Voriconazole Torrent

Vorikonazolas, 200mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Torrent Pharma GmbH, Vokietija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Vorikonazolas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg vorikonazolo.

Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 44,95 mg laktozės monohidrato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 179,78 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Balta, 7 mm skersmens, apvali, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė, vienoje jos pusėje įspausta ,,VC50”.

Balta, 15,5x7,9 mm dydžio, ovali, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė, vienoje jos pusėje įspausta ,,VC200”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Vorikonazolas yra plataus spektro priešgrybelinio poveikio triazolų grupės vaistinis preparatas, skirtas suaugusiesiems ir 2 metų bei vyresniems vaikams:

• invazinei aspergiliozei gydyti;
• kandidemijai gydyti pacientams, kuriems nėra neutropenijos;
• flukonazolui atspariai sunkios formos Candida (įskaitant C. krusei) grybelių sukeltai infekcinei ligai gydyti;
• Scedosporium ir Fusarium rūšių grybelių sukeltai sunkiai infekcinei ligai gydyti.

Visų pirma Voriconazole Torrent yra skirtinas pacientams, sergantiems progresuojančia ir gyvybei pavojinga infekcine liga.

Invazinės grybelių sukeltos infekcijos profilaktika didelės rizikos pacientams, kuriems buvo persodintos alogeninės kamieninės hematopoezinės ląstelės (AKHL).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš pradedant gydyti vorikonazolu bei gydymo metu reikia kontroliuoti ir, prireikus, koreguoti elektrolitų pusiausvyros sutrikimus, pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją (žr. 4.4 skyrių).

Gali būti tiekiamas kitokių stiprumų ir farmacinių formų vorikonazolas.

Gydymas

Suaugusieji

Gydymą būtina pradėti taikant specifinę dozavimo schemą, kai suleidžiama į veną ar suvartojama per burną įsotinamoji dozė, kad per pirmąją parą būtų pasiekta vaistinio preparato koncentracija plazmoje, artima koncentracijai nusistovėjus pusiausvyrai. Kadangi išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas yra didelis (96%, žr. 5.2 skyrių), į veną vartojamo vaistinio preparato pakeitimas į vartojamą per burną galimas, jeigu to reikia, atsižvelgiant į klinikinę paciento būklę.

Išsami vaistinio preparato dozavimo informacija pateikta lentelėje.

* Taikomas ir 15 metų ir vyresniems pacientams

Gydymo trukmė

Gydyti reikia trumpiausią būtiną laiką, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę ir įvertinus grybelių reakciją. Jeigu gydymas Voriconazole Torrent trunka ilgai, t. y. ilgiau kaip 180 dienų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozės koregavimas (suaugusiesiems)

Jeigu paciento reakcija į gydymą nėra pakankama, palaikomąją dozę galima didinti ir vartoti po 300 mg du kartus per parą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, geriamojo vaistinio preparato dozę galima didinti iki du kartus per parą vartojamos 150 mg dozės.

Jeigu pacientas gydymo didesne geriamojo vaistinio preparato doze netoleruoja, ją reikia palaipsniui po 50 mg mažinti iki du kartus per parą vartojamos palaikomosios 200 mg dozės (arba du kartus per parą vartojamos 100 mg dozės pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg).

Dozavimo rekomendacijos vaistinio preparato vartojant profilaktikai pateikiamos toliau.

Vaikai (nuo 2 iki <12 metų) ir jauni paaugliai, kurių kūno svoris yra mažas (1214 metų ir sveriantys <50 kg)

Turi būti vartojamos vaikams skiriamos Voriconazole Torrent dozės, kadangi vorikonazolo metabolizmas jaunų paauglių organizme būna panašesnis į esantį vaikų, o ne suaugusiųjų organizme.

Rekomenduojama toliau pateikiama dozavimo schema.

Pastaba. Remiantis 112 vaikų (nuo 2 iki <12 metų) bei 26 paauglių (nuo 12 iki <17 metų), kurių imunitetas yra susilpnėjęs, populiacijos farmakokinetikos duomenų analize.

Gydymą rekomenduojama pradėti vaistinio preparato vartojant į veną, o gydymo vaistiniu preparatu per burną taikymą reikia svarstyti tik tuo atveju, jei paciento būklė reikšmingai pagerėja. Reikia atkreipti dėmesį, kad, vartojant 8 mg/kg kūno svorio dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė negu būna vartojant 9 mg/kg kūno svorio dozę per burną.

Šios dozavimo per burną rekomendacijos vaikams pagrįstos tyrimais, kurių metu buvo vartoti vorikonazolo milteliai geriamajai suspensijai. Miltelių geriamajai suspensijai ir tablečių biologinis ekvivalentiškumas vaikų populiacijoje nebuvo tirtas. Atsižvelgiant į numanomą trumpesnį slinkimo vaikų skrandžiu ir žarnynu laiką, tablečių absorbcija vaikų organizme gali skirtis nuo esančios suaugusiųjų organizme. Dėl šios priežasties vaikams nuo 2 iki 12 metų rekomenduojama vartoti geriamosios suspensijos formą.

Visi kiti paaugliai (12-14 metų ir sveriantys ≥50 kg; 15-17 metų, neatsižvelgiant į kūno svorį)

Vorikonazolas turi būti dozuojamas kaip suaugusiesiems.

Dozės koregavimas vaikams (nuo 2 iki <12 metų) ir jauniems paaugliams, kurių kūno svoris yra mažas (1214 metų ir sveriantiems <50 kg)

Jeigu paciento reakcija į gydymą yra nepakankama, dozę galima palaipsniui didinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė). Jeigu pacientai negali toleruoti gydymo, dozę reikia palaipsniui mažinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė).

Vartojimas vaikams (nuo 2 iki <12 metų), kuriems yra kepenų arba inkstų nepakankamumas, neištirtas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas suaugusiesiems ir vaikams profilaktikai

Profilaktinis gydymas turi būti pradėtas transplantacijos dieną ir gali būti tęsiamas iki 100 dienų. Profilaktinis gydymas turi būti kuo trumpesnis, atsižvelgiant į invazinės grybelių infekcijos (IGI) atsiradimo riziką, kurią rodo neutropenija arba imunosupresija. Gydymas gali būti tęsiamas iki 180 dienų po transplantacijos, jeigu tęsiasi imunosupresija arba atsiranda transplantanto prieš šeimininką liga (ang. Graft versus host disease, GvHD) (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas

Profilaktikai rekomenduojama tokia pati dozavimo schema, kaip ir atitinkamų amžiaus grupių pacientų gydymo atveju. Žr. anksčiau esančias lenteles, kur nurodomas dozavimas vaistinio preparato vartojant gydymui.

Profilaktikos trukmė

Vorikonazolo vartojimo ilgiau kaip 180 dienų saugumas ir veiksmingumas klinikinių tyrimų metu tinkamai ištirti nebuvo.

Jeigu profilaktinis gydymas vorikonazolu trunka ilgiau kaip 180 dienų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Toliau pateikta informacija skirta ir gydymui, ir profilaktikai.

Dozės koregavimas

Profilaktikai vartojamo vaistinio preparato dozės koreguoti nerekomenduojama, jeigu veiksmingumas nepakankamas arba atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Jeigu atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių, reikia apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų priešgrybelinių preparatų vartojimą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Dozės koregavimas vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais

Fenitoiną galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji per burną du kartus per parą vartojamo vorikonazolo dozė padidinama nuo 200 mg iki 400 mg (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Jeigu įmanoma, vorikonazolo geriau nevartoti kartu su rifabutinu. Vis dėlto, jeigu tokį derinį vartoti būtina, palaikomąją vorikonazolo dozę per burną reikia didinti nuo 200 mg iki 350 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą per burną tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Efavirenzą galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji vorikonazolo dozė padidinama iki po 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozė sumažinama 50%, t. y. vartojama po 300 mg kartą per parą. Baigiant gydymą vorikonazolu, reikia atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų funkcijos sutrikimas įtakos geriamojo vorikonazolo farmakokinetikai neturi, todėl, jeigu inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, geriamojo vorikonazolo dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolas iš organizmo šalinamas hemodializės metu, jo klirensas yra 121 ml/min. Keturių valandų trukmės hemodializės metu vorikonazolo nepašalinama tiek, kad dėl to reikėtų keisti dozę.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Rekomenduojama taikyti įprastinę įsotinamosios dozės vartojimo schemą, tačiau palaikomoji vorikonazolo dozė pacientams, sergantiems nesunkia arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasės pagal Child-Pugh), turi būti mažinama per pusę (žr. 5.2 skyrių).

Vorikonazolo poveikis pacientams, sergantiems sunkia lėtine kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), netirtas.

Pacientų, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nenormalūs (aspartato transaminazės [AST], alanininės transaminazės [ALT] ar šarminės fosfatazės [ALP] aktyvumas arba bendroji bilirubino koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), gydymo Voriconazole Torrent saugumo duomenų yra nedaug.

Vorikonazolo vartojimas buvo susijęs su kepenų funkcijos rodmenų suaktyvėjimu bei klinikinių kepenų pažeidimo požymių, pvz., geltos, atsiradimu, todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vaistinį preparatą gali vartoti tik tuo atveju, jeigu nauda viršija galimą riziką. Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turi būti atidžiai stebimi, ar nepasireiškia toksinis vaistinio preparato poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Vorikonazolo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Voriconazole Torrent plėvele dengtas tabletes reikia gerti likus mažiausiai 1 valandai iki valgio arba praėjus 1 valandai po jo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 substratais (terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu ar chinidinu), nes dėl padidėjusios šių vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje gali prailgėti QTc intervalas ir retais atvejais pasireikšti paroksizminė polimorfinė skilvelių tachikardija (torsades de pointes) (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su rifampicinu, karbamazepinu arba fenobarbitaliu, nes šie vaistiniai preparatai gali reikšmingai sumažinti vorikonazolo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Įprastinės vorikonazolo dozės vartojimas kartu su 400 mg ir didesne efavirenzo doze kartą per parą yra negalimas, nes efavirenzas reikšmingai sumažina vorikonazolo koncentraciją sveikų savanorių, vartojančių tokias dozes, plazmoje. Vorikonazolas taip pat reikšmingai padidina efavirenzo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių, apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su didele ritonaviro doze (400 mg ir didesne du kartus per parą), nes tokia ritonaviro dozė sveikiems asmenims reikšmingai sumažino vorikonazolo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių, apie mažesnes dozes žr. 4.4 skyriuje).

