kosulį su skrepliais, į gripą panašią ligą.
• Juosiančioji pūslelinė (lokalizuota, įskaitant akių srities, ar išplitusi po visą kūną).
• Krūtinės skausmas ar dusulys fizinio krūvio metu.
• Įvairių rūšių išbėrimas.
• Odos niežulys, gumbai odoje ar sausa oda.
• Veido odos paraudimas arba maži sutrūkinėję kapiliarai.
• Odos paraudimas.
• Dehidracija.
• Rėmuo, vidurių pūtimas, raugėjimas, dujų išskyrimas, pilvo skausmas, kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio.
• Kepenų funkcijos pokyčiai.
• Burnos ar lūpų jautrumas, burnos džiūvimas, burnos opos ar gerklės skausmas.
• Kūno svorio sumažėjimas, skonio netekimas.
• Mėšlungis, raumenų spazmai, raumenų silpnumas, galūnių skausmas.
• Sumažėjęs matomo vaizdo ryškumas.
• Akies atokiausio sluoksnio ir voko vidinio paviršiaus infekcija (konjunktyvitas).
• Kraujavimas iš nosies.
• Sunkumas užmigti arba miego problemos, prakaitavimas naktį, nerimas, nuotaikos svyravimai, prislėgta nuotaika, neramumas arba ažitacija, psichinės būklės pokyčiai, orientacijos sutrikimas.
• Kūno patinimas, įskaitant akių sritį ir kitas kūno dalis.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 asmenų)

• Širdies nepakankamumas, širdies priepuolis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, padažnėjęs arba suretėjęs širdies plakimas.
• Inkstų nepakankamumas.
• Venos uždegimas, kraujo krešuliai kraujagyslėse ir plaučiuose.
• Kraujo krešėjimo problemos.
• Nepakankama kraujotaka.
• Aplink širdį esančio dangalo uždegimas arba skystis aplink Jūsų širdį.
• Infekcijos, įskaitant šlapimo takų infekcijas, gripą, pūslelinės (herpes) virusų sukeltas infekcijas, ausies infekciją ir poodinio audinio uždegimą.
• Kraujingos išmatos, kraujavimas iš gleivinių, pvz.: burnos, makšties.
• Smegenų kraujotakos sutrikimai.
• Paralyžius, priepuoliai, pargriuvimas, judėjimo sutrikimai, nenormalūs, pasikeitę arba susilpnėję jutimai (jutimo, klausos, skonio, uoslės), dėmesio sutrikimas, drebulys, trūkčiojimas.
• Artritas, įskaitant rankų ir kojų pirštų bei žandikaulio sąnarių uždegimą.
• Plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas.
• Žagsėjimas, kalbėsenos sutrikimai.
• Išskiriamo šlapimo padaugėjimas ar sumažėjimas (dėl inkstų pažaidos), skausmingas šlapinimasis arba kraujas / baltymai šlapime, skysčių susilaikymas.
• Sąmonės sutrikimas, sumišimas, atminties sutrikimas ir praradimas.
• Padidėjęs jautrumas.
• Prikurtimas, kurtumas ar spengimas ausyse, diskomfortas ausyje.
• Hormoniniai pokyčiai, dėl kurių gali sutrikti druskos ir vandens absorbcija.
• Pernelyg aktyvi skydliaukė.
• Organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas normaliai insulino koncentracijai.
• Sudirgusios arba uždegiminės, per drėgnos akys, skausmingos akys, sausos akys, akies infekcijos, išskyros iš akių, regos sutrikimas, kraujosruvos akyse.
• Limfmazgių patinimas.
• Sąnarių ar raumenų sąstingis, sunkumo pojūtis, kirkšnies skausmas.
• Plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra.
• Alerginės reakcijos.
• Paraudimas arba skausmas injekcijos vietoje.
• Burnos skausmas.
• Burnos, burnos opų, stemplės, skrandžio ir žarnų infekcijos ar uždegimas, kartais susiję su skausmu ar kraujavimu, žarnų peristaltikos susilpnėjimas (įskaitant žarnų nepraeinamumą), pilvo arba stemplės diskomfortas, pasunkėjęs rijimas, vėmimas krauju.
• Odos infekcijos.
• Bakterinės ir virusinės infekcijos.
• Danties infekcija.
• Kasos uždegimas, tulžies latako obstrukcija.
• Lytinių organų skausmas, erekcijos problemos.
• Kūno svorio prieaugis.
• Troškulys.
• Hepatitas.
• Injekcijos vietos arba su injekcijos įtaisu susiję sutrikimai.
• Odos reakcijos ir sutrikimai (kurie gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei), opos odoje.
• Mėlynių atsiradimas, pargriuvimai ir susižalojimai.
• Kraujagyslių uždegimas arba kraujavimas, kuris gali pasireikšti kaip maži raudoni ar violetiniai taškai (paprastai ant kojų) arba dideliais, į mėlynes panašiomis dėmėmis po oda ar audiniais.
• Gerybinės cistos.
• Sunki grįžtama galvos smegenų būklė, kurios požymiai yra traukuliai, padidėjęs kraujospūdis, galvos skausmai, nuovargis, sumišimas, aklumas ar kitos regėjimo problemos.