Vartojimas kartu su skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), kurie yra CYP3A4 substratai, nes padidėjusi šių vaistinių preparatų koncentracija plazmoje gali sukelti ergotizmą (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su sirolimuzu, nes vorikonazolas reikšmingai padidina sirolimuzo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Voriconazole Torrent būtina atsargiai skirti vartoti pacientams, kurių jautrumas kitiems azolo dariniams yra padidėjęs (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Vorikonazolo vartojimas buvo susijęs su QTc intervalo pailgėjimu. Buvo nustatyti reti torsades de pointes atvejai vorikonazolą vartojusiems pacientams, kurie turėjo tokių rizikos veiksnių kaip taikyta širdies ir kraujagyslių sistemai toksinį poveikį sukelianti chemoterapija, kardiomiopatija, hipokalemija ir kartu vartojami galintys turėti įtakos vaistiniai preparatai.

Vorikonazolo reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems yra širdies ritmo sutrikimo atsiradimą skatinančių veiksnių, pvz.:

• įgimtas arba įgytas QTc intervalo pailgėjimas;
• kardiomiopatija, ypač jei yra širdies nepakankamumas;
• sinusinė bradikardija;
• simptominis širdies ritmo sutrikimas;
• kartu vartojama vaistinių preparatų, kurie ilgina QcT intervalą. Prieš pradedant gydyti vorikonazolu ir gydymo metu reikia stebėti ir, prireikus, koreguoti tokius elektrolitų pusiausvyros sutrikimus kaip hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją (žr. 4.2 skyrių). Su sveikais savanoriais buvo atliktas tyrimas, kurio metu tirtas vorikonazolo poveikis QTc intervalui geriant vienkartines dozes, iki 4 kartų didesnes už įprastą paros dozes. Nė vieno iš tiriamųjų intervalas nepasiekė kliniškai svarbios 500 ms ribos (žr. 5.1 skyrių).

Toksinis poveikis kepenims

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymo vorikonazolu metu nedažnai gali pasireikšti sunkus kepenų pažeidimas (hepatitas, cholestazė ir žaibinis kepenų pažeidimas, įskaitant mirtiną). Kepenų reakcija dažniausiai pasireiškė pacientams, kurie sirgo sunkiomis ligomis (ypač piktybine kraujo liga). Laikinų kepenų reakcijų, įskaitant hepatitą ir geltą, gali atsirasti ir tokiems pacientams, kuriems kitų rizikos veiksnių nenustatyta. Paprastai kepenų funkcijos sutrikimas išnyksta nutraukus preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos stebėjimas

Voriconazole Torrent gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis kepenims. Pradėjus gydyti Voriconazole Torrent ir pirmąjį mėnesį mažiausiai kartą per savaitę reikia atlikti kepenų funkcijos (ypač AST ir ALT) laboratorinį įvertinimą. Gydymas turi būti kuo trumpesnis; vis dėlto, jei gydymas įvertinus naudą ir riziką tęsiamas (žr. 4.2 skyrių) ir jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nekinta, tyrimų dažnį galima sumažinti iki karto per mėnesį.

Jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys gerokai padidėję, gydymą Voriconazole Torrent reikia nutraukti, nebent įvertinus gydymo riziką ir naudą nusprendžiama gydyti toliau.

Reikia stebėti tiek vaikų, tiek suaugusiųjų kepenų funkciją.

Su rega susijusios nepageidaujamos reakcijos

Gauta pranešimų apie ilgalaikes su rega susijusias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant matomo vaizdo neryškumą, regos nervo uždegimą ir regos nervo disko edemą (žr. 4.8 skyrių).

Nepageidaujamos inkstų reakcijos

Sunkiai sergantiems vorikonazolu gydytiems pacientams buvo ūminio inkstų nepakankamumo atvejų. Vis dėlto tikėtina, kad pacientai, kurie buvo gydyti vorikonazolu, buvo gydomi ir nefrotoksinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais bei sirgo ligomis, kurios galėjo silpninti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos stebėjimas

Būtina stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos sutrikimo. Dėl to būtina atlikti laboratorinius tyrimus, ypač tirti kreatinino koncentraciją kraujo serume.

Kasos funkcijos stebėjimas

Gydant vorikonazolu, reikia atidžiai stebėti pacientus, ypač vaikus, kuriems yra ūminio pankreatito rizikos veiksnių (pvz., neseniai taikyta chemoterapija ar atliktas kamieninių hematopoezės ląstelių persodinimas [KHLP]). Tokiomis aplinkybėmis reikia stebėti amilazės ar lipazės aktyvumą serume.

Nepageidaujamos odos reakcijos

Gydymo vorikonazolu metu pacientams retais atvejais pasireiškė tokios eksfoliacinės odos reakcijos kaip Stevens-Johnson sindromas. Pasireiškus išbėrimui, pacientą reikia atidžiai stebėti ir, jeigu pažeidimas progresuoja, nutraukti gydymą Voriconazole Torrent.

Be to, vorikonazolas buvo susijęs su fototoksiniu poveikiu ir pseudoporfirija. Rekomenduojama, kad visi pacientai, įskaitant ir vaikus, vengtų tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos gydymo Voriconazole Torrent metu ir naudotų apsaugos priemones, pvz., apsauginius rūbus ir nuo saulės poveikio saugančius gaminius, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (ang. Sun protection factor, SPF) didelis.

Ilgalaikis gydymas

Ilgalaikės ekspozicijos (vartojant gydymui ar profilaktikai), trunkančios ilgiau kaip 180 dienų (6 mėnesius), atveju reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, todėl gydytojai turi nuspręsti, ar būtina riboti Voriconazole Torrent ekspoziciją (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Buvo pranešta apie toliau išvardytus sunkius nepageidaujamus reiškinius, susijusius su ilgalaikiu gydymu Voriconazole Torrent.

Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių karcinomos (OPLK) atvejus (kai kuriems iš tokių pacientų anksčiau buvo pasireiškę fototoksinių reakcijų). Jei atsiranda fototoksinių reakcijų, reikia pasitarti su įvairių sričių specialistais ir pacientą nukreipti pas dermatologą. Reikia apsvarstyti Voriconazole Torrent vartojimo nutraukimo ir kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo galimybę.

Sisteminis ir reguliarus odos būklės įvertinimas būtinas, kai Voriconazole Torrent vartojama toliau, nepaisant atsiradusių su fototoksiniu poveikiu susijusių pažeidimų, nes tik taip galima anksti nustatyti ir gydyti ikivėžinius pažeidimus. Jei nustatoma ikivėžinių odos pažeidimų arba odos plokščiųjų ląstelių karcinoma, Voriconazole Torrent vartojimą būtina nutraukti.

Buvo pranešta, kad pacientams, kuriems buvo persodintas organas, pasireiškė neinfekcinis periostitas su fluoridų kiekio ir šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimu. Jeigu pacientui pasireiškia kaulų skausmas ir radiologinų periostito požymių, po konsultacijų su įvairių sričių specialistais reikia apsvarstyti Voriconazole Torrent vartojimo nutraukimo galimybę.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams nenustatytas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vorikonazolas skiriamas vartoti dviejų metų ir vyresniems vaikams. Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją. Vaikams nuo 2 iki 12 metų, kuriems yra malabsorbcija, ir kurių kūno svoris pagal amžių yra labai mažas, išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas gali būti ribotas. Tokiu atveju vorikonazolo rekomenduojama vartoti į veną.

Fototoksinių reakcijų dažniau atsiranda vaikams. Kai buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių karcinomos atsiradimo atvejus, buvo imtasi griežtų priemonių siekiant užtikrinti tokių pacientų apsaugą nuo šviesos. Vaikams, kuriems atsiranda odos senėjimui būdingų pažeidimų, pvz., pigmentinių dėmių arba strazdanų, rekomenduojama vengti saulės, o odos būklės stebėjimas rekomenduojamas netgi nutraukus gydymą.

Profilaktika

Jeigu atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (toksinis poveikis kepenims, sunki odos reakcija, įskaitant fototoksinį poveikį ir odos plokščiųjų ląstelių karcinomą, sunkus ar ilgalaikis regos sutrikimas ar periostitas), reikia apsvarstyti galimą vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų vaistinių preparatų nuo grybelių vartojimą.

Fenitoinas (CYP2C9 substratas ir stiprus CYP450 induktorius)

Jei kartu su vorikonazolu vartojama fenitoino, rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentraciją. Reikia vengti vorikonazolą vartoti kartu su fenitoinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr.4.5 skyrių).

Efavirenzas (CYP450 induktorius, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Kartu su efavirenzu vartojamo vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozę sumažinti iki 300 mg kas 24 valandas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius).

Rifabutinas (CYP450 induktorius)

Jei rifabutino vartojama kartu su vorikonazolu, rekomenduojama atidžiai stebėti visų kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas, kurias gali sukelti rifabutinas (pvz., gali pasireikšti uveitas). Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių).

Ritonaviras (stipriai CYP450 induktorius, CYP3A4 inhibitorius ir substratas)

Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su maža ritonaviro doze (100 mg du kartus per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudos ir rizikos santykį, vorikonazolo vartojimas yra pateisinamas (žr. 4.5 ir 4.3 skyrius).

Everolimuzas (CYP3A4 substratas, P-gp substratas)

Vorikonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su everolimuzu, nes tikėtina, kad vorikonazolas reikšmingai didina everolimuzo koncentraciją. Turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijų tokiu atveju (žr. 4.5 skyrių).

Metadonas (CYP3A4 substratas)

Kartu su vorikonazolu vartojamo metadono koncentracija padidėja, todėl, minėtų vaisitnių preparatų vartojant kartu, reikia dažnai tikrinti, ar nepasireiškia su metadonu susijusių nepageidaujamų reakcijų ir toksinio poveikio, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti mažinti metadono dozę (žr. 4.5 skyrių).

Trumpai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Reikia apsvarstyti kartu su vorikonazolu vartojamų alfentanilio, fentanilio ar kitų į alfentanilį panašios sandaros trumpai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozės sumažinimą (žr. 4.5 skyrių). Kartu su vorikonazolu vartojamo alfentanilio pusinis eliminacijos laikas pailgėjo keturis kartus; paskelbto atskiro tyrimo duomenimis, fentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, padidėjo vidutinis fentanilio AUC0-∞, todėl gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (gali reikėti ilgiau stebėti kvėpavimo funkciją).

Ilgai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai)

Būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų oksikodono arba kitų ilgai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

Flukonazolas (CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius)

Kartu vartojant geriamųjų vorikonazolo ir flukonazolo vaistinių preparatų, sveikų tiriamųjų organizme reikšmingai padidėjo vorikonazolo Cmax ir AUCτ. Kiek reikia

sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) vartojimo dažnį, kad būtų išvengta tokio poveikio, nenustatyta. Jeigu vorikonazolo skiriama vartoti po to, kai buvo vartota flukonazolo, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolu susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių).

Voriconazole Torrent tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vorikonazolas yra metabolizuojamas veikiant citochromo P450 CYP2C19, CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentams ir slopina šių fermentų aktyvumą. Šiuos izofermentus slopinantys arba sužadinantys vaistiniai preparatai gali atitinkamai didinti arba mažinti vorikonazolo koncentraciją plazmoje, o vorikonazolas gali didinti medžiagų, kurios metabolizuojamos veikiant šiems citochromo P450 izofermentams, koncentraciją plazmoje.

Jeigu nenurodyta kitaip, vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais vyrais, kurie du kartus per parą vartojo 200 mg kartotines vorikonazolo dozes, kol buvo pasiekta pusiausvyrinė apykaita. Šie rezultatai aktualūs kitoms populiacijoms ir kitiems vartojimo būdams.

Vorikonazolo reikia atsargiai vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QTc intervalą. Be to, kombinuotasis gydymas negalimas, jeigu yra tikimybė, kad vorikonazolas padidins medžiagų, kurias metabolizuoja CYP3A4 izofermentai (kai kurių antihistamininių preparatų, chinidino, cisaprido, pimozido), koncentraciją plazmoje (žr. toliau ir 4.3 skyriuje).

Sąveikos lentelė

Vorikonazolo sąveika su kitais vaistiniais preparatais yra išvardyta toliau esančioje lentelėje (vieną kartą per parą nurodyta ,,1 x per parą”, du kartus per parą – ,,2 x per parą”, tris kartus per parą –,,3 x per parą ir nenustatyta – ,,NN”). Rodyklės kryptis kiekvienam farmakokinetiniam parametrui pagrįsta geometrinio vidurkio koeficiento 90% pasikliautinuoju intervalu: (↔) reiškia neviršijant ribų, (↓) – žemiau arba (↑) – virš 80-125% ribos. Žvaigždute (*) pažymėti abipusės sąveikos atvejai. AUCτ, AUCt ir AUC0-∞ nurodo plotą po koncentracijos ir laiko kreive atitinkamai per dozavimo intervalą, nuo nulinio laiko iki laiko, kai koncentracija buvo išmatuojama, ir nuo nulinio laiko iki begalybės.

Sąveikos lentelėje duomenys pateikiami tokia tvarka: kontraindikacijos, vaistiniai preparatai, kurių dozę dėl sąveikos reikia keisti ir juos vartojant būtinas atidus klinikinis ir (arba) biologinis stebėjimas, ir, galiausiai, vaistiniai preparatai, kurių farmakokinetinė sąveika nereikšminga, bet gali kelti klinikinį susidomėjimą gydant.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Voriconazole Torrent vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Voriconazole Torrent nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai nauda motinai yra aiškiai didesnė už galimą riziką vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu.

Žindymas

Ar vorikonazolo prasiskverbia į motinos pieną, nenustatyta. Pradėjus vartoti Voriconazole Torrent, žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, žiurkių patinų ir patelių vislumo sutrikimo nepastebėta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vorikonazolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai. Vaistinis preparatas gali laikinai sukelti grįžtamų regos pokyčių, įskaitant matomo vaizdo neryškumą, pakitusį (arba sustiprėjusį) matymo suvokimą ir (arba) fotofobiją. Jei pacientui pasireiškia tokių simptomų, jam reikia vengti atlikinėti galimai pavojingus veiksmus, pvz., vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Duomenys apie vorikonazolo vartojimo saugumą remiasi bendra daugiau kaip 2 000 tiriamųjų saugumo duomenų baze (įskaitant 1 655 pacientus, klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato vartojusius gydymui, ir 279 pacientus, vaistinio preparato klinikinių tyrimų metu vartojusius profilaktikai). Tai buvo heterogeninė populiacija, ji apėmė pacientus, sergančius kraujo piktybinėmis ligomis, ŽIV užsikrėtusius pacientus, kurie sirgo stemplės kandidamikoze ir vaistiniams preparatams atsparia grybelių sukelta infekcine liga, pacientus, kuriems nebuvo neutropenijos, bet buvo kandidemija ar aspergiliozė, bei sveikus savanorius. Septyni šimtai penki (705) pacientai vorikonazolu buvo gydyti ilgiau kaip 12 savaičių, 164 pacientai vorikonazolo vartojo ilgiau kaip 6 mėnesius.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo regėjimo sutrikimai, karščiavimas, išbėrimas, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, periferinė edema, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kvėpavimo sutrikimo sindromas ir pilvo skausmas.

Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Kliniškai reikšmingų saugumo skirtumų atsižvelgiant į amžių, rasę ar lytį nepastebėta.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Kadangi dauguma klinikinių tyrimų buvo atviri, toliau esančioje lentelėje nurodytos dėl visų priežasčių pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurios išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/1 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas asmenims, vartojantiems vorikonazolą

* Nepageidaujami reiškiniai, nustatyti vaistinio preparato vartojant po užregistravimo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Regos sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu su vorikonazolo vartojimu susijusių regos sutrikimų atsirado labai dažnai. Klinikinių tyrimų metu su vorikonazolo vartojimu susijusių regos sutrikimų atsirado labai dažnai. Terapinių tyrimų duomenimis, su vorikonazolo vartojimu susijusių regos sutrikimų atsirado labai dažnai. Šių tyrimų metu ir trumpalaikio, ir ilgalaikio gydymo atveju maždaug 21% pacientų atsirado regos pokyčių arba jie sustiprėjo, pasireiškė matomo vaizdo neryškumas, pakito spalvų matymas arba pasireiškė fotofobija. Šie regos sutrikimai buvo laikini ir visiškai grįžtami, dauguma jų savaime visiškai išnyko per 60 minučių ir nesukėlė kliniškai reikšmingo ilgai trunkančio regėjimo sutrikimo. Nustatyta, kad, vartojant kartotines vorikonazolo dozes, tokie sutrikimai silpnėjo,. Dažniausiai regos sutrikimai buvo nesunkūs, gydymas dėl to buvo nutraukiamas retai, ilgalaikių pasekmių neatsirado. Regos sutrikimai gali būti susiję su didesne koncentracija plazmoje ir (arba) doze.

Poveikio mechanizmas nėra žinomas, tačiau labiausiai tikėtina poveikio vieta yra tinklainė. Vorikonazolo poveikio tinklainės funkcijai tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad vorikonazolas sukelia elektroretinogramos (ERG) bangos formos amplitudės sumažėjimą. ERG rodo tinklainės elektros sroves. ERG pokyčiai 29 dienų gydymo laikotarpio metu neprogresavo ir ERG visiškai sunormalėjo nutraukus vorikonazolo vartojimą.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie nepageidaujamas ilagalaikes akių reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Odos reakcijos

Klinikinių tyrimų metu odos reakcijos pacientams, gydytiems vorikonazolu, pasireiškė dažnai, tačiau tie pacientai sirgo ir sunkiomis gretutinėmis ligomis bei kartu vartojo daug vaistinių preparatų. Daugelis išbėrimų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Vorikonazolo vartojusiems pacientams sunkių odos reakcijų, įskaitant Stevens-Johnson sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir daugiaformę eritemą, pasireikšdavo retai.

Jei atsiranda išbėrimas, pacientą reikia atidžiai stebėti ir, jei pažeidimas sunkėja, gydymą Voriconazole Torrent nutraukti. Gauta pranešimų apie fotosensibilizacijos reakcijas, ypač ilgalaikio gydymo atveju (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešimų apie odos plokščiųjų ląstelių vėžio pasireiškimą pacientams, kurie ilgai vartojo Voriconazole Torrent, poveikio mechanizmas nenustatytas (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos tyrimai

Bendras kliniškai reikšmingo nenormalaus transaminazių aktyvumo pokyčio dažnis pacientams, gydytiems vorikonazolu, vorikonazolo klinikinės programos metu buvo 13,5% (258 atvejai iš 1918 pacientų). Kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimas gali būti siejamas su didesne koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Dauguma nenormalių kepenų funkcijos tyrimų rodmenų atvejų rodmenys sunormalėja gydymo metu dozės nekeičiant arba ją sumažinus, įskaitant gydymo nutraukimą.

Vorikonazolo vartojimas nedažnai buvo susijęs su sunkiu toksiniu poveikiu kepenims pacientams, kurie sirgo kitomis sunkiomis ligomis. Buvo geltos, retais atvejais – hepatito bei kepenų nepakankamumo, sukeliančio mirtį, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Profilaktika

Atviro, palyginamojo daugiacentrio tyrimo metu buvo lygintas vorikonazolo ir itrakonazolo poveikis, jų vartojant pirminei profilaktikai suaugusiesiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau patvirtinto ar tikėtino IFI; dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą visam laikui nutraukė 39,3% vorikonazolo ir 39,6% itrakonazolo vartojusių tiriamųjų. Gydymo metu pasireiškusių su kepenimis susijusių nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių visam laikui reikėjo nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, atsirado 50 tiriamųjų (21,4%), kurie buvo gydomi vorikonazolu, ir 18 tiriamųjų (7,1%), kurie buvo gydomi itrakonazolu.

Vaikų populiacija

Vorikonazolo saugumas buvo vertinamas analizuojant 285 vaikų (nuo 2 iki 12 metų), kurie buvo gydyti vorikonazolu farmakokinetikos tyrimų metu (127 vaikai) ir paskutinės vilties programų metu (158 vaikai), duomenis. Šiems 285 vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašūs į nustatytą suaugusiesiems. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. 22 jaunesniems kaip 2 metų pacientams, gydytiems vorikonazolu pagal paskutinės vilties programą, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos (jų sąsajos su vorikonazolu paneigti negalima): padidėjusio jautrumo šviesai reakcija (1), aritmija (1), pankreatitas (1), bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas (1), kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (1), išbėrimas (1), regos nervo disko edema (1). Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pankreatito atvejus vaikams ir paaugliams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu ).

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo 3 atsitiktinio perdozavimo atvejai. Visi atvejai įvyko vaikams, kuriems į veną buvo suleista iki penkių kartų didesnė už rekomenduojamą dozė. Pranešta apie vienintelę nepageidaujamą reakciją fotofobiją, kuri truko 10 minučių.

Vorikonazolo priešnuodis nežinomas.

Vorikonazolą galima pašalinti hemodializės metu, jo klirensas yra 121 ml/min. Perdozavimo atveju hemodializė gali padėti pašalinti vorikonazolą iš organizmo.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio priešgrybeliniai vaistiniai preparatai (triazolo dariniai), ATC kodas – J02A C03.

Veikimo mechanizmas

Vorikonazolas yra triazolų grupės priešgrybelinis vaistinis preparatas. Svarbiausias vorikonazolo poveikio mechanizmas yra grybelių citochromo P450 veikiamo 14 alfa lanosterolio demetilinimo (svarbiausio grybelių ergosterolio biosintezės etapo) slopinimas. 14 alfa metilsterolių kaupimasis yra susijęs su tolesniu ergosterolio kiekio mažėjimu grybelių ląstelių membranoje ir gali būti susijęs su priešgrybeliniu vorikonazolo aktyvumu. Nustatyta, kad vorikonazolpo poveikis yra selektyvesnis grybelių citochromo P450 izofermentams nei įvairių žinduolių P450 izofermentų sistemoms.