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 1 000 asmenų)

• Širdies problemos, įskaitant širdies priepuolį, krūtinės anginą.
• Staigus paraudimas.
• Venų spalvos pokytis.
• Stuburo nervo uždegimas.
• Problemos su Jūsų ausimi, kraujavimas iš ausies.
• Jūsų skydliaukės nepakankamas aktyvumas.
• Bado-Čiari (Budd-Chiari) sindromas (klinikiniai simptomai, kuriuos sukelia kepenų venų užsikimšimas).
• Žarnyno funkcijos pokyčiai arba nenormali žarnyno funkcija.
• Kraujavimas į smegenis.
• Akių ir odos pageltimas (gelta).
• Sunki alerginė reakcija (anafilaksinis šokas), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas, svaigulio ir (arba) apalpimo pojūtis, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio pasunkėja rijimas, kolapsas.
• Krūties sutrikimai.
• Makšties įplėšos.
• Lytinių organų patinimas.
• Negalėjimas toleruoti alkoholio.
• Išsekimas arba kūno masės netekimas.
• Padidėjęs apetitas.
• Fistulė.
• Skysčio kaupimasis sąnariuose.
• Sąnarių tepalinės plėvės cistos (sinovijinės cistos).
• Lūžis.
• Raumenų skaidulų irimas, dėl kurio kyla kitų komplikacijų.
• Kepenų patinimas, kraujavimas iš kepenų.
• Inksto vėžys.
• Odos būklė panaši į psoriazę.
• Odos vėžys.
• Odos blyškumas.
• Trombocitų arba plazminių ląstelių (tam tikros rūšies baltųjų kraujo ląstelių) padaugėjimas kraujyje.
• Nenormali reakcija į kraujo perpylimus.
• Dalinis ar visiškas apakimas.
• Sumažėjęs lytinis potraukis.
• Seilėtekis.
• Išverstakumas.
• Jautrumas šviesai.
• Greitas kvėpavimas.
• Tiesiosios žarnos skausmas.
• Tulžies akmenys.
• Išvarža.
• Traumos.
• Trapūs ar silpni nagai.
• Nenormalios baltymo sankaupos gyvybiškai svarbiuose organuose.
• Koma.
• Žarnyno opos.
• Dauginis organų nepakankamumas.
• Mirtis

Jeigu Jūs vartojate Bortezomib Sandoz derinyje su kitais vaistais mantijos ląstelių limfomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Plaučių uždegimas.
• Apetito praradimas.
• Odos jautrumas, tirpimas, dilgčiojimo ar deginimo jutimas, arba rankų ar pėdų skausmas dėl nervo pažaidos.
• Pykinimas ir vėmimas.
• Viduriavimas.
• Burnos opos.
• Vidurių užkietėjimas.
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.
• Plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra.
• Nuovargis, silpnumas.
• Karščiavimas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Juosiančioji pūslelinė (lokalizuota, įskaitant akių srities, ar išplitusi po visą kūną).
• Herpes viruso infekcijos.
• Bakterinės ir virusinės infekcijos.
• Kvėpavimo takų infekcijos, bronchitas, kosulys su skrepliais, į gripą panaši liga.
• Grybelinės infekcijos.
• Padidėjęs jautrumas (alerginė reakcija).
• Organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas normaliam insulino
• kiekiui.
• Skysčių susilaikymas.
• Sunkumas užmigti arba miego sutrikimas.
• Sąmonės praradimas.
• Sąmonės sutrikimas, sumišimas.
• Svaigulio pojūtis.
• Padažnėjęs širdies plakimas, padidėjęs kraujospūdis, prakaitavimas.
• Regos sutrikimas, sumažėjęs matomo vaizdo ryškumas.
• Širdies nepakankamumas, širdies smūgis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, padažnėjęs
• arba suretėjęs širdies plakimas.
• Padidėjęs arba sumažėjęs kraujospūdis.
• Staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą.
• Dusulys fizinio krūvio metu.
• Kosulys.
• Žagsulys.
• Spengimas ausyse, diskomfortas ausyje.
• Kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio.
• Rėmuo.
• Skausminga burna, gerklės skausmas.
• Pilvo skausmas, vidurių pūtimas.
• Pasunkėjęs rijimas.
• Skrandžio ir žarnų infekcija ar uždegimas.
• Pilvo skausmas.
• Skausminga burna ar lūpos, gerklės skausmas, burnos opos.
• Kepenų funkcijos pokyčiai.
• Odos niežulys.
• Odos paraudimas.
• Išbėrimas.
• Raumenų spazmai
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.
• Šlapimo takų infekcija.
• Galūnių skausmas.
• Kūno patinimas, įskaitant akių sritį ir kitas kūno dalis.
• Drebulys.
• Paraudimas ir skausmas injekcijos vietoje.
• Bendras negalavimas.
• Kūno svorio netekimas.
• Kūno svorio prieaugis.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 asmenų)