Farmakodinaminis poveikis

10 gydymo tyrimų duomenimis, individualių tiriamųjų vidutinės ir didžiausios koncentracijos plazmoje mediana visų tyrimų metu buvo atitinkamai 2425 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 1 193 iki 4 380 ng/ml) ir 3 742 ng/ml (intervalas tarp kvartilių nuo 2 027 iki 6 302 ng/ml). Teigiamo vidutinės, didžiausios arba mažiausios vorikonazolo koncentracijos plazmoje ryšio su veiksmingumu gydymo tyrimuose nepastebėta. Profilaktikos tyrimų metu šis ryšys nebuvo vertinamas.

Klinikinių tyrimų farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenų analizės parodė teigiamą vorikonazolo koncentracijos plazmoje ryšį su nenormaliais kepenų funkcijos tyrimų rodmenimis bei regėjimo sutrikimais. Profilaktikos tyrimų metu dozės koregavimas nebuvo vertinamas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tyrimų in vitro duomenimis, vorikonazolui būdingas plataus spektro priešgrybelinis aktyvumas su stipriu priešgrybeliniu poveikiu Candida rūšims (įskaitant flukonazolui atsparias C. krusei ir atsparias C. glabrata bei C. albicans padermes) ir fungicidiniu poveikiu visoms tirtoms Aspergillus rūšims. Be to, vorikonazolas sukėlė fungicidinį poveikį in vitro naujai išskiriamiems grybeliams, įskaitant Scedosporium arba Fusarium, kurių jautrumas esamiems priešgrybeliniams vaistiniams preparatams yra ribotas.

Nustatytas klinikinis veiksmingumas (kaip dalinė arba visiška reakcija) prieš Aspergillus rūšis, įskaitant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans, Candida rūšis, įskaitant C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ir C. tropicalis ir nedidelį skaičių C. dubliniensis, C. inconspicua ir C. guilliermondii, Scedosporium rūšis, įskaitant S.apiospermum, S. prolificans ir Fusarium rūšis.

Kitos gydytos grybelių sukeltos infekcinės ligos (reakcija dažnai buvo dalinė arba visiška) buvo pavieniai Alternaria rūšių, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium rūšių, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium rūšių, įskaitant P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ir Trichosporon rūšių, įskaitant T. beigelii sukeltų infekcinių ligų atvejai.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad vaistinis preparatas veikia Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora rūšių ir Histoplasma capsulatum klinikinius izoliatus. Daugumos padermių mikroorganizmus vorikonazolas slopino jo koncentracijai esant 0,052 μg/ml.

In vitro vorikonazolas veikia Curvularia ir Sporothrix rūšis, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė nežinoma.

Jautrumo ribos

Prieš gydymą iš ligonio organizmo reikia išskirti ir identifikuoti ligą sukėlusį mikroorganizmą: išauginti grybelių kultūrą ir atlikti kitokius laboratorinius (serologinius, histopatologinius) tyrimus. Gydymą galima pradėti dar nežinant grybelių pasėlio tyrimo ar kitų laboratorinių tyrimų rezultatų; vis dėlto juos sužinojus, antiinfekcinį gydymą reikia tinkamai koreguoti.

Rūšys, kurios dažniausiai sukelia infekciją žmogui, yra C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ir C. krusei, visoms joms vorikonazolo minimali slopinamoji koncentracija (MSK) dažniausiai yra mažesnė kaip 1 mg/l.

Vis dėlto in vitro vorikonazolo aktyvumas Candida rūšims yra nevienodas. Konkrečiai C. Glabrata atžvilgiu vorikonazolo MSK flukonazolui atspariems izoliatams yra proporcingai didesnė negu flukonazolui jautriems izoliatams. Todėl kiekvieną kartą reikia stengtis identifikuoti Candida rūšį. Jeigu yra galimybė atlikti priešgrybelinio jautrumo mėginį, MSK duomenis galima interpretuoti naudojant jautrumo ribų kriterijus, kuriuos nustatė Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetas (angl. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST jautrumo ribos

Klinikinė patirtis

Šiame skyrelyje nurodomos sėkmingos gydymo baigtys apibrėžiamos kaip visiška arba dalinė reakcija.

Aspergillus infekcija: veiksmingumas gydant aspergilioze sergančius pacientus, kurių prognozė bloga

In vitro vorikonazolas sukelia fungicidinį poveikį Aspergillus rūšims. Ūminės invazinės aspergiliozės pagrindinio gydymo vorikonazolu, palyginti su įprastiniu gydymu amfotericinu B, didesnis veiksmingumas bei ilgesnis pacientų išgyvenamumas buvo patvirtinti atviru, atsitiktinių imčių, daugiacentriu klinikiniu tyrimu, kurio metu 277 pacientai, kurių imuninės sistemos funkcija buvo nepakankama, buvo gydomi 12 savaičių. Į veną buvo leidžiama įsotinamoji 6 mg/kg kūno svorio vorikonazolo dozė kas 12 valandų pirmąsias 24 valandas, vėliau – palaikomoji 4 mg/kg kūno svorio dozė kas 12 valandų mažiausiai septynias dienas. Vėliau gydymą buvo galima keisti į geriamąją formą ir vartoti 200 mg dozę kas 12 valandų. Gydymo į veną leidžiamu vorikonazolu mediana buvo 10 dienų (285 dienos). Baigus gydymą vorikonazolu į veną, gydymas geriamuoju vorikonazolu truko vidutiniškai 76 dienas (2232 dienas).

53% vorikonazolu gydytų pacientų bendroji reakcija buvo patenkinama (iš dalies arba visiškai išnyko visi būdingi simptomai ir požymiai, išnyko rentgenologinių arba bronchoskopinių tyrimų metu nustatyti pradiniai pokyčiai), o gydant palyginamuoju preparatu, toks poveikis pasireiškė 31% pacientų. Vorikonazolu gydytų ir 84 dienas išgyvenusių pacientų procentinė dalis buvo statistiškai patikimai didesnė, palyginti su gydytais palyginamuoju vaistiniu preparatu. Be to, klinikinis ir statistiškai reikšmingas palankus povekis nustatytas vertinant laiką iki mirties ir laiką iki gydymo nutraukimo dėl vorikonazolo toksinio poveikio.

Šis klinikinis tyrimas patvirtina anksčiau atlikto perspektyvinio tyrimo rezultatus, rodančius palankias baigtis rizikos grupės pacientams, kurių turėjo blogos ligos prognozės rizikos veiksnių, įskaitant transplantanto prieš šeimininką ligą, ir ypač smegenų infekcinę ligą (paprastai susijusią su beveik 100% mirtingumu).

Tyrimai atlikti įtraukiant ligonius, sergančius smegenų, sinusų, plaučių ir išsėtine aspergilioze, kuriems buvo transplantuoti kaulų čiulpai ar vidaus standieji organai bei kurie sirgo kraujo ar kitokiu vėžiu arba AIDS.

Kandidemija pacientams, kuriems nėra neutropenijos

Atviro palyginamojo klinikinio tyrimo metu vorikonazolo veiksmingumas buvo palygintas su amfotericino B ir po to vartoto flukonazolo veiksmingumu (visų vaistinių preparatų vartota pagrindiniam kandidemijos gydymui). Tyrime dalyvavo 370 pacientų (vyresnių negu 12 metų), kuriems nebuvo neutropenijos ir buvo nustatyta kandidemija; iš jų 248 vartojo vorikonazolą. Devyniems vorikonazolą ir 5 amfotereciną B bei vėliau flukonazolą vartojusiems tiriamiesiems buvo grybelių pasėliu patvirtinta giliųjų audinių infekcinė liga. Pacientai, kurie sirgo inkstų nepakankamumu, į tyrimą nebuvo įtraukti. Gydymo trukmės mediana abiejose tyrimo grupėse buvo 15 dienų. Atliekant pirminę analizę, Duomenų vertinimo komitetas (DVK), kurio atžvilgiu tiriamasis vaistinis preparatas buvo koduotas, geru vaistinio preparato veiksmingumu laikė visų klinikinių infekcinės ligos simptomų ir požymių išnykimą ar pagerėjimą išnaikinus Candida kraujyje ir infekcijos pažeistuose giliuosiuose audiniuose, praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos (GP). Pacientai, kurių būklė praėjus 12 savaičių po GP nebuvo įvertinta, priskirti prie tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas. Šios analizės metu geras veiksmingumas nustatytas 41% pacientų abiejose gydymo grupėse.

Antrinės analizės, kurios metu DVK vertino vėliausiu galimu laiku (GP arba praėjus 2, 6 arba 12 savaičių po GP), vorikonazolo ir amfoteracino B, vėliau vartojant flukonazolą, geras veiksmingumas buvo atitinkamai 65% ir 71%.

Tyrėjo sėkmingos baigties veiksmingumo įvertinimo kiekvienu laikotarpiu duomenys pateikiami lentelėje.

Candida sukeltos sunkios atsparios infekcinės ligos

Tyrimas atliktas su 55 pacientais, sergančiais sunkia atsparia sistemine Candida sukelta infekcine liga (įskaitant kandidemiją, išsėtinę arba kitokią invazinę kandidamikozę), kai anksčiau vartoti priešgrybelinio poveikio preparatai, ypač flukonazolas, buvo neveiksmingi. Gera reakcija pasireiškė 24 pacientams (15 pasireiškė visiška, 9 – dalinė reakcija). Gydant flukonazolo poveikiui atsparių ne albicans rūšių sukeltą infekcinę ligą, geras poveikis pasireiškė 3 pacientams (visiškai pasveiko) iš 3, sergančių C. krusei sukelta infekcine liga, ir 6 pacientams iš 8, sergančių C. glabrata sukelta liga (5 pasireiškė visiška, 1 – dalinė reakcija). Klinikinis veiksmingumas buvo paremtas ribotais mikroorganizmų jautrumo duomenimis.

Scedosporium ir Fusarium sukeltos infekcinės ligos

Vorikonazolas sukėlė veiksmingą poveikį gydant toliau išvardytų retų grybelių rūšių sukeltas infekcines ligas.

Scedosporium rūšys: gera reakcija į gydymą vorikonazolu pasireiškė 16 pacientų iš 28, sergančių S. apiospermum sukelta infekcine liga (6 pasireiškė visiška, 10 – dalinė reakcija), bei 2 pacientams (abiems pasireiškė dalinė reakcija) iš 7, sergančių S. prolificans sukelta infekcine liga. Be to, gerą reakciją preparatas sukėlė 1 ligoniui iš 3, kurie sirgo daugiau kaip vieno mikroorganizmo, įskaitant Scedosporium rūšis, sukelta infekcine liga.

Fusarium rūšys: gera reakcija į gydymą vorikonazolu pasireiškė 7 pacientams (3 pasireiškė visiška, 4 – dalinė reakcija) iš 17. Iš šių 7 pacientų 3 sirgo akių, 1 – sinusų ir 3 - išsėtine grybelių sukelta infekcine liga. Be to, keturiems ligoniams, sergantiems fuzarioze, pasireiškė ir kitokių mikroorganizmų sukeltos infekcine ligos požymių. Dviem iš jų gydymas buvo sėkmingas.

Dauguma pacientų, vartojusių vorikonazolo aukščiau aprašytoms retoms infekcinėms ligoms gydyti, netoleravo anksčiau vartotų vaistinių preparatų nuo grybelių arba į juos nereagavo.

Pirminė invazinių grybelinių infekcijų profilaktika: veiksmingumas pacientams, kuriems buvo atlikta hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos

Vorikonazolas buvo lyginamas su itrakonazolu kaip pirmaeiliu profilaktikai vartojamu vaistiniu preparatu atvirame, palyginamajame daugiacentriame tyrime suaugusiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos. Sėkmė buvo apibrėžta kaip gebėjimas tęsti tiriamojo preparato vartojimą profilaktikai 100 dienų po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos (be sustojimo >14 dienų) ir išgyventi be nustatytos ar įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos 180 dienų po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos. Modifikuoto tikslingo gydymo (MITT) grupėje buvo 465 pacientai, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija, iš jų 45% pacientų sirgo ūmine mieloleukemija. 58% pacientų buvo taikomi mieloabliaciniai gydymo režimai. Profilaktika tiriamuoju preparatu buvo pradėta iš karto po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos: 224 pacientai vartojo vorikonazolo ir 241 pacientas – itrakonazolo. Vidutinė profilaktinio gydymo vorikonazolu trukmė buvo 96 dienos, o itrakonazolu – 68 dienos MITT grupėje.

Sėkmės dažnis ir kiti antriniai vertinimo kriterijai patekiami toliau esančioje lentelėje.

*Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis

**Proporcijų skirtumas, 95% PI ir p rodmenys gauti po atsitiktinės atrankos koregavimo

Invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos pasireiškimo dažnis iki 180 dienos ir pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis, t. y. yra sėkmė 180 dieną, pacientams, sergantiems AML ir kuriems yra taikomas mieloabliacinis gydymas, atitinkamai yra pateikta toliau lentelėje.

AML

* Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis

** Įrodyta naudojant 5% nenusileidimo (non-inferiority) ribą

** Proporcijų skirtumas, 95% PI gauti po atsitiktinės atrankos koregavimo

Mieloabliacinio gydymo schemos

* Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis

** Įrodyta naudojant 5% nenusileidimo (non-inferiority) ribą

** Proporcijų skirtumas, 95% PI gauti po atsitiktinės atrankos koregavimo

Antrinė invazinių grybelinių infekcijų profilaktika: veiksmingumas pacientams, kuriems buvo atlikta hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija ir anksčiau nustatyta ar įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga.

Vorikonazolas buvo tiriamas kaip antrinės profilaktikos priemonė atviro, nelyginamojo daugiacentrio tyrimo metu su suaugusiaisiais, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija ir anksčiau nustatyta ar įtariama invazinė grybelių sukelta infekcinė liga. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo nustatytos ir įtariamos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos atsiradimo dažnis per pirmuosius metus po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos. Modifikuoto tikslingo gydymo (MITT) grupėje buvo 40 pacientų, kurie anksčiau sirgo invazine grybelių sukelta infekcine liga, įskaitant 31 sergantį aspergilioze, 5 kandidomikoze ir 4 kitomis invazinėmis grybelių sukeltomis infekcinėmis ligomis. Profilaktinio gydymo tiriamuoju preparatu trukmės mediana MITT grupėje buvo 95,5 dienos.

Per pirmuosius metus po hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacijos invazinės grybelių sukeltos infekcinės ligos buvo nustatytos arba įtariamos 7,5% (3 iš 40 pacientų), įskaitant vieną kandidemiją, vieną scedosporiozę (abu atkryčio atvejai) ir vieną zigomikozę. Išgyvenimo dažnis 180 dieną buvo 80,0% (32 iš 40 pacientų), 1 metus – 70,0% (28 iš 40 pacientų).

Gydymo trukmė

Klinikinių tyrimų metu ilgiau kaip 12 savaičių vorikonazolo vartojo 561 pacientas, daugiau kaip 6 mėnesius – 136 pacientai.

Vaikų populiacija

Vorikonazolu buvo gydytas 61 pacientas (nuo 9 mėnesių iki 15 metų amžiaus), kuriam buvo diagnozuota arba įtarta invazinė grybelių sukelta infekcine liga. Šioje pacientų grupėje buvo 34 pacientai nuo 2 iki 12 metų bei 20 pacientų, kurie buvo 12-15 metų.

Daugelis (57 iš 61) pacientų priešgrybeliniais preparatais anksčiau buvo gydomi nesėkmingai. Gydymo tyrimuose dalyvavo penki 1215 metų pacientai, likusieji vorikonazolo vartojo paskutinės vilties programų metu. Kitos ligos, kuriomis sirgo tiriamieji, buvo kraujo piktybiniai navikai ir aplazinė anemija (27 pacientai) ir lėtinė granulomatozė (14 pacientų). Dažniausiai gydyta grybelių sukelta infekcinė liga buvo aspergiliozė (43 iš 61; 70% pacientų).

Klinikiniai tyrimai vertinant QTc intervalą

Buvo atliktas placebu kontroliuojamas, atsitiktinių imčių, vienos dozės kryžminis tyrimas siekiant išsiaiškinti, kaip kinta QTc intervalas sveikiems savanoriams, pavartojusiems ketokonazolą ir tris skirtingas geriamojo vorikonazolo dozes. Įvertinus placebo įtaką rezultatui, didžiausias QTc, palyginti su pradiniais duomenimis buvo 5,1, 4,8 ir 8,2 ms, vartojant atitinkamai 800, 1200 ir 1600 mg vorikonazolo dozes, ir 7,0 ms po 800 mg ketokonazolo dozės pavartojimo. Nė vienoje iš tirtų grupių QTc nuo pradinio rodmens nepailgėjo ≥60 ms. Tyrimo metu nė vienam pacientui nebuvo nustatyta intervalo, ilgesnio už kliniškai reikšmingą 500 ms ribą.

5.2Farmakokinetinės savybės

Bendrosios farmakokinetinės savybės

Vorik nazolo farmakokinetika tirta sveikų savanorių, ypatingų populiacijų tiriamųjų ir pacientų organizme. Pacientai, kuriems buvo aspergiliozės rizika (daugelis jų sirgo limfinių audinių arba kraujodaros organų piktybiniais navikais), 14 dienų du kartus per parą gėrė 200 mg arba 300 mg vorikonazolo dozę. Tiriant bendrąsias farmakokinetikos savybes, nustatyta, kad greita ir stabili preparato absorbcija, vaistinio preparato kaupimasis ir netiesinė farmakokinetika atitinka rodmenis, gautus tiriant sveikus žmones.

Dėl vorikonazolo metabolizmo įsotinimo jo farmakokinetika yra netiesinė. Didinant dozę, vaistinio preparato ekspozicija didėja daugiau nei proporcingai. Nustatyta, kad didinant per burną du kartus per parą vartojamą vorikanozolo dozę nuo 200 mg iki 300 mg, jo ekspozicija (AUCτ) padidėja 2,5 karto. Vartojant palaikomąją 200 mg dozę per burną (arba 100 mg pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kokia būna suleidžiant 3 mg/kg kūno svorio dozę į veną. Vartojant palaikomąją 300 mg dozę per burną (arba 150 mg pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 40 kg), buvo pasiekta panaši vorikonazolo ekspozicija, kokia būna suleidžiant 4 mg/kg kūno svorio dozę į veną. Per burną ar į veną vartojant rekomenduojamą įsotinamąją dozę, vaistinio preparato koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi per pirmąsias 24 valandas. Jei įsotinamoji dozė nevartojama, vartojant kartotines vorikonazolo dozes du kartus per parą, daugelio tiriamųjų organizme vaistinis preparatas kaupiasi ir koncentracijos plazmoje pusiausvyra nusistovi 6 parą.

Absorbcija

Išgertas vorikonazolas greitai ir visiškai absorbuojamas. Jo didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) pasiekiama praėjus 1-2 val. po dozės pavartojimo. Išgerto vorikonazolo apskaičiuotasis absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 96%. Vartojant kartotines vorikonazolo dozes su labai riebiu maistu, Cmax ir AUCτ atitinkamai sumažėja 34% ir 24%. Intragastrinio pH pokytis vorikonazolo absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Apskaičiuotasis vorikonazolo pasiskistymo tūris, kai nusistovi koncentracijos pusiausvyra, yra maždaug 4,6 l/kg kūno svorio, tai rodo estensyvų pasiskirstymą audiniuose. Su plazmos baltymais jungiasi maždaug 58% preparato. Visų 8 pacientų, dalyvavusių paskutinės vilties programoje, cerebrospinalinio skysčio pavyzdžiuose vorikonazolo koncentracija buvo tokia, kurią nustatyti įmanoma.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro parodė, kad vorikonazolo metabolizme dalyvauja kepenų citochromo P450 CYP2C19, CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentai.

Vorikonazolo farmakokinetikos kintamumas skirtingų pacientų organizme yra labai didelis.

Tyrimais in vivo nustatyta, kad CYP2C19 yra labai svarbus vorikonazolo metabolizmui. Šis fermentas pasižymi genetiniu polimorfizmu. Pavyzdžiui, tikėtina, kad 15-20% azijiečių metabolizuoja silpnai. Silpnas metabolizmas būdingas tik 3-5% baltaodžių ir juodaodžių. Su sveikais baktaodžiais ir japonais atlikti tyrimai parodė, kad, esant silpnam metabolizmui, vorikonazolo ekspozicija (AUCτ) būna vidutiniškai 4 kartus didesnė, palyginti su būnančia homozigotinių ekstensyvių metabolizuotojų organizme. Heterozigotinių ekstensyviai vorikonazolį metabolizuojančių asmenų organizme vaistinio preparato ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė, palyginti su būnančia ekstensyvių homozigotinių metabolizuotojų organizme.

Svarbiausias vorikonazolo metabolitas yra N-oksidas, kuris sudaro 72% visų plazmoje esančių radioaktyviai žymėtų metabolitų. Šis metabolitas sukelia labai nedidelį priešgrybelinį poveikį ir bendram vorikonazolo veiksmingumui įtakos nedaro.

Eliminacija

Vorikonazolas eliminuojamas metabolizavimo kepenyse būdu, mažiau kaip 2% dozės šalinama nepakitusiu pavidalu su šlapimu.