• Hepatitas.
• Sunki alerginė reakcija (anafilaksinė reakcija), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas ir (arba) svaigulio ar apalpimo pojūtis, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio gali pasunkėti rijimas, kolapsas.
• Judėjimo sutrikimai, paralyžius, raumenų spazmai, trūkčiojimas.
• Galvos sukimasis.
• Klausos susilpnėjimas, kurtumas.
• Plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas.
• Kraujo krešuliai plaučiuose.
• Akių ir odos pageltimas (gelta).

• • • • • • • • • • • • • Pranešimas apie šalutinį poveikį
                        • Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, ir pateikti ją vienu iš šių būdų: raštu adresu (Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos), Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius; nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131; telefonu (8 6) 143 35 34; el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
                        • 5.Kaip laikyti Bortezomib Sandoz
                        • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant išorinės kartono dėžutės po ,,Tinka iki“ ir flakono po ,,EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruoštas tirpalas:

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo, nebent paruošimo metodas užkirstų kelią mikrobiologinio užterštumo rizikai. Jeigu paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistą tenka vartotojui. Vis dėlto, įrodyta, kad 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 valandas. Visas paruošto vaisto laikymo laikas prieš vartojimą neturi būti ilgesnis kaip 8 valandos.

Bortezomib Sandoz skirtas tik vienkartiniam vartojimui ir tirpalo likutis turi būti sunaikintas.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

• • • • • • • • • • • • • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija
                        • Bortezomib Sandoz sudėtis
  Veiklioji medžiaga yra bortezomibas. Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).
• Pagalbinė medžiaga yra manitolis (E421).
  • • • • • • • • • • • • Į veną leidžiamo tirpalo paruošimas:

Ištirpinus miltelius 3,5 ml, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

• • • • • • • • • • • • • Po oda leidžiamo tirpalo paruošimas:
                        • Ištirpinus miltelius 1,4 ml, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.
                        • Bortezomib Sandoz išvaizda ir kiekis pakuotėje

Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra balti arba beveik balti milteliai.

Pakuotės dydžiai: 1, 3, 5 arba 10 flakonų su apsauginiu plastikiniu apdangalu arba be jo.

• • • • • • • • • • • • • Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovėnija

• • • • • • • • • • • • • Gamintojai

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slovėnija

arba

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

A-4866 Unterach

Austrija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą:

Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas

Šeimyniškių 3A

LT-09312 Vilnius

Telefonas:+370 5 26 36 037

Faksas:+370 5 26 36 036

Nemokama linija pacientams +370 800 00877

info.lithuania@sandoz.comEl. paštas:

Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:

AustrijaBortezomib Sandoz - 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

BelgijaBortezomib Sandoz 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie

Čekija Bortezomib Sandoz 3,5 mg

Danija Bortezomib Sandoz

Estija Bortezomib Sandoz

Ispanija Bortezomib Sandoz 3,5 mg polvo para solución inyectable EFG

Italija BORTEZOMIB SANDOZ

Jungtine Karalystė Bortezomib Sandoz 3.5 mg powder for solution for injection

KroatijaBortezomib Sandoz 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

LatvijaBortezomib Sandoz 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

LietuvaBortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Lenkija Bortezomib Sandoz