Pavartojus kelias radioaktyviai žymėto vorikonazolo dozes, šlapime nustatoma maždaug 80% ir 83% radioaktyvumo, jei atitinkamai vartojamos į veną suleidžiamo ar geriamojo preparato dozės. Daugiausia (>94%) bendro radioaktyvumo išsiskiria per pirmąsias 96 valandas po vaistinio preparato pavartojimo ir per burną, ir į veną.

Galutinis vorikonazolo pusinės eliminacijos laikas priklauso nuo dozės ir, išgėrus 200 mg dozę, trunka maždaug 6 val. Kadangi vaistinio preparato farmakokinetika yra netiesinė, galutinio pusinės eliminacijos laiko rodmenys netinka vorikonazolo kaupimuisi organizme arba išsiskyrimui iš jo prognozuoti.

Farmakokinetika ypatingų populiacijų pacientų organizme

Lytis

Kartotinių geriamojo vaistinio preparato dozių tyrimo duomenimis, Cmax ir AUCτ jaunų sveikų moterų organizme buvo atitinkamai 83% ir 113% didesni, palyginti su sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų rodmenimis. To paties tyrimo duomenimis, didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) vyrų ir moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nepastebėta.

Klinikinėje praktikoje dozės dėl lyčių skirtumo nebuvo koreguojamos. Vaistinio preparato saugumo duomenys ir koncentracija vyrų ir moterų plazmoje buvo panašūs. Todėl atsižvelgiant į lytį, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi žmonės

Nustatyta, kad sveikiems senyviems (≥ 65 metų) vyrams geriant kartotines vorikonazolo dozes, Cmax ir AUCτ rodmenys būna atitinkamai 61% ir 86% didesni negu sveikų jaunų (18-45 metų) vyrų rodmenys. Didelio sveikų senyvų (≥ 65 metų) moterų ir sveikų jaunų (18-45 metų) moterų Cmax ir AUCτ rodmenų skirtumo nėra.

Klinikinių gydomųjų tyrimų metu dozė, atsižvelgiant į amžių, nebuvo koreguojama. Buvo tirtas ryšys tarp vaistinio preparato koncentracijos plazmoje ir paciento amžiaus. Vorikonazolo saugumo jauniems ir senyviems pacientams duomenys buvo panašūs, todėl senyviems žmonėms dozės koreguoti nebūtina (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rekomenduojamos dozės vaikams ir paaugliams buvo nustatytos remiantis populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo 112 vaikų nuo 2 iki 12 metų ir 26 paaugliai nuo 12 iki 17 metų, kurių imunitetas sutrikęs, duomenimis. Trijų farmakokinetikos vaikų organizme tyrimų metu buvo tirtos kartotinės 3, 4, 6, 7 ir 8 mg/kg kūno svorio dozės du kartus per parą į veną leidžiamos ir kartotinės 4 mg/kg, 6 mg/kg kūno svorio ir 200 mg du kartus per parą geriamosios dozės per burną (vartoti milteliai geriamajai suspensijai). Vieno farmakokinetikos paauglių organizme tyrimo metu buvo įvertintas 6 mg/kg kūno svorio įsotinamosios leidžiamos į veną dozės pirmąją parą vėliau suleidžiant 4 mg/kg dozę kūno svorio į veną du kartus per parą ir vartojant 300 mg geriamųjų tablečių dozę du kartus per parą. Vaikų populiacijos pacientų duomenų kintamumas skirtingų pacientų organizme buvo didesnis, palyginti su suaugusiųjų.

Vaikų ir suaugusiųjų populiacijos pacientų farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad numatytoji bendroji ekspozicija (AUCτ) vaikų organizme po 9 mg/kg kūno svorio įsotinamosios suleistos į veną dozės buvo panaši į suaugusiųjų po 6 mg/kg kūno svorio įsotinamosios suleistos į veną dozės. Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme suleidžiant 4 ir 8 mg/kg kūno svorio palaikomąsias dozes į veną du kartus per parą buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, kuriems į veną du kartus per parą suleidžiamos atitinkamai 3 ir 4 mg/kg kūno svorio palaikomosios dozės, organizme. Numatytoji bendroji ekspozicija vaikų organizme vartojant 9 mg/kg kūno svorio palaikomąsias dozes per burną du kartus per parą (didžiausia 350 mg dozė) buvo panaši į tas, kurios būna suaugusiųjų, vartojančių 200 mg dozę per burną du kartus per parą, organizme. Suleidžiant 8 mg/kg kūno svorio dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė nei vartojant 9 mg/kg kūno svorio dozę per burną.

Didesnė palaikomoji dozė suleidžiama į veną pacientams vaikams, palyginti su suaugusiaisiais, rodo didesnį eliminacijos pajėgumą vaikų organizme dėl didesnio kepenų masės ir kūno svorio santykio. Vis dėlto vaikų, kuriems yra malabsorbcija arba kurių kūno svoris pagal amžių yra mažas, organizme biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama vorikonazolą suleisti į veną.

Vorikonazolo ekspozicijos daugumos paauglių pacientų organizme buvo panašios į suaugusiųjų, kurie gydyti pagal tą patį dozavimo planą. Vis dėlto kai kurių jaunų paauglių, kurių kūno svoris buvo mažas, organizme buvo nustatyta mažesnė vorikonazolo ekspozicija, palyginti su suaugusiųjų rodmeniu. Tikėtina, kad tokių asmenų organizme vorikonazolo metabolizmas yra panašesnis į vykstantį vaikų, o ne suaugusiųjų organizme. Remiantis kopuliacinės farmakokinetikos duomenų analize, 12-14 metų paaugliai, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, turi vartoti vaikų dozes (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Vienkartinės per burną vartojamos vorikonazolo dozės (200 mg) tyrimo su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali arba kuriems yra lengvas (kreatinino klirensas 41-60 ml/min.) ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <20 ml/min.), duomenimis, inkstų funkcijos sutrikimas didelės įtakos vorikonazolo farmakokinetikai neturi. Pacientų, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo įvairaus laipsnio, plazmoje vorikonazolas su plazmos baltymais jungėsi vienodai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi kepenų funkcija

Vienkartinę vorikonazolo 200 mg dozę išgėrusių tiriamųjų, kuriems yra lengva arba vidutinio sunkumo kepenų cirozė (A ir B klasės pagal Child-Pugh), AUC buvo 233% didesnis nei tiriamųjų, kurių kepenų funkcija normali, rodmuo. Vaistinio preparato jungimasis prie baltymų nuo kepenų funkcijos sutrikimo nepriklauso.

Kartotinių dozių vartojimo per burną tyrimo duomenimis, tiriamųjų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų ciroze (B klasės pagal Child-Pugh) bei du kartus per parą vartojančių palaikomąją 100 mg dozę, ir tiriamųjų, kurių kepenų funkcija yra normali, du kartus per parą vartojančių palaikomąją 200 mg dozę, AUCτ rodmenys buvo panašūs. Duomenų apie vaistinio preparato farmakokinetiką pacientų, sergančių sunkia kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), organizme nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vorikanozolo kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai parodė, kad organas taikinys yra kepenys. Toksinis poveikis kepenims pasireiškė, kai vorikonazolo ekspozicija plazmoje buvo panaši į esančią gydomąsias dozes vartojančio žmogaus organizme, tai yra panašiai kaip ir kitų priešgrybelinių preparatų vartojimo atveju. Be to, žiurkėms, pelėms ir šunims vorikonazolas sukėlė nežymių antinksčių pokyčių. Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, vorikonazolas sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms ir embriotoksinį poveikį triušiams, esant sisteminei ekspozicijai, kuri pasiekiama vartojant gydomąsias dozes žmonėms. Tiriant žiurkių prenatalinį ir postnatalinį vystymąsi, kai vaistinio preparato ekspozicija buvo mažesnė už tą, kuri pasiekiama vartojant gydomąsias dozes žmonėms, vorikonazolas pailgino vaikingumo ir atsivedimo laikotarpį, sukėlė distociją, padidino patelių žuvimo dažnį ir sumažino perinatalinį jauniklių išgyvenamumą. Vaistinio preparato poveikį atsivedimui tikriausiai lemia rūšims specifiniai mechanizmai, susiję su estradiolio koncentracijos mažėjimu, kurie būdingi ir kitiems azolų grupės priešgrybeliniams preparatams. Vorikonazolo vartojimas nesutrikdė žiurkių patinų ir patelių vislumo, kai ekspozicija žiurkių organizme buvo panaši į tą, kuri būna vartojant gydomąsias dozes žmonėms.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K29/32

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 6cP

Titano dioksidas (E 171)

Laktozė monohidratas

Makrogolis 3350

Triacetinas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / aliuminio lizdinės plokštelės. Dėžutėje yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Torrent Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Vokietija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Registravimo data 2015 m. rugsėjo mėn. 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. rugsėjo mėn. 21 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Actavis Ltd.

BLB016, Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

arba

Actavis ehf

Reykjavikurvegur 78

IS-220 Hafnarfjördur

Islandija

arba

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjördur

Islandija

arba

Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

Nürnberg 90449

Vokietija

arba

Torrent Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Vokietija

arba

Torrent Pharma (UK) Limited

Unit 4, Charlwood Court, Merlin Centre, County Oak Way

Crawley, RH 11 7XA

Jungtinė Karalystė

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės

Vorikonazolas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg vorikonazolo.

Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Sudėtyje yra laktozės monohidrato.

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė

10 plėvele dengtų tablečių

14 plėvele dengtų tablečių

20 plėvele dengtų tablečių

28 plėvele dengtos tabletės

30 plėvele dengtų tablečių

50 plėvele dengtų tablečių

56 plėvele dengtos tabletės

98 plėvele dengtos tabletės

100 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Torrent Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Vokietija

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Voriconazole Torrent 50 mg

N10 - LT/1/15/3794/001

N14 - LT/1/15/3794/002

N20 - LT/1/15/3794/003

N28 - LT/1/15/3794/004

N30 - LT/1/15/3794/005

N50 - LT/1/15/3794/006

N56 - LT/1/15/3794/007

N98 - LT/1/15/3794/008

N100 - LT/1/15/3794/009

Voriconazole Torrent 200 mg

N10 - LT/1/15/3794/010

N14 - LT/1/15/3794/011

N20 - LT/1/15/3794/012

N28 - LT/1/15/3794/013

N30 - LT/1/15/3794/014

N50 - LT/1/15/3794/015

N56 - LT/1/15/3794/016

N98 - LT/1/15/3794/017

N100 - LT/1/15/3794/018

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Voriconazole Torrent 50 mg

Voriconazole Torrent 200 mg

MINIMALI informacija ant LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖ PLOKŠTELĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės

Vorikonazolas

2.REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS

Torrent Pharma GmbH

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės

Vorikonazolas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums

svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją ar vaistininką.
• Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

1.Kas yra Voriconazole Torrent ir kam jis vartojamas

2.Kas žinotina prieš vartojant Voriconazole Torrent

3.Kaip vartoti Voriconazole Torrent

4.Galimas šalutinis poveikis

5.Kaip laikyti Voriconazole Torrent

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Voriconazole Torrent ir kam jis vartojamas

Voriconazole Torrent sudėtyje yra veikliosios medžiagos vorikonazolo. Vorikonazolas yra priešgrybelinis vaistas. Jis sunaikina infekcines ligas sukeliančius grybelius arba stabdo jų augimą.

Šis vaistas vartojamas gydyti pacientus (suaugusiuosius ir vyresnius kaip 2 metų vaikus), kuriems yra diagnozuota:

• invazinė aspergiliozė (Aspergillus rūšių grybelių sukelta infekcinė liga);
• kandidemija (kitos rūšies (Candida) grybelių sukelta infekcinė liga) pacientams, kuriems nėra neutropenijos (kurių baltųjų kraujo ląstelių kiekis nėra nenormaliai mažas);
• sunki invazinė flukonazolui (kitam priešgrybeliniam vaistui) atsparių Candida rūšies grybelių sukelta infekcinė liga;
• sunkios grybelių sukeltos infekcinės ligos, kurias sukėlė Scedosporium arba Fusarium rūšių grybeliai (kitos dvi skirtingos grybelių rūšys).

Voriconazole Torrent skirtas gydyti pacientus, kuriems diagnozuotas grybelių sukeltos infekcinės ligos pasunkėjimas, galintis būti pavojingas gyvybei.

Grybelių sukeltų infekcinių ligų profilaktikai didelės rizikos pacientams, kuriems buvo atliktas kaulų čiulpų persodonimas.

Šį vaistą galima vartoti tik prižiūrint gydytojui.

2.Kas žinotina prieš vartojant Voriconazole Torrent

Voriconazole Torrent vartoti negalima:

• jeigu yra alergija vorikonazolui arba bet kuriai pagalbinei Voriconazole Torrent medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).

Labai svarbu pasakyti gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate arba vartojote kokių nors kitų vaistų, net ir įsigytų be recepto, arba vaistažolių preparatų.

Toliau išvardyti vaistai, kurių negalima vartoti gydymosi Voriconazole Torrent metu:

• terfenadinas (jis vartojamas alergijai gydyti);
• astemizolas (jis vartojamas alergijai gydyti);
• cisapridas (jis vartojamas skrandžio sutrikimams gydyti);
• pimozidas (jis vartojamas psichikos ligoms gydyti);
• chinidinas (jis vartojamas širdies ritmo sutrikimams gydyti);
• rifampicinas (t jis vartojamas uberkuliozei gydyti);
• kartą per parą vartojamos 400 mg ir didesnės efavirenzo (jis vartojamas vartojamas ŽIV gydyti) dozės;
• karbamazepinas (jis vartojamas traukuliams gydyti);
• fenobarbitalis (jis vartojamas sunkiai nemigai bei traukuliams gydyti);
• skalsių alkaloidai (pvz., ergotaminas, dihidroergotaminas, kuriais gydoma migrena);
• sirolimuzas (jis vartojamas vartojamas po organų persodinimo);
• ritonaviras (jis vartojamas ŽIV ligai gydyti), du kartus per parą vartojamas 400 mg ir didesnėmis dozėmis;
• paprastųjų jonažolių preparatai (augaliniai papildai).

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Voriconazole Torrent, jeigu:

• buvo pasireiškusi alerginė reakcija kitiems azolams;
• sergate arba anksčiau sirgote kepenų liga. Jeigu sergate kepenų liga, gydytojas gali skirti vartoti mažesnę Voriconazole Torrent dozę. Be to, Voriconazole Torrent vartojimo metu gydytojas turės stebėti Jūsų kepenų veiklą, atlikdamas kraujo tyrimus;
• Jums yra diagnozuota kardiomiopatija, neritmiškas širdies plakimas, retas širdies plakimas arba elektrokardiogramoje (EKG) nustatytas vadinamasis „ilgo QTc sindromas“.

Gydymo metu turite vengti bet kokių saulės spindulių ir buvimo saulėje. Labai svarbu uždengti saulės veikiamas odos sritis ir naudoti kosmetines priemones nuo saulės, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (SPF) didelis, nes gali pasireikšti padidėjęs jautrumas saulės UV spinduliavimui. Šios atsargumo priemonės taip pat taikytinos vaikams.

Gydymo Voriconazole Torrent metu:

• nedelsdami pasakykite gydytojui, jeigu pasireiškia:
• nudegimas nuo saulės;
• sunkus odos išbėrimas arba pūslės;
• kaulų skausmas.

Jei atsiras minėtų odos pažeidimų, gydytojas gali nusiųsti Jus pas dermatologą, kuris po konsultacijos gali nuspręsti, kad būtinos reguliarios konsultacijos. Yra nedidelė tikimybė, kad ilgai vartojant Voriconazole Torrent gali išsivystyti odos vėžys.

Gydytojas turės stebėti Jūsų kepenų ir inkstų veiklą, atlikdamas kraujo tyrimus.

Vaikams ir paaugliams

Voriconazole Torrent negalima vartoti jaunesniems kaip 2 metų vaikams.

Kiti vaistai ir Voriconazole Torrent

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Kai kurie kartu vartojami vaistai gali daryti įtaką Voriconazole Torrent poveikiui arba Voriconazole Torrent gali turėti įtakos šių vaistų veikimui.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate paminėtą vaistą, nes jo, jeigu įmanoma, gydymo Voriconazole Torrent metu patariama kartu nevartoti:

• Ritonaviras (juo gydoma ŽIV liga) jei du kartus per parą vartojama 100 mg dozė.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate nors vieną iš toliau išvardytų vaistų, nes vartojant šių vaistų, jei įmanoma, Voriconazole Torrent patariama kartu nevartoti, arba gali prireikti keisti vorikonazolo dozę:

• Rifabutinas (juo gydoma tuberkuliozė). Jeigu jau esate gydomas rifabutinu, teks stebėti kraujo ląstelių kiekį ir ar nepasireiškia rifabutino šalutinis poveikis.
• Fenitoinas (juo gydoma epilepsija). Jeigu jau esate gydomas fenitoinu, gydymo Voriconazole Torrent metu teks stebėti fenitoino koncentraciją kraujyje ir gali tekti keisti dozę.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate nors vieną iš toliau išvardytų vaistų, nes gali prireikti keisti dozę arba stebėti, ar išlieka gydomasis šių vaistų ir (arba) Voriconazole Torrent poveikis.

• Varfarinas ir kiti antikoaguliantai (pvz., fenprokumonas ir acenokumarolas, kurie slopina kraujo krešėjimą).
• Ciklosporinas (jis vartojamas po organų persodinimo).
• Takrolimuzas (jis vartojamas po organų persodinimo).
• Sulfonilkarbamido dariniai (pvz., tolbutamidas, glipizidas ir gliburidas), kuriais gydomas cukrinis diabetas.
• Statinai (pvz., atorvastatinas, simvastatinas), kurių vartojama cholesterolio kiekiui mažinti.
• Benzodiazepinai (pvz., midazolamas, triazolamas), kuriais gydoma sunki nemiga ir stresas.
• Omeprazolas (juo gydomos opos).
• Geriamieji kontraceptikai (jeigu vartojant geriamuosius kontraceptikus taikomas gydymas Voriconazole Torrent, gali pasireikšti šalutinis poveikis, pavyzdžiui, pykinimas ir mėnesinių sutrikimas).
• Žiemės alkaloidai (pvz., vikristinas ir vinblastinas), kuriais gydomas vėžys.
• Indinaviras ir kiti ŽIV proteazės inhibitoriai (jais gydoma ŽIV liga).
• Nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (pvz., efavirenzas, delaviridas, nevirapinas), kuriais gydoma ŽIV liga)(kai kurių efavirenzo dozių kartu su Voriconazole Torrent vartoti NEGALIMA).
• Metadonas (juo gydoma priklausomybė nuo heroino).
• Alfentanilis ir fentanilis, kiti trumpai veikiantys opioidai, pavyzdžiui, sufentanilis (vaistai nuo skausmo, vartojami chirurginių procedūrų metu).
• Oksikodonas ir kiti ilgai veikiantys opioidai, pavyzdžiui, hidrokodonas jais malšinamas vidutinio stiprumo ir stiprus skausmas).
• Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (pvz., ibuprofenas, diklofenakas), kuriais malšinamas skausmas ir slopinamas uždegimas.
• Flukonazolas (juo gydoma grybelių sukelta infekcinė liga).
• Everolimuzas (jis vartojamas sergant išplitusiam inkstų vėžiu ir pacientams po organo persodinimo gydyti).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Voriconazole Torrent nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai vaistą skiria vartoti gydytojas.

Vaisingo amžiaus moterims gydymo Voriconazole Torrent metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jeigu vartodama Voriconazole Torrent pastosite, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.

Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Vartojant Voriconazole Torrent, gali tapti neryškus matomas vaizdas ar atsirasti nemalonus jautrumas šviesai. Jeigu pasireiškia toks poveikis, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima. Jei taip atsitinka, reikia kreiptis į gydytoją.

Voriconazole Torrent sudėtyje yra laktozės

Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.

3. Kaip vartoti Voriconazole Torrent

Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Gydytojas nustatys dozę, atsižvelgdamas į Jūsų kūno svorį ir infekcijos rūšį.

Toliau nurodomos rekomenduojamos dozės suaugusiems žmonėms (įskaitant senyvus pacientus)

Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą, gydytojas dozę gali padidinti ir skirti vartoti po 300 mg du kartus per parą. Jeigu sergate lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze, gydytojas gali nuspręsti dozę sumažinti.

Vartojimas vaikams ir paaugliams

Toliau nurodomos rekomenduojamos vaikams ir paaugliams

Atsižvelgdamas į Jūsų organizmo reakciją į gydymą, gydytojas paros dozę gali padidinti arba sumažinti.

• Tablečių galima vartoti tik tuo atveju, jei vaikas gali nuryti tabletę.

Tabletę reikia išgerti likus mažiausiai 1 valandai iki valgio arba praėjus 1 valandai po valgio. Tabletę reikia nuryti sveiką, užsigeriant vandeniu.

Jeigu Jūs ar Jūsų vaikas vartojate Voriconazole Torrent grybelių sukeliamų infekcinių ligų profilaktikai, Jūsų gydytojas gali nutraukti Voriconazole Torrent vartojimą, jeigu Jums ar Jūsų vaikui atsiranda su gydymu susijęs šalutinis poveikis.

Ką daryti pavartojus per didelę Voriconazole Torrent dozę?

Jeigu išgėrėte per daug tablečių (arba tablečių išgėrė kas nors kitas), nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba į artimiausios ligoninės skubios pagalbos skyrių. Reikia turėti Voriconazole Torrent tablečių pakuotę. Pavartojus daugiau Voriconazole Torrent nei skirta, gali pasireikšti nenormalus šviesos netoleravimas.