LiuksemburgasBortezomib Sandoz 3,5 mg poudre pour solution injectable

Nyderlandai Bortezomib Sandoz 3,5 mg, poeder voor oplossing voor injectie

NorvegijaBortezomib Sandoz

PrancuzijaBortezomib Sandoz 3,5 mg poudre pour solution injectable

PortugalijaBortezomib Sandoz

RumunijaBortezomib Sandoz 3,5 mg, pulbere pentru soluție injectabilă

SlovėnijaBortezomib Sandoz 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje

SlovakijaBortezomib Sandoz

Suomija Bortezomib Sandoz

ŠvedijaBortezomib Sandoz

VergrijaBortezomib Sandoz 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

VokietijaBortezomib HEXAL

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-12-10
                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .
                        • -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                        • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams
                        • 1. Į VENĄ LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS
                        • Pastaba. Bortezomib Sandoz yra citotoksinis vaistas. Dėl to tvarkant ir vartojant šį vaistinį preparatą būtina laikytis atsargumo priemonių. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.
                        • BORTEZOMIB SANDOZ SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

1.13,5 mg flakono paruošimas: į flakoną, kuriame yra Bortezomib Sandoz miltelių, reikia suleisti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Gauto tirpalo koncentracija yra 1 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH nuo 4 iki 7. Jums tikrinti tirpalo pH nereikia.

• • • • • • • • • • • • • 1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų dalelių ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar flakone esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (1 mg/ml) leisti į veną.
                        • 1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikas turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.
                        • Ištirpinto vaistinio preparato nereikia saugoti nuo šviesos.
                        • 2.VARTOJIMAS
  Ištirpinus miltelius, iš flakono reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
• Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad jis skirtas leisti į veną).
• Tirpalą reikia suleisti į veną kaip smūginę dozę per 3-5 sekundes per periferinės ar centrinės venos kateterį.
• Periferinės ar centrinės venos kateterį reikia praplauti steriliu 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalu.
  • • • • • • • • • • • • Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui SKIRTI LEISTI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima leisti kitais būdais. Bortezomibo vartojimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.
                        • 3.ATLIEKŲ TVARKYMAS
                        • Bortezomib Sandoz 3,5 mg miltelių injekciniam tirpalui flakonas yra skirtas vienkartiniam vartojimui, tirpalo likutis turi būti sunaikintas.
                        • Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis citotoksinių medžiagų tvarkymo vietinių reikalavimų.
                        • 1.PO ODA LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS
                        • Pastaba: Bortezomib Sandoz yra citotoksinis vaistinis preparatas. Dėl to tvarkant ir vartojant šį vaistinį preparatą būtina laikytis atsargumo priemonių. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.
                        • BORTEZOMIB SANDOZ SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.
                        • 1.13,5 mg flakono paruošimas: į flakoną, kuriame yra Bortezomib Sandoz miltelių, reikia suleisti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.
                        • Gauto tirpalo koncentracija yra 2,5 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH yra nuo 4 iki 7. Jums tikrinti tirpalo pH nereikia.
                        • 1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar flakone esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (2,5 mg/ml) leisti po oda.
                        • 1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.
                        • Ištirpinto vaistinio preparato nereikia saugoti nuo šviesos.
                        • 2.VARTOJIMAS
  Ištirpinus miltelius, iš flakono reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
• Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad tirpalas skirtas leisti po oda).
• Tirpalą reikia suleisti po oda, adatą laikant 4590° kampu.
• Paruoštas tirpalas suleidžiamas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairiosios ar dešiniosios pusės) oda.
• Kiekvieną kartą injekcijos vietą reikia keisti.
• Jeigu po Bortezomib Sandoz injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, rekomenduojama arba po oda leisti mažesnės koncentracijos Bortezomib Sandoz tirpalą (1 mg/ml vietoj 2,5 mg/ml), arba pereiti prie injekcijos į veną.
  • • • • • • • • • • • • Bortezomib Sandoz 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui SKIRTI LEISTI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima leisti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.
                        • 3.ATLIEKŲ TVARKYMAS
                        • Bortezomib Sandoz 3,5 mg miltelių injekciniam tirpalui flakonas skirtas tik vienkartiniam vartojimui, todėl tirpalo likutį būtina sunaikinti.
                        • Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis citotoksinių medžiagų vietinių reikalavimų.