Pamiršus pavartoti Voriconazole Torrent

Svarbu Voriconazole Torrent tabletes gerti reguliariai kasdien tuo pačiu laiku. Jeigu užmiršote išgerti vieną dozę, kitą išgerkite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Nustojus vartoti Voriconazole Torrent

Įrodyta, kad visas dozes išgėrus tinkamu laiku, gali labai padidėti vaisto veiksmingumas. Dėl šios priežasties svarbu Voriconazole Torrent vartoti tiksliai kaip nurodyta, nebent gydytojas nurodytų gydymą nutraukti.

Vartokite Voriconazole Torrent tol, kol gydytojas nurodys nutraukti gydymą. Nenutraukite gydymo anksčiau, nes infekcinė liga gali būti neišgydyta. Pacientams, kurių imuninė sistema yra nusilpusi arba kurie serga sunkiomis infekcinėmis ligomis, gali prireikti ilgalaikio gydymo, kad infekcinė liga nepasikartotų.

Jeigu Voriconazole Torrent vartojimas nutraukiamas gydytojo nurodymu, jokio poveikio nepajausite.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4. Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Jeigu pasireiškia šalutinis poveikis, dažniausiai jis būna lengvas ir laikinas. Vis dėlto tam tikras šalutinis poveikis gali būti sunkus ir gali prireikti medicininės pagalbos.

Sunkus šalutinis poveikis: nutraukite Voriconazole Torrent vartojimą ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją

• Išbėrimas;
• Gelta, kepenų funkciją atspindinčių kraujo tyrimų rodmenų pokyčiai;
• Kasos uždegimas.

Kitoks šalutinis poveikis

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 žmonių):

• regos sutrikimai (regos pokyčiai);
• karščiavimas;
• išbėrimas;
• pykinimas, vėmimas, viduriavimas;
• galvos skausmas;
• galūnių patinimas;
• pilvo skausmas;
• kvėpavimo pasunkėjimas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• į gripą panašūs simptomai, virškinimo trakto sudirginimas ir uždegimas, sinusų uždegimas, dantenų uždegimas, šaltkrėtis, silpnumas;
• kai kurių rūšių raudonųjų arba baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas, kraujo ląstelių, kurios vadinamos trombocitais ir padeda krešėti kraujui, kiekio sumažėjimas;
• alerginė reakcija arba per stipri imuninė reakcija;
• mažas gliukozės kiekis kraujyje, mažas kalio kiekis kraujyje, mažas natrio kiekis kraujyje;
• nerimas, depresija, sumišimas, susijaudinimas, nemiga, haliucinacijos;
• traukuliai, drebulys ar nekontroliuojami raumenų judesiai, dilgčiojimas ar nenormalūs odos pojūčiai, raumenų tonuso padidėjimas, mieguistumas, svaigulys;
• kraujosruvos akyse;
• širdies ritmo sutrikimai, įskaitant labai dažną ar labai retą širdies plakimą, apalpimas;
• kraujospūdžio sumažėjimas, venų uždegimas (jis gali būti susijęs su krešulių susidarymu);
• kvėpavimo pasunkėjimas, krūtinės skausmas, veido patinimas, skysčių susikaupimas plaučiuose;
• vidurių užkietėjimas, nevirškinimas, lūpų uždegimas;
• gelta, kepenų uždegimas, odos paraudimas;
• odos išbėrimai, kurie kartais gali sukelti plačiai išplitusį pūslinį išbėrimą ir odos lupimąsi, kuriam būdingas plokščias, paraudęs odos plotas, padengtas mažais susijungiančiais gumbeliais;
• niežėjimas;
• plaukų slinkimas;
• nugaros skausmas;
• inkstų nepakankamumas, kraujas šlapime, inkstų funkcijos kraujo tyrimų rodmenų pokyčiai.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):

• virškinimo trakto uždegimas, sukeliantis su antibiotikų vartojimu susijusį viduriavimą, limfagyslių uždegimas;
• plono audinio, dengiančio pilvo vidinę sienelę ir pilvo organus, uždegimas;
• limfmazgių padidėjimas (kartais skausmingas), kraujo krešėjimo sutrikimas, kaulų čiulpų nepakankamumas, kiti kraujo ląstelių pokyčiai (padidėjęs eozinofilų ir sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis kraujyje);
• antinksčių funkcijos susilpnėjimas, per mažai aktyvi skydliaukė;
• nenormali smegenų funkcija, panašūs į Parkinsono ligą simptomai, nervų pažeidimas, sukeliantis plaštakų ar pėdų tirpimą, skausmą, dilgčiojimą ar deginimą;
• pusiausvyros ar koordinacijos sutrikimai;
• smegenų pabrinkimas;
• dvejinimasis akyse, sunkios akių būklės, įskaitant akių ir akies vokų skausmą ir uždegimą, nevalingus akies judesius, nenormalius akies judesius, regos nervo pažeidimą, sukeliantį regėjimo sutrikimą, regos nervo disko patinimą;
• jautrumo prisilietimui sumažėjimas;
• nenormalus skonio pojūtis;
• klausos pablogėjimas, spengimas ausyse, galvos sukimasis;
• tam tikrų vidaus organų (kasos ir dvylikapirštės žarnos) uždegimas, liežuvio patinimas ir uždegimas;
• kepenų padidėjimas, kepenų nepakankamumas, tulžies pūslės liga, tulžies pūslės akmenligė;
• sąnarių uždegimas, poodinių venų uždegimas (kuris gali būti susijęs su krešulių susidarymu);
• inkstų uždegimas, baltymas šlapime;
• labai dažnas širdies plakimas arba plakimas su pertrūkiais;
• nenormali elektrokardiograma (EKG);
• padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje;
• alerginės odos reakcijos (kartais sunkios), įskaitant plačiai išplitusį odos išbėrimą su pūslėmis ir lupimusi, odos uždegimą, greitą odos, poodinių audinių, gleivinės ir po ja esančių audinių patinimą (edemą), niežtinčius ar skaudamus storos, paraudusios odos plotus su sidabro spalvos žvynais, dilgėlinę, nudegimą nuo saulės arba sunkias odos reakcijas dėl šviesos ar saulės poveikio, odos paraudimą ir dirginimą, odos spalvos pakeitimą į raudoną arba violetinę (toks poveikis galimas dėl nedidelio trombocitų kiekio), egzemą;
• injekcijos vietos reakcija;
• alerginė reakcija, kelianti grėsmę gyvybei.

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių):

• pernelyg suaktyvėjusi skydliaukė;
• smegenų funkcijos pablogėjimas, kuris yra sunki kepenų ligos komplikacija;
• regos nervo pažeidimas, dėl kurio pasireiškia regėjimo sutrikimas, ragenos drumstys;
• jautrumas šviesai, dėl kurio išberia pūslėmis;
• sutrikimas, kuriam esant kūno imuninė sistema „atakuoja“ periferinės nervų sistemos dalį;
• sunkūs širdies ritmo sutrikimai, galintys kelti grėsmę gyvybei.

Kitoks reikšmingas šalutinis poveikis, kurio dažnis nežinomas, bet apie jį reikia skubiai pranešti savo

gydytojui:

• odos vėžys;
• kaulą supančio audinio uždegimas;
• raudoni, žvynuoti plotai arba žiedo formos odos pažeidimai, galintys būti autoimuninės ligos, vadinamos raudonąja odos vilklige, simptomais.

Voriconazole Torrent gali sukelti poveikį kepenims ir inkstams, todėl gydytojas turės stebėti Jūsų inkstų ir kepenų funkciją (tirti kraują). Jeigu skauda pilvą ar pakito išmatų pobūdis, kreipkitės į gydytoją.

Buvo pranešta apie odos vėžį pacientams, kurie ilgai gydėsi Voriconazole Torrent.

Saulės nudegimus ar sunkias odos reakcijas pabuvus šviesoje ar saulėje dažniau patyrė vaikai. Jeigu Jums ar Jūsų vaikui atsiranda odos sutrikimų, gydytojas gali nurodyti Jums kreiptis į dermatologą, kuris po konsultacijos gali nuspręsti, kad Jums ar Jūsų vaikui svarbu reguliariai pas jį lankytis. Jei bet kuris minėtas šalutinis poveikis išlieka arba kelia nerimą, reikia pasakyti gydytojui.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, ir pateikti ją vienu iš šių būdų: raštu adresu (Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos), Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius; nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131; telefonu (8 6) 143 35 34; el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5. Kaip laikyti Voriconazole Torrent

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant lizdinės plokštelės ir dėžutės po „Tinka iki“ ar „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6. Pakuotės turinys ir kita informacija

Voriconazole Torrent sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra vorikonazolas. Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg vorikonazolo.
• Veiklioji medžiaga yra vorikonazolas. Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg vorikonazolo.
• Pagalbinės medžiagos yra laktozė monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kroskarmeliozės natrio druska, povidonas K29/32, magnio stearatas, hipromeliozė 6cP, titano dioksidas (E171), makrogolis 3350, triacetinas.

Voriconazole Torrent išvaizda ir kiekis pakuotėje

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, 7 mm skersmens, apvalios, vienoje jų pusėje įspausta ,,VC50”.

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, 15,5x7,9 mm dydžio, ovalios, vienoje jų pusėje įspausta ,,VC200”.

Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos pakuotėmis po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 ir 100 plėvele dengtų tablečių.

Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos pakuotėmis po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 ir 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

Torrent Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Vokietija

Gamintojas

Actavis Ltd.

BLB016, Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

arba

Actavis ehf

Reykjavikurvegur 78

IS-220 Hafnarfjördur

Islandija

arba

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjördur

Islandija

arba

Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

Nürnberg 90449

Vokietija

arba

Torrent Pharma gmbH

Südwestpark 50

Nürnberg 90449

Vokietija

arba

Torrent Pharma (UK) Limited

Unit 4, Charlwood Court, Merlin Centre, County Oak Way

Crawley, RH 11 7XA

Jungtinė Karalystė

Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.

Torrent Pharma GmbH

Tel. +370 610 31750

torrentlithuania@torrentpharma.comEl. paštas:

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:

Danija:Voriconazol Torrent

Vokietija:Voriconazol Heumann 50mg Filmtabletten

 Voriconazol Heumann 200mg Filmtabletten

Lietuva:Voriconazole Torrent 50 mg plėvele dengtos tabletės

 Voriconazole Torrent 200 mg plėvele dengtos tabletės

Rumunija:Voriconazol Torrent 50 mg comprimate filmate

 Voriconazol Torrent 200 mg comprimate filmate

Jungtinė Karalystė:Voriconazole Torrent 50 mg film-coated tablets

 Voriconazole Torrent 200mg film-coated tablets

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-09-21

• • • • • • • • • • • • • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .