Pemetrexed Alvogen

Pemetreksedas, 500mg, milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Alvogen IPCo S.a.r.l., Liuksemburgas
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Pemetreksedas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Pemetrexed Alvogen 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 1000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 100 mg, 500 mg arba 1000 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Miltelius ištirpinus (žr. 6.6 skyrių), kiekviename flakone yra 25 mg/ml pemetreksedo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

kiekviename 100 mg flakone yra maždaug 11 mg natrio (<1 mmol).

kiekviename 500 mg flakone yra maždaug 54 mg natrio (2,35 mmol).

kiekviename 1000 mg flakone yra maždaug 108 mg natrio (4,70 mmol).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

Balti arba šviesiai geltoni milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Piktybinė pleuros mezotelioma

Pemetrexed Alvogen derinyje su cisplatina skirtas gydyti neoperuojama piktybine pleuros mezotelioma sergančius pacientus, kuriems chemoterapija dar nebuvo taikyta.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pemetrexed Alvogen derinyje su cisplatina skirtas lokaliai progresavusio arba metastazinio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, pirmaeiliam gydymui (žr. 5.1 skyrių).

Pemetrexed Alvogen vienas (monoterapija) skirtas lokaliai progresavusio arba metastazinio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, palaikomajam gydymui pacientams, kurių liga tuojau pat po chemoterapijos, kurios pagrindas yra platinos preparatas, neprogresuoja (žr. 5.1 skyrių).

Pemetrexed Alvogen vienas (monoterapija) skirtas lokaliai progresavusio arba metastazinio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, antraeiliam gydymui (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pemetrexed Alvogen galima vartoti tik prižiūrint gydytojui, turinčiam priešvėžinės chemoterapijos patirties.

Dozavimas

Pemetrexed Alvogen derinant su cisplatina

Rekomenduojama Pemetrexed Alvogen dozė yra 500 mg/m2 kūno paviršiaus (KP). Ji infuzuojama į veną per 10 minučių pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną. Rekomenduojamą 75 mg/m2 KP cisplatinos dozę reikia pradėti infuzuoti praėjus maždaug 30 minučių nuo pemetreksedo infuzijos pabaigos ir suleisti per 2 valandas pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną. Pacientas turi vartoti reikiamus vaistus nuo vėmimo ir gauti pakankamai skysčių prieš cisplatinos infuziją ir (arba) po jos (taip pat žr. specialius dozavimo nurodymus cisplatinos preparato charakteristikų santraukoje).

Pemetrexed Alvogen monoterapija

Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui (NPV) gydyti po anksčiau taikytos chemoterapijos rekomenduojama Pemetrexed Alvogen dozė yra 500 mg/m2 KP. Ji infuzuojama į veną per 10 minučių pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną.

Parengiamasis gydymas

Kad rečiau pasireikštų odos reakcijos ir jos būtų lengvesnės, dieną prieš pemetreksedo infuziją, infuzijos dieną ir kitą dieną po jos reikia vartoti kortikosteroidų: jų dozė turi prilygti 4 mg deksametazono, geriamo du kartus per dieną (žr. 4.4 skyrių).

Kad susilpnėtų toksinis poveikis, pemetreksedu gydomi pacientai turi papildomai vartoti vitaminų (žr. 4.4 skyrių), gerti folio rūgšties arba polivitaminų, kurių sudėtyje yra folio rūgšties (350 – 1000 mikrogramų per parą). Būtina išgerti ne mažiau kaip penkias folio rūgšties dozes per paskutines septynias dienas prieš pirmą pemetreksedo dozę, vartojimą reikia tęsti per visą gydymo kursą ir 21 dieną po paskutinės pemetreksedo dozės. Be to, pacientui į raumenis reikia sušvirkšti vitamino B12 (1000 mikrogramų) paskutinę savaitę prieš pirmą pemetreksedo dozę, po to – kartą kas tris ciklus. Kitas vitamino B12 dozes galima švirkšti tą dieną, kai infuzuojamas pemetreksedas.

Stebėjimas

Prieš kiekvieną pemetreksedo dozę pacientui reikia nustatyti visų kraujo ląstelių kiekį, įskaitant diferencijuotą baltųjų kraujo ląstelių kiekį ir trombocitų kiekį. Prieš kiekvieną chemoterapinio preparato dozę inkstų ir kepenų veiklos įvertinimui reikia atlikti biocheminius kraujo tyrimus. Rodmenys, kurie būtini prieš kiekvieno chemoterapijos ciklo pradžią: absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1500 ląstelių/mm3, trombocitų ≥ 100000 ląstelių/mm3. Kreatinino klirensas turi būti ≥ 45 ml/min.

Bendro bilirubino koncentracija turi būti ≤ 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą. Šarminės fosfatazės (ŠF), aspartataminotransferazės (AST arba SGOT) ir alaninaminotransferazės (ALT arba SGPT) aktyvumas turi būti ≤ 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą. Šarminės fosfatazės, AST ir ALT aktyvumas ≤ 5 kartus didesnis už viršutinę normos ribą yra priimtinas tuo atveju, jeigu kepenys pažeistos naviko.

Dozės keitimas

Prieš pradedant kitą ciklą, dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į mažiausią kraujo ląstelių skaičių ar ankstesnio gydymo ciklo metu nustatytą stipriausią nehematologinį toksiškumą. Gydymą galima atidėti, kol būklė atsigauna. Būklei atsigavus, pacientą reikia gydyti pagal nurodymus, pateiktus 1-ojoje, 2-ojoje ir 3-iojoje lentelėse, kurie tinka gydant vien Pemetrexed Alvogen arba juo kartu su cisplatina.

1 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas hematologinio toksiškumo atvejais
Mažiausias ANS < 500 mm3 ir mažiausias trombocitų skaičius ≥ 50000 mm3	75% ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo, tiek cisplatinos)
Mažiausias trombocitų skaičius < 50000 mm3, kad ir koks būtų mažiausias ANS	75% ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo, tiek cisplatinos)
Mažiausias trombocitų skaičius < 50000 mm3 ir kraujavimasa, kad ir koks būtų mažiausias ANS	50% ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo, tiek cisplatinos)

a šis kriterijus atitinka Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK v2.; NVI 1998) apibrėžimą ≥ BTK 2-ojo laipsnio kraujavimas

Jeigu pasireiškia ≥ kaip 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus neurotoksiškumą), reikia liautis gydyti pemetreksedu tol, kol jis taps silpnesnis arba toks pat, koks buvo prieš pradedant gydymą. Vartojimą reikia atnaujinti pagal nurodymus, pateiktus 2-ojoje lentelėje.

2 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas nehematologinio toksiškumo atvejaisa, b
	Pemetreksedo dozė (mg/m2)	Cisplatinos dozė (mg/m2)
Bet koks 3 arba 4 laipsnio toksiškumas, išskyrus mukozitą	75 % ankstesnės dozės	75 % ankstesnės dozės
Bet koks viduriavimas, kurį reikia gydyti ligoninėje (nepriklausomai nuo laipsnio), arba 3 ar 4 laipsnio viduriavimas	75 % ankstesnės dozės	75 % ankstesnės dozės
3 arba 4 laipsnio mukozitas	50 % ankstesnės dozės	100 % ankstesnės dozės

a Nacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo kriterijai (BTK v2.0; NVI 1998)

b išskyrus neurotoksinį poveikį

Jei yra neurotoksinių reiškinių, rekomenduojama keisti pemetreksedo ir cisplatinos doze taip, kaip nurodyta 3-ojoje lentelėje. Pasireiškus 3 arba 4 laipsnio neurotoksiniam poveikiui, gydymą minėtais vaistais reikia nutraukti.

3 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas neutoksiškumo atvejais
BTKa laipsnis	Pemetreksedo dozė (mg/m2)	Cisplatinos dozė (mg/m2)
0-1	100 % ankstesnės dozės	100 % ankstesnės dozės
2	100 % ankstesnės dozės	50 % ankstesnės dozės

a Nacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo kriterijai (BTK v2.0; NVI 1998)

Gydymą pemetreksedu reikia nutraukti, jeigu po dviejų dozės mažinimų pacientui pasireiškė bet koks hematologinis arba nehematologinis 3 arba 4 laipsnio toksinis poveikis, o pasireiškus 3 arba 4 laipsnio neurotoksiniam poveikiui, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti nedelsiant.

Specialios populiacijos

Senyviems pacientams

Klinikinių tyrimų duomenimis, 65 metų ar vyresniems pacientams didesnis nepageidaujamo poveikio pavojus negresia. Dozės mažinti daugiau, nei rekomenduojama visiems pacientams, nereikia.

Vaikų populiacija

Pemetrexed Alvogen netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams, kuriems yra piktybinė pleuros mezotelioma ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

(Pagal Cockroft ir Galt formulę arba filtracijos glomeruluose greičio matavimus Tc99m-DPTA klirenso serume metodu): pemetreksedas visų pirma eliminuojamas nepakitęs pro inkstus. Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurių kreatinino klirensas ≥ 45 ml/min., nereikėjo dozes keisti kitaip, nei rekomenduojama visiems pacientams. Kadangi duomenų apie pacientų, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 45 ml/min., gydymą pemetreksedu stinga, jiems vartoti preparato nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ryšio tarp AST (SGOT), ALT (SGPT) ar bendro bilirubino koncentracijos ir pemetreksedo farmakokinetikos nenustatyta. Tačiau specialių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi (pvz., bilirubino koncentracija > 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą ir (arba) aminotransferazių aktyvumas > 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (nėra metastazių kepenyse) arba > 5 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (yra metastazių kepenyse)), neatlikta.

Vartojimo metodas

Atsargumo priemonės, kurių turi būti laikomasi prieš paruošiant ar skiriant Pemetrexed Alvogen, nurodytos 6.6 skyriuje.

Pemetrexed Alvogen reikia sulašinti į veną per 10 min. pirmą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo dieną. Nurodymai, kaip ištirpinti ir praskiesti Pemetrexed Alvogen prieš jį skiriant, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Gydymo pemetreksedu metu skiepijimas geltonosios karštligės vakcina (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pemetreksedas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją ir dėl to sukelti neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją (arba pancitopeniją) (žr. 4.8 skyrių). Kaulų čiulpų slopinimas paprastai yra dozę ribojantis toksinis poveikis. Reikia stebėti vaistiniu preparatu gydomo paciento kaulų čiulpų funkciją, pemetreksedu gydyti negalima, kol absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) vėl netampa ≥ 1500 ląstelių/mm3, trombocitų ≥ 100 000 ląstelių/mm3. Kito ciklo dozę reikia mažinti atsižvelgiant į mažiausią ANS, trombocitų kiekį ir didžiausią nehematologinį toksiškumą, pasireiškusį ankstesnio gydymo ciklo metu (žr. 4.2 skyrių).

Kai prieš chemoterapiją buvo vartota folio rūgšties ir vitamino B12, toksinis poveikis buvo silpnesnis ir sumažėjo 3 arba 4 laipsnio hematologinio ir nehematologinio toksiškumo atvejų (pvz., neutropenijos, febrilinės neutropenijos bei infekcinės ligos, susijusios su 3 arba 4 laipsnio neutropenija). Todėl visiems pemetreksedu gydomiems ligoniams reikia skirti profilaktiškai vartoti folio rūgšties ir vitamino B12, kad susilpnėtų nuo gydymo priklausomas toksinis poveikis (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurie prieš gydymą pemetreksedu nevartojo kortikosteroidų, pasireiškė odos reakcijos. Prieš gydymą vartojamas deksametazonas (arba kitas kortikosteroidas) gali sumažinti odos reakcijų dažnį ir sunkumą (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių kreatinino klirensas nesiekia 45 ml/min., ištirta per mažai. Todėl pacientų, kurių kreatinino klirensas < 45 ml/min. pemetreksedu gydyti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas – 45 - 79 ml/min.), turi vengti vartoti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), tokių kaip ibuprofeno, ir acetilsalicilo rūgšties (> 1,3 g per parą) 2 dienas prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir 2 dienas po jos (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, numatytiems gydyti pemetreksedu, NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, vartojimas turi būti nutrauktas bent 5 paras prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir bent 2 paras po infuzijos (žr. 4.5 skyrių).

Sunkių inkstų funkcijos sutrikimų, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, atvejų buvo gydant vien tik pemetreksedu arba jo deriniu su kitais chemoterapiniais preparatais. Daug pacientų, kuriems toks poveikis pasireiškė, turėjo inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, įskaitant dehidraciją ir prieš pradedant gydyti buvusią hipertenziją arba cukrinį diabetą.

Trečios ertmės skysčio, pavyzdžiui, pleuros transudato arba ascito, poveikis pemetreksedui nevisiškai ištirtas. II fazės pemetreksedo tyrimo, kuriame dalyvavo 31 solidiniu naviku sergantis pacientas su stabiliu skysčio kiekiu trečioje ertmėje, rezultatai rodo, kad šiems pacientams pagal dozę normalizuota pemetreksedo koncentracija kraujo plazmoje ar klirensas, palyginti su pacientų, kurių trečioje ertmėje skysčio sankaupos nėra, nesiskiria. Taigi trečioje ertmėje susikaupusio skysčio drenavimas prieš pradedant gydyti pemetreksedu turėtų būti svarstomas, tačiau gali būti nebūtinas.

Dėl toksinio pemetreksedo, vartojamo kartu su cisplatina, poveikio virškinimo traktui galima sunki dehidracija. Vadinasi, pacientus reikia tinkamai gydyti nuo vėmimo ir skirti daug skysčių prieš minėtų vaistinių preparatų vartojimą ir (ar) po jo.

Klinikinių tyrimų metu gydant pemetreksedu, buvo nedažnų sunkių širdies ir kraujagyslių sutrikimų, įskaitant miokardo infarktą, bei smegenų kraujagyslių sutrikimų, dažniausiai pacientams, kartu gydomiems ir kitais citotoksiniais preparatais. Dauguma pacientų, kuriems šie sutrikimai pasireiškė, turėjo širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių prieš pradedant gydyti (žr. 4.8 skyrių).

Vėžiu sergančių ligonių imuninės sistemos funkcija paprastai būna susilpnėjusi, todėl gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis jų skiepyti nerekomenduojama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pemetreksedas gali sukelti genetinę pažaidą. Lytiškai subrendusiems vyrams reikia patarti nepradėti vaiko gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo. Rekomenduojama naudotis kontracepcijos priemonėmis arba vengti lytinių santykių. Kadangi gydymas pemetreksedu gali lemti nuolatinį nevaisingumą, vyrams reikia patarti, kad prieš chemoterapiją kreiptųsi patarimo dėl spermos saugojimo spermos banke.

Pemetreksedu gydomoms vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija (žr. 4.6 skyrių).

Ligoniams, kuriems prieš gydymą pemetreksedu, jo metu arba po jo buvo taikomas spindulinis gydymas, buvo radiacijos sukelto pneumonito atvejų. Tokiems pacientams būtinas ypatingas dėmesys, o kitokiais jautrumą radioaktyviesiems spinduliams didinančiais preparatais juos reikia gydyti atsargiai.

Pacientams, kuriems prieš kelias savaites ar metus buvo taikytas spindulinis gydymas, buvo radiacijos sukeltos odos reakcijos atsinaujinimo atvejų.

Pemetrexed Alvogen 100 mg flakone yra maždaug 11 mg natrio (<1 mmol), t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Pemetrexed Alvogen 500 mg flakone yra maždaug 54 mg natrio (2,35 mmol). Tai reikia turėti omenyje pacientams, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Pemetrexed Alvogen 1000 mg flakone yra maždaug 108 mg natrio (4,70 mmol). Tai reikia turėti omenyje pacientams, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Didžioji pemetreksedo dalis eliminuojama pro inkstus kanalėlių sekrecijos būdu, mažesnė dalis – glomerulų filtracijos būdu. Kartu vartojant nefrotoksinį poveikį darančius vaistinius preparatus (pvz., aminoglikozidus, kilpinius diuretikus, platinos darinius, ciklosporiną), pemetreksedo klirensas gali būti uždelstas. Tokius vaistų derinius reikia vartoti atsargiai. Jeigu būtina, reikia atidžiai stebėti kreatinino klirensą.

Kartu vartojant preparatus, kurie irgi sekretuojami į inkstų kanalėlius (pvz., probenecidą, peniciliną), pemetreksedo klirensas gali būti uždelstas. Šiuos vaistus kartu su pemetreksedu reikia vartoti atsargiai. Jeigu vartoti kartu būtina, reikia atidžiai stebėti kreatinino klirensą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), didelės nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) dozės, pvz., ibuprofeno > 1 600 mg per parą, ir didesnės acetilsalicilo rūgšties dozės (≥ 1,3 g per parą) gali sumažinti pemetreksedo eliminaciją ir dėl to gali dažniau atsirasti pemetreksedo sukeltų nepageidaujamų reiškinių. Vadinasi, pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), didesnes NVNU dozes ar acetilsalicilo rūgšties kartu su pemetreksedu reikia skirti atsargiai.

Pacientai, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas – 45 - 79 ml/min.), turi vengti kartu vartoti pemetreksedo ir NVNU (tokių kaip ibuprofenas) arba acetilsalicilo rūgšties (> 1,3 g per parą) 2 dienas prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir 2 dienas po jos (žr. 4.4 skyrių).

Kadangi nėra duomenų apie galimą sąveiką su NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (pvz., piroksikamu ar rofekoksibu), todėl pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, jų vartojimas turi būti nutrauktas bent 5 paras prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir bent 2 paras po infuzijos (žr. 4.4 skyrių). Jeigu kartu būtina skirti NVNU, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl toksiškumo, ypač kaulų čiulpų funkcijos slopinimo ir toksinio poveikio virškinimo traktui.

Pemetreksedas kepenyse mažai metabolizuojamas. Tiriant in vitro žmogaus kepenų mikrosomas nustatyta, kad pemetreksedas tikriausiai preparatų, metabolizuojamų CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ir CYP1A2, metabolinio klirenso kliniškai reikšmingai neslopina.

Sąveika būdinga visiems citotoksiniams preparatams

Vėžiu sergantiems ligoniams yra didesnė trombembolinių komplikacijų rizika, todėl daugeliui jų tenka vartoti antikoaguliantų. Jeigu nutariama ligonį gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažniau tikrinti TNS (Tarptautinį normalizuotą santykį), nes minėti vaistiniai preparatai gali sąveikauti su chemoterapiniais preparatais nuo vėžio, be to, paciento kraujo krešėjimas ligos eigoje labai kinta.

Draudžiami deriniai. Pemetreksedu gydomus pacientus draudžiama skiepyti geltonosios karštligės vakcina, nes gresia mirtinos generalizuotos vakcinos sukeltos ligos pavojus (žr. 4.3 skyrių).

Nerekomenduojami deriniai. Pemetreksedu gydomus pacientus nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis (išskyrus vakciną nuo geltonosios karštligės, kuria skiepyti draudžiama), nes gresia sisteminės, galbūt mirtinos, ligos pavojus. Pavojus didesnis pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija susilpnėjusi dėl pagrindinės ligos. Reikia skiepyti inaktyvuota vakcina, jeigu tokia yra (pvz., vakcina nuo poliomielito) (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kontracepcija vyrams ir moterims

Pemetreksedu gydomoms vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija. Pemetreksedas gali sukelti genetinę pažaidą. Lytiškai subrendusiems vyrams reikia patarti nepradėti vaiko gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo. Rekomenduojama naudoti kontraceptines priemones arba susilaikyti nuo lytinių santykių.

Nėštumas

Duomenų apie pemetreksedo vartojimą nėštumo metu nėra, bet manoma, kad nėštumo metu vartojamas pemetreksedas, kaip ir kiti antimetabolitai, sukeltų sunkių apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu pemetreksedo vartoti negalima, nebent tik neabejotinai būtinu atveju ir atidžiai įvertinus preparato naudos motinai ir pavojaus vaisiui santykį (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar pemetreksedo išsiskiria su motinos pienu, todėl negalima atmesti nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui galimybės. Pemetreksedą vartojančios moterys turi nutraukti žindymą (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Dėl gydymo pemetreksedu sukelto nuolatinio nevaisingumo galimybės, vyrams reikia patarti, kad prieš gydymo pradžią jie kreiptųsi konsultacijos dėl spermos išsaugojimo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau nustatyta, kad pemetreksedas gali sukelti nuovargį. Pacientus reikia perspėti, kad atsiradus tokiam reiškiniui nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo vien pemetreksedu arba jo deriniu su kitais vaistiniais preparatais metu stebėtas dažniausias nuo pemetreksedo priklausomas nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas, pasireiškiantis anemija, neutropenija, leukopenija bei trombocitopenija, ir toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis anoreksija, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, vidurių užkietėjimu, faringitu, mukozitu bei stomatitu. Kitoks galimas nepageidaujamas poveikis yra toksinis poveikis inkstams, aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, alopecija, nuovargis, dehidracija, išbėrimas, infekcija (sepsis) ir neuropatija. Reti reiškiniai yra Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė [Lajelio (Lyell) sindromas].

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Žemiau esančioje lentelėje pateikti duomenys apie cisplatinos bei pemetreksedo derinio ir vienos cisplatinos sukeltą nepageidaujamą poveikį, pastebėtą > 5 % pacientų, dažnį ir sunkumą. Cisplatinos bei pemetreksedo deriniu gydyti 168 mezotelioma sergantys pacientai, o vien cisplatina – 163 pacientai, kurie buvo atrinki atsitiktinių imčių būdu. Abiejų grupių pacientai, anksčiau nevartoję chemoterapinių preparatų, visą laiką papildomai vartojo folio rūgšties ir vitamino B12.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemos klasė	Dažnis	Reiškinys*	Pemetreksedas ir cisplatina (N=168) Visų laipsnių toksiškumas (% ) 56 53 26,2	Cisplatina
		Trombocitų skaičiaus sumažėjimas	23,2	5,4	8,6	0,0
Metaboliz-mo ir mitybos sutrikimai	Dažnas	Dehidratacija	6,5	4,2	0,6	0,6
Nervų sistemos sutrikimai	Labai dažnas Dažnas	Sensorinė neuropatija Skonio jutimo sutrikimas	10,1 7,7	0,0 0,0***	9,8 6,1	0,6
Akių sutrikimai	Dažnas	Konjunktyvitas	5,4	0,0	0,6	0,0
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažni	Viduriavimas Vėmimas Stomatitas ar faringitas Pykinimas Anoreksija Vidurių užkietėjimas Dispepsija Išbėrimas Nuplikimas Kreatinino kiekio padidėjimas Kreatinino klirenso sumažėjimas**	16,7 56,5 23,2 82,1 20,2 11,9 5,4 16,1 11,3 10,7 16,1	3,6 10,7 3 11,9 1,2 0,6 0,6 0,6 0,0*** 0,6 0,6	8 49,7 6,1 76,7 14,1 7,4 0,6 4,9 5,5 9,8 17,8	0,0
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažnas	Nuovargis	47,6	10,1	42,3	9,2

*Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK 2 versija kiekvienam toksiškumo laipsniui, išskyrus teiginį ,,kreatinino klirenso sumažėjimas“

** kuris kildinamas iš teiginio ,,kiti inkstų/urogenitaliniai“

*** Pagal Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik skonio jutimo sutrikimą ir nuplikimą reikia vertinti kaip 1-ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5%.

Nuo ≥ 1% iki < 5% atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, gydytiems cisplatina ir pemetreksedu, pasireiškęs klinikai svarbus toksinis poveikis pagal BTK yra inkstų nepakankamumas, infekcija, karščiavimas, febrilinė neutropenija, AST, ALT ir GGT aktyvumo padidėjimas, dilgėlinė bei krūtinės skausmas.

< 1% atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, gydytiems cisplatina ir pemetreksedu, pasireiškęs klinikai svarbus toksiškumas pagal BTK yra aritmija ir motorinė neuropatija.

Lentelėje pateikti nepageidaujamo poveikio, pastebėto > 5% tiriamųjų, dažnis ir sunkumas. Stebėti 265 pacientai, atsitiktinių imčių būdu atrinkti vartoti pemetreksedą kartu su folio rūgštimi ir vitaminu B12, ir 275 – vartoti vieną preparatą docetakselį. Visi pacientai sirgo lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir jau buvo gydyti chemoterapiniais preparatais.

Organų sistemos klasė	Dažnis	Reiškinys*	Pemetreksedas N=265 Visų laipsnių toksiškumas (% ) 10,9 12,1 19,2 8,3 12,8 16,2 14,7 30,9 21,9 5,7 7,9 6,8 14 6,8 6,4 34 8,3	Docetakselis N=276 3-4 laipsnio toksiškumas 5,3 4,2 4,2 1,9 0,4 1,5 1,1 2,6 1,9 0,0 1,9 1,1 0,0 0,4 0,4** 5,3 0,0

* Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK 2 versija kiekvienam toksiškumo laipsniui

**Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik nuplikimą reikia vertinti kaip 1-ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5%.

Nuo ≥ 1 % iki < 5 % atsitiktiniu imčių būdu atrinktų pacientų, gydytų pemetreksedu, pasireiškęs kliniškai svarbus toksinis poveikis pagal BTK yra infekcija be neutropenijos, febrilinė neutropenija, alerginė arba padidėjusio jautrumo reakcija, kreatinino kiekio padidėjimas, motorinė neuropatija, sensorinė neuropatija, daugiaformė raudonė (eritema) ir pilvo skausmas.

1% atsitiktiniu imčių būdu atsirinktų pacientų, gydytų pemetreksedu, pasireiškė kliniškai svarbus toksinis poveikis pagal BTK, įskaitant supraventrikulines aritmijas.

Trijų 2 fazės ir 3 fazės tyrimų duomenimis, kliniškai svarbus 3 ir 4 laipsnio toksinis poveikis laboratoriniams rodmenims vartojant vieną pemetreksedą buvo panašus (n = 164) į aprašytą anksčiau, išskyrus neutropeniją (12,8 %, palyginti su 5,3 %) ir alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimą (15,2 %, palyginti su 1,9 %). Šiuos skirtumas greičiausiai lėmė pacientų įvairovė: 2 fazės tyrimuose dalyvavo ir chemoterapiniais preparatais negydyti, ir didelėmis jų dozėmis gydyti krūties vėžiu sergantys pacientai, kuriems prieš pradedant gydyti kepenyse buvo metastazių ir (arba) kurių pradiniai kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo nenormalūs.

Žemiau esančioje lentelėje pateiktas nepageidaujamo poveikio, kuris laikomas galbūt priklausomu nuo tiriamo vaistinio preparato ir kuris pasireiškė > 5% iš 839 NSLPV sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, ir iš 830 NSLPV sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti cisplatinos ir gemcitabino deriniu, dažnis ir sunkumas. Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo taikoma pradinė lokaliai išplitusio arba metastazavusio NSLPV terapija ir abiejų grupių tiriamiesiems buvo visiškai papildytas folio rūgšties ir vitamino B12 kiekis organizme.

Organų sistemos klasė	Dažnis	Reiškinys**	Pemetreksedas ir cisplatina (N=839) Visų laipsnių toksiškumas (% ) 33* 29* 17,8* 10,1* 8,5* 8,1	Gemcitabinas ir cisplatina
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažni	Pykinimas	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vėmimas Anoreksija Vidurių užkietėjimas Stomatitas / faringitas Viduriavimas be kolostomijos Dispepsija / rėmuo Alopecija Išbėrimas / deskvamacija	39,7 26,6 21 13,5 12,4 5,2 11,9* 6,6	6,1 2,4* 0,8 0,8 1,3 0,1 0*** 0,1	35,5 24,2 19,5 12,4 12,8 5,9 21,4* 8	6,1
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Labai dažnas	Kreatinino kiekio padidėjimas	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažnas	Nuovargis	42,7	6,7	44,9	4,9

* P reikšmė <0,05 gydymo pemetreksedu/cisplatina, palyginti su gemcitabinu/cisplatina, naudojant Fisher Exact testą

**Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) kiekvieno laipsnio toksiškumui

*** Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik skonio jutimo sutrikimą ir nuplikimą reikia vertinti kaip 1-ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5%.

Kliniškai reikšmingas toksinis poveikis, pasireiškęs nuo ≥ 1% iki < 5% pacientų, kurie atrinkus atsitiktinių imčių būdu, buvo gydomi cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, buvo AST aktyvumo padidėjimas, ALT aktyvumo padidėjimas, infekcinė liga, febrilinė neutropenija, inkstų nepakankamumas, pireksija, dehidracija, konjunktyvitas ir kreatinino klirenso sumažėjimas. Kliniškai reikšmingas toksinis poveikis, pasireiškęs < 1% pacientų, kurie atrinkus atsitiktinių imčių būdu, buvo gydomi cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, buvo GGT aktyvumo padidėjimas, krūtinės skausmas, aritmija ir motorinė neuropatija.

Nepriklausomai nuo lyties visiems pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydomiems pacientams kliniškai reikšmingas toksiškumas buvo panašus.

Toliau esančioje lentelėje yra nurodytas nepageidaujamo poveikio, kuris, kaip manoma, galėjo priklausyti nuo tiriamojo preparato ir kuris palaikomojo gydymo pemetreksedu (JMEN: n = 663) ir tęstinio palaikomojo gydymo pemetreksedu (PARAMOUNT: N = 539) tyrimų metu pasireiškė > 5% iš 800 pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti vien pemetreksedu, ir iš 402 pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti vien placebu, dažnis ir sunkumas. Visiems pacientams buvo diagnozuotas IIIB arba IV stadijos NSLPV ir visiems anksčiau buvo taikyta chemoterapija, kurios pagrindas buvo platinos preparatas. Abiejų grupių tiriamiesiems gydymas buvo visiškai papildytas folio rūgštimi ir vitaminu B12.

Organų sistemos klasė	Dažnis*	Reiškinys**	Pemetreksedas*** (N=800) Visų laipsnių toksiškumas (% ) 10,8 5,8 8,4	Placebas***
Nervų sistemos sutrikimai	Dažnas	Sensorinė neuropatija	7,4	0,6	5,0	0,2
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažni	Pykinimas Anoreksija Vėmimas Mukozitas / stomatitas ALT (SGPT) suaktyvėjimas AST (SGOT) suaktyvėjimas	17,3 12,8 8,4 6,8 6,5 5,9	0,8 1,1 0,3 0,8 0,1 0,0	4,0 3,2 1,5 1,7 2,2 1,7	0,2
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Dažni	Išbėrimas / deskvamacija	8,1	0,1	3,7	0,0
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Dažni	Nuovargis Skausmas Edema	24,1 7,6 5,6	5,3 0,9 0,0	10,9 4,5 1,5	0,7
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Dažni	Inkstų sutrikimai****	7,6	0,9	1,7	0,0

nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijai, NCI − Nacionalinis vėžio institutas, SGOT − serumo glutamato-oksalacetato aminotransferazė, SGPT − serumo glutamato-piruvato aminotransferazė.

∗ Dažnio apibūdinimas: labai dažni − ≥ 10%, dažni − nuo > 5% iki < 10%. Pastebėti reiškiniai, kurie pranešėjo nuomone, galbūt yra priklausomi nuo pemetreksedo, tačiau kurie pasireiškė mažiau negu 5% pacientų, į lentelę neįrašyti.

∗∗ Žr. NCI CTCAE kriterijus (versija 3.0; NCI 2003) kiekvieno laipsnio toksiškumui. Pranešimų dažnis nurodytas pagal CTCAE versiją 3.0.

∗∗∗ Integruotoje nepageidaujamų reakcijų lentelėje pateikti bendri JMEN palaikomojo gydymo pemetreksedu (n = 663) ir PARAMOUNT tęstinio palaikomojo gydymo pemetreksedu (n = 539) tyrimų rezultatai.

**** Jungtinė išraiška apima kreatinino padaugėjimą serume (kraujyje), glomerulų filtracijos greičio sumažėjimą, inkstų nepakankamumą bei kitokius inkstų/urogenitalinius sutrikimus.

 

Kliniškai reikšmingas bet kokio laipsnio toksiškumas pagal CTC, pasireiškęs nuo ≥ 1% iki ≤ 5% pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti pemetreksedu, buvo febrilinė neutropenija, infekcija, trombocitų kiekio sumažėjimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, alopecija, niežulys (niežėjimas), karščiavimas (be neutropenijos), akies paviršiaus liga (įskaitant konjunktyvitą), ašarojimo sustiprėjimas, svaigulys ir motorinė neuropatija.

Kliniškai reikšmingas toksiškumas pagal CTC, pasireiškęs < 1% pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti pemetreksedu, buvo alerginė (padidėjusio jautrumo) reakcija, daugiaformė raudonė (eritema), supraventrikulinė aritmija ir plaučių embolija.

Saugumas buvo įvertintas pacientams, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti pemetreksedą (n = 800). Pacientams, kuriems buvo taikyti ≤ 6 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklai (n = 519), buvo apskaičiuotas nepageidaujamų reakcijų dažnis ir palygintas su pacientų, kuriems buvo taikyti > 6 gydymo pemetreksedu ciklai (n = 281), dažniu. Ilgesnės ekspozicijos metu stebėtas didesnis visų laipsnių nepageidaujamų reakcijų dažnis. Ilgesnės pemetreksedo ekspozicijos metu stebėtas reikšmingas galimai su tiriamuoju vaistiniu preparatų susijusios 3/4 laipsnio neutropenijos dažnio padidėjimas (taikant ≤ 6 gydymo ciklus: 3,3%, taikant > 6 gydymo ciklus: 6,4%; p = 0,046). Ilgesnės ekspozicijos metu statistiškai reikšmingo skirtumo tarp bet kokios kitokios 3/4/5 laipsnio nepageidaujamos reakcijos dažnio nebuvo.

Klinikinių tyrimų duomenimis, gydant pemetreksedu kai kuriems ligoniams, paprastai kartu vartojusiems kitus citotoksinius vaistus, nedažnai atsirado sunkių širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių sutrikimo reiškinių, įskaitant miokardo infarktą, krūtinės anginą, smegenų kraujotakos sutrikimus ir praeinančiuosius smegenų išemijos priepuolius. Dauguma pacientų, kuriems šių reiškinių atsirado, širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių turėjo prieš pradedant gydyti.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams stebėti reti hepatito, galimai sunkaus, atvejai.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams buvo nedažnų pancitopenijos atvejų.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė kolitas (įskaitant kraujavimą iš žarnyno ir tiesiosios žarnos, kuris kartais buvo mirtinas, žarnų prakiurimą ir nekrozę bei tiflitą).

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė su kvėpavimo nepakankamumu susijęs intersticinis pneumonitas, kuris kartais buvo mirtinas.

Pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė edema.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais stebėtas ezofagitas arba radiacinis ezofagitas.

Klinikinių pemetreksedo tyrimų metu dažnai pasireiškė sepsis, kuris kartais buvo mirtinas.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie šias gydymo pemetreksedu metu pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas:

gydant vien pemetreksedu arba juo ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais, nedažnais atvejais pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems prieš gydymą pemetreksedu, jo metu arba po jo buvo taikomas spindulinis gydymas, nedažnais atvejais pasireiškė radiacijos sukeltas pneumonitas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas spindulinis gydymas, buvo retų odos reakcijos švitinimo vietoje atsinaujinimo atvejų (žr.4.4 skyrių).

Nedažnais atvejais stebėta periferinė išemija, dėl kurios retkarčiais pasireiškė galūnių nekrozė.

Retais atvejais pasireiškė pūslinis sutrikimas (įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę [Lajelio (Lyell) sindromas]), kuris kai kuriais atvejais buvo mirtinas.

Retais atvejais, pacientams gydytiems pemetreksedu, pasireiškė hemolizinė anemija.

Retais atvejais pasireiškė anafilaksinis šokas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu ), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt).

4.9Perdozavimas

Pranešama apie šiuos perdozavimo simptomus: neutropeniją, anemiją, trombocitopeniją, mukozitą, sensorinę polineuropatiją ir išbėrimą. Tikėtina, kad perdozavus vaistinio preparato slopinama kaulų čiulpų funkcija, o tai lemia neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Be to, galima infekcija su karščiavimu ir be jo, viduriavimas ir (arba) mukozitas. Įtarus, kad vaistinio preparato perdozuota, pacientą reikia stebėti, t. y. nustatyti kraujo ląstelių kiekį, ir, jeigu reikia, taikyti palaikomąjį gydymą. Pemetreksedo perdozavimo atvejais reikia apsvarstyti gydymo kalcio folinatu arba folino rūgštimi galimybę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –antimetabolitai, folio rūgšties analogai, ATC kodas – L01BA04.

Pemetrexed Alvogen (pemetreksedas) yra plataus poveikio antifolatinis preparatas nuo vėžio, kuris sutrikdo pagrindinę nuo folatų priklausomą medžiagų apykaitą, svarbią ląstelės dalijimuisi.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pemetreksedas – plataus poveikio antifolatas, slopinantis svarbiausius nuo folatų priklausomus fermentus: timidilato sintetazę (TS), dihidrofoliato reduktazę (DHFR) ir glicinamido ribonukleotido formiltransferazę (GARFT), kurie veikia timidino ir purino nukleotidų de novo biosintezę. Pemetreksedas patenka į ląstelę sumažėjus folatų pernašai ir membranos folatus prisijungiančių baltymų pernašos sistemos pagalba. Ląstelės viduje, veikiant fermentui folilpoligliutamato sintetazei, pemetreksedas greitai ir veiksmingai verčiamas poligliutamatu. Poligliutamatas lieka ląstelėje ir net smarkiau slopina TS ir GARFT. Poligliutamacija – tai nuo laiko ir koncentracijos priklausomas procesas, vykstantis naviko ląstelėse ir mažiau sveikuose audiniuose. Poligliutamacijos būdu susidariusių metabolitų pusinės eliminacijos laikas iš ląstelės yra ilgesnis, todėl vėžinėse ląstelėse vaistas veikia ilgiau.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su pemetreksedu, visuose pediatrinės populiacijos pogrupiuose nustatytomis sąlygomis pagal patvirtintas indikacijas (žr. 4.2 skyriuje).

Klinikinis veiksmingumas

Mezotelioma

Daugiacentris atsitiktinių imčių viengubai aklu būdu atliktas 3 fazės tyrimas EMPHACIS rodo, kad pemetreksedu kartu su cisplatina gydomi piktybine pleuros mezotelioma sergantys pacientai, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, išgyvena 2,8 mėnesio ilgiau nei pacientai, gydomi vien cisplatina.

Tyrimo metu, siekiant susilpninti toksinį poveikį, papildomai nedidelėmis dozėmis buvo skirta vartoti folio rūgšties ir vitamino B12. Pirminė šio tyrimo analizė apėmė visus atsitiktinių imčių būdu atrinktus pacientus gydyti tiriamuoju vaistiniu preparatu (atrinkti atsitiktinių imčių būdu ir gydyti). Pogrupio analizė apėmė pacientus, kurie papildomai gavo folio rūgšties ir vitamino B12 per visą tiriamojo preparato vartojimo laiką (ištisinis papildomas gydymas). Duomenys apie veiksmingumą pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Pemetreksedo bei cisplatinos derinio ir vienos cisplatinos veiksmingumas

gydant piktybinę pleuros mezoteliomą

	Atsitiktinių imčių būdu atrinkti ir gydyti pacientai		Ištisai papildomai gydyti pacientai
Veiksmingumo parametrai	Pemetreksedas ir cisplatina (N=226)	Cisplatina (N=222)	Pemetreksedas ir cisplatina (N=168)	Cisplatina (N=163)
Bendro išgyvenamumo trukmės mediana (mėnesiai) (95% PI)	12,1 (10,0 – 14,4)	9,3 (7,8 – 10,7)	13,3 (11,4 – 14,9)	10,0 (8,4 – 11,9)
Logaritminio rango p reikšmė*	0,020		0,051
Laiko iki naviko progresavimo mediana (mėnesiai) (95% PI)	5,7 (4,9 – 6,5)	3,9 (2,8 – 4,4)	6,1 (5,3 – 7,0)	3,9 (2,8 – 4,5)
Logaritminio rango p reikšmė*	0,001		0,008
Laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (mėnesiais) (95% PI)	4,5 (3,9 – 4,9)	2,7 (2,1 – 2,9)	4,7 (4,3 – 5,6)	2,7 (2,2 – 3,1)
Logaritminio rango p reikšmė*	0,001		0,001
Bendras atsako dažnis** (95% PI)	41,3% (34,8 – 48,1)	16,7% (12,2 – 22,2)	45,5% (37,8 – 53,4)	19,6% (13,8 – 26,6)
Fišerio tikslioji p reikšmė*	< 0,001		< 0,001

Santrumpos: PI – pasikliautinasis intervalas.

* p reikšmė nurodo skirtumą tarp grupių.

** Pemetreksedo ir cisplatinos derinį vartojusių atsitiktinai atrinktų pacientų (n = 225) ir ištisai papildomai gydytų pacientų (n = 167) grupė.

Naudojant plaučių vėžio simptomų skalę nustatyta, kad piktybinės pleuros mezoteliomos sukeliami simptomai – skausmas ir dispnėja gydant pemetreksedo ir cisplatinos deriniu (n = 212) palengvėja labiau, nei gydant viena cisplatina (n = 218); skirtumas statistiškai reikšmingas. Skyrėsi ir plaučių funkcijos tyrimų rodmenys: pemetreksedo ir cisplatinos derinio grupėje plaučių funkcija pagerėjo, kontrolinėje – su laiku pablogėjo.

Duomenų apie piktybinės pleuros mezoteliomos gydymą vien pemetreksedu stinga. Tirtas tik pemetreksedo 500 mg/m2 dozės poveikis 64 piktybine pleuros mezotelioma sergantiems pacientams, iki tol nevartojusiems chemoterapinių preparatų. Bendras atsako dažnis – 14,1 %.

Antraeilė NSLPV terapija

Daugiacentriu atsitiktinių imčių atviru 3 fazės tyrimu, kuriuo lygintas pemetreksedo ir docetakselio veiksmingumas, nustatyta, kad pemetreksedo vartojusių ligonių, sergančių lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kurie jau anksčiau buvo gydyti chemoterapiniais preparatais, gyvenimo trukmės mediana buvo 8,3 mėnesio (ketinti gydyti pacientai [KGP]; n = 283), o vartojusių docetakselį – 7,9 mėnesio (ketinti gydyti pacientai [KGP], n = 288). Į ankstesnę chemoterapiją pemetreksedu įjungta nebuvo. NSLPV struktūros įtakos bendram išgyvenamumui analizės duomenys rodo, kad kitokį, negu vyraujančios plokščiosios struktūros, vėžį naudingiau gydyti pemetreksedu negu docetakseliu (n = 399; 9,3 mėn., palyginti su 8 mėn.; pritaikytas RS = 0,78; 95% PI = 0,61 – 1; p = 0,047), ir kad plokščiųjų ląstelių karcinomą naudingiau gydyti docetakseliu (n = 172; 6,2 mėn., palyginti su 7,4 mėn.; pritaikytas RS = 1,56; 95% PI = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Gydant skirtingos struktūros vėžį, klinikai reikšmingo pemetreksedo saugumo skirtumo nepastebėta.

Nedaug klinikinių duomenų, gautų atskiro atsitiktinių imčių III fazės kontrolinio tyrimo metu, rodo, kad pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti docetakseliu (n = 41) ar kurie juo gydyti nebuvo (n = 540), pemetreksedo veiksmingumas (atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą ir laiką be ligos progresavimo) yra panašus.

Pemetreksedo ir docetakselio veiksmingumas gydant NSLPV – KGP grupėje

	Pemetreksedas	Docetakselis
Išgyvenamumo trukmė (mėnesiai) Mediana (m) 95% medianos PI RS RS 95% PI Ne žemesnioji p reikšmė (RS)	(n=283) (n=288) 8,3 7,9 (7 – 9,4) (6,3 – 9,2) 0,99 (0,82 – 1,2) 0,226
Laikas be ligos progresavimo (mėnesiai) Mediana RS (95% PI)	(n=283) (n=288) 2,9 2,9 0,97 (0,82 – 1,16)
Laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (mėnesiai) Mediana RS (95% PI)	(n=283) (n=288) 2,3 2,1 0,84 (0,1 – 0,997)
Atsakas (n – buvo atsakas) Atsako dažnis (%) (95 % PI) Ligos stabilizavimas (%)	(n=264) (n=274) 9,1 (5,9 – 13,2) 8,8 (5,7-12,8) 45,8 46,4

Santrumpos: PI – pasikliautinasis intervalas; RS – rizikos santykis; KGP – ketinti gydyti pacientai; n – visa imtis.

Pirmaeilė NSLPV terapija

Daugiacentriu atsitiktinių imčių atviru 3 fazės tyrimu, kuriuo buvo vertinamas pemetreksedo ir cisplatinos derinio (AC), palyginti su gemcitabino ir cisplatinos deriniu (GC), veiksmingumas chemoterapiniais preparatais negydytiems pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu (IIIb arba IV stadijos) nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), nustatyta, kad pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydyti pacientai (KGP n = 862) išgyveno iki pirmaeilės vertinamosios baigties nustatymo ir kad gydymo veiksmingumas, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą (pritaikytas RS: 0,94; 95% PI = 0,84 – 1,05), buvo toks pat, kaip gydant gemcitabino ir cisplatinos deriniu (KGP n = 863). Visų į šį tyrimą įtrauktų pacientų pajėgumas pagal EKOG buvo 0 arba 1.

Pirminio veiksmingumo analizė yra paremta KGP tyrimu. Pagrindinių veiksmingumo vertinamųjų baigčių jautrumo analizė buvo nustatyta ir į protokolą įtrauktiems pacientams (ĮPĮP). Veiksmingumo ĮPĮP analizės duomenys derinasi su KGP analizės duomenimis ir patvirtina, kad gydymo AC, palyginti su gydymu GC, kokybė nėra blogesnė.

Gydomų grupių ligonių išgyvenimo laikas be ligos progresavimo (LBLP) ir bendras atsako dažnis buvo panašūs: pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydytų ligonių LBLP mediana buvo 4,8 mėn., gydytų gemcitabino ir cisplatinos deriniu − 5,1 mėn. (pritaikytas rizikos santykis: 1,04; 95% PI = 0,94 – 1,15), bendras atsako dažnis − atitinkamai 30,6% (95% PI = 27,3 – 33,9) ir 28,2% (95% PI = 25 – 31,4). LBLP duomenys iš dalies buvo patvirtinti nepriklausoma peržiūra (peržiūrai atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkta 400 pacientų iš 1725).

NSLPV struktūros įtakos bendram išgyvenamumui analizės duomenys rodo klinikai reikšmingą išgyvenamumo skirtumą priklausomai nuo vėžio struktūros (žr. žemiau esančią lentelę).

Pemetreksedo ir cisplatinos derinio, palyginti su gemcitabino ir cisplatinos deriniu, veiksmingumas pirmaeilės NSLPV terapijos metu (KGP ir pogrupiai pagal vėžio audinio struktūrą)

	Vidutinis bendras išgyvenamumas mėnesiais (95% PI)
KGP ir pogrupiai pagal vėžio struktūrą	Pemetreksedas + cisplatina		Gemcitabinas + cisplatina		Pritaikytas RS (95% PI)	Pranašumas p reikšmė
KGP (N=1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinoma (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71 – 0,99)	0,033
Stambiųjų ląstelių (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9)	N=77	0,67 (0,48 – 0,96)	0,027
Kitoks (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81 – 1,45)	0,586
Plokščiųjų ląstelių (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1-1,51)	0,05

Santrumpos: PI − pasikliautinasis intervalas, KGP − ketinti gydyti pacientai, N − bendras tiriamųjų skaičius.

a Statistikai reikšmingas neblogesnei kokybei, kai visiškas pasikliautinasis RS intervalas gerokai mažesnis už neblogesnės kokybės ribą 1,17645 (p < 0,001)

Kaplan Meier bendro išgyvenamumo priklausomai nuo vėžio audinio struktūros diagramos

Gydant skirtingos struktūros vėžį, klinikai reikšmingo pemetreksedo ir cisplatinos derinio saugumo skirtumo nepastebėta.

Pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydomiems pacientams rečiau reikėjo kraujo transfuzijos (16,4%, palyginti su 28,9%; p < 0,001), eritrocitų transfuzijos (16,1%, palyginti su 27,3%; p < 0,001) ir trombocitų transfuzijos (1,8%, palyginti su 4,5%; p = 0,002). Be to, pacientus rečiau reikėjo gydyti eritropoetinu ar darbopoetinu (10,4%, palyginti su 18,1%; p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, palyginti su 6,1%; p = 0,004) bei geležies preparatais (4,3%, palyginti su 7%; p = 0,021).

Palaikomoji NSLPV terapija

JMEN

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo (JMEN) metu buvo lyginamas palaikomojo gydymo pemetreksedu kartu su geriausia paremiamąja slauga (angl. BSC) (n = 441) arba placebu kartu su BSC (n = 222) veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems lokaliu progresavusiu (III B stadijos) arba metastazavusiu (IV stadijos) nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kuriems liga po 4 pirmaeilės dvigubos terapijos cisplatinos arba karboplatinos deriniu su gemcitabinu, paklitakseliu arba docetakseliu neprogresavo. Pirmaeilė dviguba terapija, įjungianti pemetreksedą, netaikyta. Visų šiame tyrime dalyvavusių pacientų pajėgumas pagal ECOG buvo 0 arba 1. Palaikomasis gydymas buvo taikomas iki ligos progresavimo pradžios. Veiksmingumas ir saugumas buvo vertinti nuo atsitiktinių imčių būdu suskirstymo laiko po pirmaeilės terapijos (įvadinės) pabaigos. Pacientams buvo taikyta vidutiniškai 5 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklai arba 3,5 palaikomojo gydymo placebu ciklai. ≥ 6 gydymo pemetreksedu ciklus baigė iš viso 213 pacientų (48,3%), ≥ 10 ciklų − iš viso 103 pacientai (23,4%).

Tyrimo metu pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo nustatyta, ir jo rezultatai rodo, kad pemetreksedu gydytiems ligoniams statistiškai reikšmingai pailgėjo laikas be ligos progresavimo, palyginti su vartojusiais placebą (n = 581, nepriklausomai peržiūrėta populiacija; atitinkamai vidutiniškai 4 mėn. ir 2 mėn.) (rizikos santykis: 0,6; 95% PI: 0,49-0,73; p < 0,00001). Nepriklausoma pacientų vaizdų peržiūra patvirtino tyrėjo gautus laiko be ligos progresavimo vertinimo rezultatus. Iš visos populiacijos (n = 663) vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė pemetreksedu gydytiems pacientams buvo 13,4 mėn., gydytiems placebu − 10,6 mėn. (rizikos santykis: 0,79; 95% PI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

Neprieštaraujant kitiems pemetreksedo tyrimų duomenims, JMEN tyrimo metu stebėtas veiksmingumo skirtumas, atsižvelgiant į NSLPV histologiją. NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergantiems pacientams (n = 430, nepriklausomai peržiūrėta populiacija), gydant pemetreksedu, vidutinis laikas be ligos progresavimo buvo 4 mėn., gydant placebu − 1,8 mėn. (rizikos santykis: 0,47; 95% PI: 0,37-0,6; p = 0,00001). Iš visų NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergančių pacientų (n = 481) Pemetreksedu gydytiems pacientams vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė buvo 15,5 mėn., gydytiems placebu − 10,3 mėn. (rizikos santykis: 0,7; 95% PI: 0,56-0,88; p = 0,002). Įskaitant įvadinę gydymo fazę, NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergantiems pacientams vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė, gydant pemetreksedu, buvo 18,6 mėn., gydant placebu − 13,6 mėn. (rizikos santykis: 0,71; 95% PI: 0,56-0,88; p = 0,002).

Pacientų, sergančių NSLPV, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, laiko be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo trukmės tyrimo rezultatai nerodo, kad gydymas pemetreksedu būtų pranašesnis už gydymą placebu.

Pogrupių pagal histologinių tyrimų duomenis pacientams kliniškai reikšmingo pemetreksedo saugumo skirtumo nebuvo.

JMEN. Pemetreksedo, palyginti su placebu, gydytų pacientų, sergančių NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, laiko be ligos progresavimo ir bendros išgyvenamumo trukmės Kaplan Meier diagramos.

PARAMOUNT

Keliuose centruose buvo atliktas atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamasis III fazės tyrimas (PARAMOUNT), kurio metu tęstinio gydymo pemetreksedu kartu su BSC (n = 359) veiksmingumas ir saugumas buvo palygintas su gydymu placebu kartu su BSC (n = 180) pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu (III B stadijos) arba metastazavusiu (IV stadijos) NSLPV, kitokios nei vyraujanti plokščiųjų ląstelių histologijos, kuriems liga neprogresavo po 4 pirmaeilės dvigubos terapijos pemetreksedo kartu su cisplatina kursų. Iš 939 pacientų, kuriems taikytas indukcinis gydymas Pemetreksedo kartu su cisplatina, 539 pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti palaikomajam gydymui pemetreksedu arba placebu. Iš atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų, 44,9% pasireiškė pilnas / dalinis atsakas, o 51,9% pasireiškė stabilios ligos atsakas į indukcinį gydymą pemetreksedu kartu su cisplatina. Atsitiktinių imčių būdu palaikomajam gydymui atrinktų pacientų būklė turėjo būti 0 arba 1 pagal ECOG. Laikotarpis nuo indukcinio gydymo pemetreksedu kartu su cisplatina pradžios iki palaikomojo gydymo pradžios truko vidutiniškai 2,96 mėnesio tiek pemetreksedo grupėje, tiek placebo grupėje. Palaikomasis gydymas atsitiktinių imčių būdu atrinktiems pacientams buvo taikytas per visą laikotarpį iki ligos progresavimo. Veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas nuo suskirstymo atsitiktinių imčių būdu į grupes po pirmaeilio (indukcinio) gydymo užbaigimo. Pacientams buvo taikyti vidutiniškai 4 palaikomojo gydymo pemetreksedu kursai ir 4 placebo kursai. Iš viso 169 pacientai (47,1%) baigė ≥ 6 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklus, bendrai tai atitinka ne mažiau kaip 10 gydymo pemetreksedu ciklų.

Tyrimas pasiekė svarbiausią vertinamąją baigtį ir parodė statistiškai reikšmingą laikotarpio iki ligos progresavimo pagerėjimą pemetreksedo grupėje, palyginti su placebo grupe (n = 472, nepriklausomai nuo populiacijos, kurios duomenys buvo peržiūrėti; mediana – atitinkamai 3,9 mėnesio ir 2,6 mėnesio) (santykinė rizika = 0,64, 95% PI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nepriklausoma pacientų skenavimo duomenų peržiūra patvirtino tyrėjo pateiktus laikotarpio iki ligos progresavimo duomenis. Pradedant vertinimą nuo pemetreksedo vartojimo kartu su cisplatina pirmaeiliam indukciniam gydymui pradžios, atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų tyrėjo įvertinto laikotarpio iki ligos progresavimo mediana buvo 6,9 mėnesio pemetreksedo grupėje ir 5,6 mėnesio placebo grupėje (santykinė rizika = 0,59 95% PI = 0,47-0,74).

Po įvadinio gydymo pemetreksedu plius cisplatina (4 gydymo ciklai), gydymas emetreksedu, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumo trukmę, buvo statistikai pranašesnis už gydymą placebu (vidutinė trukmė: 13,9 mėn., palyginti su 11 mėn., rizikos santykis: 0,78; 95% PI: 0,64-0,96; p =_ _0,0195). Galutinės išgyvenamumo analizės metu iš pemetreksedu gydytos grupės buvo gyvi ar tolesniam stebėjimui prarasti 28,7% pacientų, iš placebo vartojusių grupės − _21,7%. Santykinis gydymo pemetreksedu efektas iš vidaus buvo pastovus visuose pogrupiuose (įskaitant pogrupius pagal ligos stadiją, atsaką į įvadinį gydymą, EKOG pajėgumo būklę, rūkymą, lytį, histologiją ir amžių) ir panašus į nustatytą nekoreguotos bendros išgyvenamumo trukmės ir laiko be ligos progresavimo analizės metu. Pemetreksedu gydomų pacientų išgyvenamumo vienerius ir du metus dažnis buvo atitinkamai 58% ir 32%, placebo vartojusių pacientų − atitinkamai 45% ir 21%. Nuo pirmaeilio įvadinio gydymo pemetreksedu plius cisplatina pradžios pemetreksedu gydomos grupės pacientų bendros išgyvenamumo trukmės mediana buvo 16,9 mėn., placebu gydomos grupės pacientų − _14 mėn. (rizikos santykis: 0,78; 95% PI: 0,64-0,96). Pacientų, kuriems gydymas buvo taikomas po tyrimo, iš pemetreksedo grupės buvo 64,3%, iš placebo grupės − _71,7%.

PARAMOUNT: Išgyvenimo be ligos progresavimo ir bendros išgyvenamumo trukmės, tęsiant palaikomąjį gydymą pemetreksedu, palyginti su placebu, pacientams, kuriems diagnozuotas kitoks nei vyraujančių plokščiųjų ląstelių histologijos NSLPV (vertinta nuo suskirstymo atsitiktinių imčių būdu į grupes), Kaplan Meier diagramos

Dviejų tyrimų (JMEN ir PARAMOUNT) palaikomojo gydymo pemetreksedu saugumo duomenys buvo panašūs.

5.2Farmakokinetinės savybėsFarmakokinetinių pemetreksedo savybių tyrime dalyvavo 426 pacientai, sergantys įvairiais kietaisiais navikais. Jiems per 10 minučių į veną buvo infuzuojama 0,2–838 mg/m2 vieno pemetreksedo. Pemetreksedo pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 9 l/m2. Tyrimais in vitro nustatyta, kad apie 81% pemetreksedo jungiasi su plazmos baltymais. Įvairaus sunkumo inkstų pažeidimas jungimąsi prie baltymų keičia menkai. Pemetreksedas silpnai metabolizuojamas kepenyse. Jo daugiausia išsiskiria su šlapimu, 70-90 % dozės nepakitusio preparato pavidalu nustatoma šlapime per pirmąsias 24 valandas. Tyrimai in vitro rodo, kad pemetreksedas yra aktyviai sekretuojamas 3 organinių anijonų pernašos (angl. OAT3) būdu. Bendras sisteminis pemetreksedo klirensas – 91,8 ml/min., pusinės eliminacijos laikas – 3,5 valandos, kai inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas – apie 90 ml/min.). Įvairiems pacientams inkstų klirensas įvairuoja vidutiniškai 19,3 %. Pemetreksedo bendra sisteminė ekspozicija (AUC) ir didžiausia koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei. Daug kartų kartojant gydymo ciklus, pemetreksedo farmakokinetika lieka pastovi.Kartu su cisplatina vartojamo pemetreksedo farmakokinetinės savybės nekinta. Papildomai išgerta folio rūgštis ir į raumenis sušvirkštas vitaminas B12 nekeičia pemetreksedo farmakokinetikos.5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pemetreksedo gavusių vaikingų pelių vaisių gyvybingumas ir svoris sumažėjo, ne visiškai sukaulėjo kai kurios skeleto dalys, buvo nesuaugęs gomurys.

Pemetreksedo toksinis poveikis sutrikdė pelių patinų dauginimosi funkciją: sumažėjo vislumas ir atrofavosi sėklidės. Tyrimų metu šunų (skalikų), kuriems 9 mėnesius į veną preparato buvo švirkšta iš karto, sėklidėse atsirado pokyčių: spermatogeninio epitelio degeneracija arba nekrozė. Tikėtina, kad pemetreksedas gali trikdyti vyrų vaisingumą. Poveikis patelių vaisingumui netirtas.

Chromosomų pokyčių tyrimu in vitro su kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėmis ir Ames tyrimu nenustatyta, kad pemetreksedas daro mutageninį poveikį. Pelių mikrobranduolių tyrimo in vivo duomenimis, pemetreksedas darė klastogeninį poveikį.

Pemetreksedo gebėjimo sukelti kancerogeninį poveikį tyrimų neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui)

Natrio hidroksidas (pH koregavimui)

6.2Nesuderinamumas

Pemetreksedas nedera su tirpikliais, kurių sudėtyje yra kalcio, įskaitant Ringerio laktato injekcinį ir Ringerio injekcinį tirpalą. Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai

100 mg: 3 metai.

500 mg: 3 metai.

1000 mg: 3metai.

Ištirpinto preparato ir infuzinio tirpalo stabilumas infuzijos maišelyje

Pagal nurodymus ištirpinus pemetreksedą tirpale ir infuziniame jo tirpale nėra antimikrobinių konservantų. Pemetreksedo tirpalas ir paruoštas jo infuzinis tirpalas, laikomas šaldytuve (2°C –8°C) cheminį ir fizinį stabilumą išlaiko 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu, ištirpintą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę iki vartojimo yra atsakingas gydantis asmuo, tačiau ilgiau negu 24 val. 2°C –8°C temperatūroje laikyti negalima.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Neatidaryti flakonai

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklo 10 ml flakonai su guminiu kamščiu (pvz., iš teflonu dengto brombutilo ar chlorobutilo elastomero), aliuminio gaubteliu ir dramblio kaulo spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 100 mg pemetreksedo.

I tipo stiklo 25 ml flakonai su guminiu kamščiu (pvz., iš teflonu dengto brombutilo ar chlorobutilo elastomero), aliuminio gaubteliu ir mėlynos spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 500 mg pemetreksedo.

I tipo stiklo 50 ml flakonai su guminiu kamščiu (pvz., iš teflonu dengto brombutilo ar chlorobutilo elastomero), aliuminio gaubteliu ir žalios spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 1000 mg pemetreksedo.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

• Aseptinėmis sąlygomis ištirpinti ir praskiesti pemetreksedą infuzijai į veną.

• Apskaičiuoti, kokios Pemetrexed Alvogen dozės ir kiek flakonų reikia. Kiekviename flakone yra pemetreksedo perviršis, kad būtų galima lengvai paimti etiketėje nurodytą kiekį.

• 100 mg flakono turinį ištirpinti 4,2 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo (be konservantų). Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 6,6-7,8. Paruošta tirpalą reikia skiesti.

Priklausomai nuo kūno paviršiaus ploto, bet ne didesnės kaip 1700 mg dozės, ištirpinto ir po to praskiesto tirpalo osmoliariškumas yra tarp 280 ir 500 miliosmolių/kg.

500 mg flakono turinį ištirpinti 20 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo (be konservantų). Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 6,6-7,8. Paruošta tirpalą reikia skiesti.

Priklausomai nuo kūno paviršiaus ploto, bet ne didesnės kaip 1700 mg dozės, ištirpinto ir po to praskiesto tirpalo osmoliariškumas yra tarp 280 ir 500 miliosmolių/kg.

1000 mg flakono turinį ištirpinti 40 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo (be konservantų). Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 6,6-7,8. Paruošta tirpalą reikia skiesti.

Priklausomai nuo kūno paviršiaus ploto, bet ne didesnės kaip 1700 mg dozės, ištirpinto ir po to praskiesto tirpalo osmoliariškumas yra tarp 280 ir 500 miliosmolių/kg.

• Reikiamą kiekį pemetreksedo tirpalo reikia praskiesti 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo be konservantų ir infuzuoti per 10 minučių į veną.

• Pemetreksedo infuziniam tirpalui, paruoštam taip kaip nurodyta anksčiau, infuzuoti tinka polivinilchlorido ir poliolefino infuzinės sistemos ir infuziniai maišeliai.

• Parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar juose nėra dalelių ir ar jų spalva nepakitusi. Nevartoti, jei yra dalelių.

• Vieno flakono pemetreksedo tirpalą galima vartoti tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų, taikomų citotoksiniams preparatams.

Atsargumo priemonės ruošiant ir infuzuojant tirpalą.

Kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo vėžio, galinčius sukelti toksinį poveikį, pemetreksedo infuzinį tirpalą reikia infuzuoti ir ruošti atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines. Jeigu pemetreksedo tirpalo papuola ant odos, ją reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu pemetreksedo tirpalo patenka ant gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandens srove. Pemetreksedas nesukelia pūslių. Šalia kraujagyslės patekusiam pemetreksedui specifinio priešnuodžio nėra. Buvo pranešta apie kelis pemetreksedo ekstravazacijos atvejus, kurių tyrėjas nevertino kaip sunkių. Ekstravazaciją reikia gydyti įprastinėmis lokaliomis priemonėmis, kaip ir kitų pūslių nesukeliančių vaistinių preparatų atveju.

7.REGISTRUOTOJAS

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Pemetrexed Alvogen 100 mg – LT/1/15/3843/001

Pemetrexed Alvogen 500 mg – LT/1/15/3843/002

Pemetrexed Alvogen 1000 mg – LT/1/15/3843/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. lapkričio mėn. 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. lapkričio mėn. 26 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

Barcelona 08830

Ispanija

arba

Synthon, s.r.o.

Brněnská 32/čp. 597

678 01 Blansko

Čekija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS IR VIDINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ / 500 mg FLAKONO ETIKETĖ / 1000 mg FLAKONO ETIKETĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Pemetrexed Alvogen 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 1000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexedum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename flakone yra 100 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Kiekviename flakone yra 500 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Kiekviename flakone yra 1000 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Miltelius ištirpinus, kiekviename flakone yra 25 mg/ml pemetreksedo.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Manitolis (E421), vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui), natrio hidroksidas (pH koregavimui) (daugiau informacijos pateikiama pakuotės lapelyje)

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

1 flakonas [tik ant kartono dėžutės]

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Tik vienkartiniam vartojimui.

Ištirpinus ir praskiedus leisti į veną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

Ištirpintas ir praskiestas preparatas turi būti vartojamas nedelsiant arba laikomas ne ilgiau kaip 24 valandas šaldytuve (2°C –8°C).

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Liuksemburgas

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Pemetrexed Alvogen 100 mg – LT/1/15/3843/001

Pemetrexed Alvogen 500 mg – LT/1/15/3843/002

Pemetrexed Alvogen 1000 mg – LT/1/15/3843/003

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti.

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

100 mg FLAKONO ETIKETĖ

1.Vaistinio preparato pavadinimas ir vartojimo būdas (-ai)

Pemetrexed Alvogen 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexedum

i.v.

2.VARTOJIMO METODAS

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

100 mg

6.KITA

Ištirpinus ir praskiedus leisti į veną.

Citotoksinis.

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Pemetrexed Alvogen 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Pemetrexed Alvogen 1000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

• • • • • • • • • • • • • Pemetreksedas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Pemetrexed Alvogen ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Pemetrexed Alvogen
                        • 3.Kaip vartoti Pemetrexed Alvogen
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Pemetrexed Alvogen
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Pemetrexed Alvogen ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Pemetrexed Alvogen yra vaistas, vartojamas vėžiui gydyti.

Pemetrexed Alvogen vartojamas derinyje su cisplatina ar kitais vaistais nuo vėžio piktybinei pleuros mezoteliomai, t. y. vėžiui, kuris pakenkia plaučių gleivinę, gydyti ligoniams, kuriems chemoterapija dar nebuvo taikyta.

Pemetrexed Alvogen derinyje su cisplatina vartojamas ir pradiniam progresavusio (išplitusio) plaučių vėžio gydymui.

Pemetrexed Alvogen gali būti Jums paskirtas, jeigu sergate progresavusiu (išplitusiu) plaučių vėžiu, jeigu Jūsų liga reagavo į gydymą arba iš esmės nepakito po pradinės chemoterapijos.

• • • • • • • • • • • • • Be to, Pemetrexed Alvogen tinka progresavusiam (išplitusiam) plaučių vėžiui gydyti ligoniams, kurių liga progresavo po kitokios taikytos pradinės chemoterapijos.

2.Kas žinotina prieš vartojant Pemetrexed Alvogen

Pemetrexed Alvogen vartoti negalima:

• • • • • • • • • • • • • -jeigu yra alergija pemetreksedui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
  jeigu žindote (gydymo Pemetrexed Alvogen metu žindymą būtina nutraukti);
• jeigu neseniai buvote paskiepytas arba būsite skiepijamas geltonosios karštligės vakcina.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Pemetrexed Alvogen.
  Jeigu Jūsų inkstų funkcija buvo arba yra sutrikusi, pasakykite gydytojui ar ligoninės vaistininkui, kadangi Jums vartoti Pemetrexed Alvogen gali būti negalima. Prieš kiekvieną infuziją Jums bus imama kraujo inkstų bei kepenų funkcijai ir kraujo ląstelių kiekiui nustatyti, kad paaiškėtų, ar galite vartoti Pemetrexed Alvogen. Gydytojas gali nuspręsti keisti dozę arba atidėti vartojimą, atsižvelgęs į Jūsų bendrąją būklę, arba tada, kai kraujo ląstelių skaičius per mažas. Jeigu kartu esate gydomas ir cisplatina, vėmimo profilaktikai gydytojas nurodys gerti daug skysčių ir tam tikrus vaistus nuo vėmimo prieš cisplatinos vartojimą ir po to.
• Jeigu buvo arba bus taikomas spindulinis gydymas, pasakykite apie tai gydytojui, nes kartu vartojant Pemetrexed Alvogen galima ankstyvoji arba vėlyvoji radiacinė reakcija.
• Jeigu Jūs neseniai skiepytas, pasakykite apie tai gydytojui, nes pavartojus Pemetrexed Alvogen, galima nepalanki reakcija.
• Jeigu sergate arba anksčiau sirgote širdies liga, apie tai pasakykite savo gydytojui.
• Jeigu Jums apie plaučius susikaupė skysčio, gydytojas gali nutarti pašalinti jį prieš Pemetrexed Alvogen vartojimą.

Vaikams ir paaugliams

Vaiku populiacijai Pemetrexed Alvogen vartoti netinka.

Kiti vaistai ir Pemetrexed Alvogen

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate kokius nors vaistus nuo skausmo ir uždegimo (patinimo), pavyzdžiui, nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU), taip pat ir įsigytus be recepto (pvz., ibuprofeną). NVNU poveikio trukmė skiriasi. Atsižvelgdamas į numatytą Pemetrexed Alvogen vartojimo datą ir (arba) Jūsų inkstų funkciją, gydytojas nurodys, kokį vaistą ir kada galite vartoti. Jeigu abejojate, klauskite gydytojo arba vaistininko, kurie iš Jūsų vartojamų vaistų yra NVNU.

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Nėštumo metu Pemetrexed Alvogen vartoti reikia vengti. Gydytojas aptars su Jumis nėštumo metu vartojamo vaisto keliamą grėsmę. Pemetrexed Alvogen gydomoms moterims būtina naudotis veiksmingu kontracepcijos būdu.
                        • Gydymo Pemetrexed Alvogen metu žindymą būtina nutraukti. Kada saugu pratęsti žindymą po gydymo, aptarkite su gydytoju.
                        • Vyrams rekomenduojama nepradėti kūdikio gydymo metu ir ne trumpiau kaip 6 mėnesius po gydymo Pemetrexed Alvogen pabaigos, todėl jie turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Pemetrexed Alvogen metu ir paskui dar bent 6 mėnesius. Jeigu norėtumėte pradėti kūdikį gydymo metu arba per 6 mėnesius po gydymo, pasitarkite su savo gydytoju arba vaistininku. Prieš pradedant gydymą Jūs galite kreiptis patarimo dėl spermos išsaugojimo.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • Pemetrexed Alvogen gali sukelti nuovargį. Būkite atidūs vairuodami automobilį ir dirbdami su mechanizmais.

Pemetrexed Alvogen sudėtyje yra natrio

Kiekviename Pemetrexed Alvogen 1000 mg flakone yra maždaug 108 mg (4,7 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje pacientams, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Kiekviename Pemetrexed Alvogen 500 mg flakone yra maždaug 54 mg (2,35 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje pacientams, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Kiekviename Pemetrexed Alvogen 100 mg flakone yra maždaug 11 mg (mažiau kaip 1 mmol) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

3.Kaip vartoti Pemetrexed Alvogen

• • • • • • • • • • • • • Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • Rekomenduojama Pemetrexed Alvogen dozė – 500 miligramų kiekvienam kūno paviršiaus kvadratiniam metrui. Norint apskaičiuoti kūno paviršių, reikia nustatyti Jūsų ūgį ir svorį. Gydytojas pagal apskaičiuotą kūno paviršiaus plotą nustatys Jums reikiamą dozę. Ji gali būti keičiama arba gydymas atidedamas priklausomai nuo kraujo ląstelių skaičiaus ir bendrosios būklės. Ligoninės vaistininkas, slaugytojas arba gydytojas prieš vartojimą Pemetrexed Alvogen miltelius ištirpins natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniame tirpale.
                        • Pemetrexed Alvogen visada Jums infuzuos į vieną iš venų. Infuzijos trukmė – apie 10 minučių.
                        • Pemetrexed Alvogen vartojimas kartu su cisplatina.
                        • Gydytojas arba ligoninės vaistininkas paruoš pagal kūno svorį ir ūgį apskaičiuotą vaisto dozę. Cisplatina taip pat infuzuojama į veną, praėjus maždaug 30 minučių po Pemetrexed Alvogen infuzijos pabaigos. Cisplatinos infuzijos trukmė – apytikriai 2 valandos.
                        • Paprastai infuzijos Jums bus kartojamos kas 3 savaites.
                        • Papildomi vaistai
                        • Kortikosteroidai
                        • Gydytojas Jums išrašys kortikosteroidų tablečių (atitinkančių 4 miligramus deksametazono du kartus per parą), kurių turėsite vartoti dieną prieš Pemetrexed Alvogen infuziją, jos dieną ir vieną dieną po jos. Kortikosteroidai vartojami tam, kad sumažėtų vaistų nuo vėžio sukeliamų odos reakcijų dažnis ir sunkumas.
                        • Vitaminų papildai
                        • Gydytojas paskirs Jums gydymo Pemetrexed Alvogen laikotarpiu gerti vieną kartą per dieną folio rūgšties (vitamino) arba multivitaminų, kurių sudėtyje yra folio rūgšties (350-1 000 mikrogramų). Per septynias dienas prieš pirmąją Pemetrexed Alvogen dozę reikia suvartoti ne mažiau kaip 5 folio rūgšties dozes. Po paskutinės Pemetrexed Alvogen dozės folio rūgšties vartojimą reikia tęsti dar 21 dieną. Be to, Jums sušvirkš vitamino B12 (1000 mikrogramų) per savaitę prieš Pemetrexed Alvogen dozę ir po to maždaug kas 9 savaites (t.y. kas 3 Pemetrexed Alvogen gydymo kursus). Vitaminą B12 ir folio rūgštį reikia vartoti tam, kad susilpnėtų vaistų nuo vėžio sukeliamas toksinis poveikis.
                        • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
                        • Nedelsdami turite kreiptis į gydytoją šiais atvejais:
  jeigu karščiuojate arba susirgote infekcine liga (dažnas poveikis): temperatūra – 38ºC ar daugiau, prakaituojate, yra kitų infekcijos simptomų (kadangi baltųjų kraujo ląstelių kiekis Jūsų kraujyje gali būti mažesnis už normalų; tai labai dažnas poveikis). Infekcinė liga (sepsis) gali būti sunki ir sąlygoti mirtį;
• jeigu juntate skausmą krūtinėje (dažnas poveikis) arba dažną širdies plakimą (nedažnas poveikis);
• jeigu pradėjo skaudėti burną, ji paraudo, patino arba atsirado opų (labai dažnas poveikis);
• jeigu kilo alerginė reakcija: išbėrė odą (labai dažnas poveikis), ją degina ar peršti (dažnas poveikis) arba karščiuojate (dažnas poveikis). Retais atvejais odos reakcijos gali būti sunkios ir sąlygoti mirtį. Jeigu atsirado sunkus išbėrimas, niežulys ar pūslėtumas (Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė [Lajelio (Lyell) sindromas]), kreipkitės į savo gydytoją;
• jeigu juntate nuovargį, alpstate, staiga pradedate dusti arba esate išblyškęs (nes hemoglobino koncentracija gali būti mažesnė už normalią; tai labai dažnas poveikis);
• jeigu nesiliauja kraujavimas iš dantenų, nosies, burnos ar kitų vietų, šlapimas rausvas arba šviesiai rožinis, netikėtai išryškėja mėlynių (kadangi Jūsų trombocitų kiekis gali būti mažesnis už normalų);
• jeigu staiga pasireiškia dusulys, stiprus krūtinės skausmas arba kosulys su kraujingais skrepliais (nedažnas poveikis) (tai gali rodyti, kad plaučių kraujagyslėse atsirado kraujo krešulių).

Gydymo pemetreksedu metu gali pasireikšti šalutinis poveikis:

Labai dažnas (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 žmonių)

Mažas baltųjų kraujo kūnelių kiekis Mažas hemoglobino kiekis (anemija) Mažas kraujo plokštelių (trombocitų) kiekis Viduriavimas Vėmimas Burnos skausmas, paraudimas ar išopėjimas Pykinimas Apetito netekimas Nuovargis Odos išbėrimas Plaukų slinkimas Vidurių užkietėjimas Jutimų praradimas Inkstų veiklos sutrikimas: nenormalūs kraujo tyrimų duomenys.

Dažnas (gali pasireikšti ne dažniau kaip 1 iš 10 žmonių)

Alerginė reakcija: odos išbėrimas, deginimas ar perštėjimas Infekcija, įskaitant sepsį Karščiavimas Skysčių netekimas Inkstų nepakankamumas Odos dirginimas ir niežėjimas Krūtinės skausmas Raumenų silpnumas Konjunktyvitas (akių junginės uždegimas) Skrandžio veiklos sutrikimas Pilvo skausmas Skonio pojūčio pokytis Kepenų veiklos sutrikimas: nenormalūs kraujo tyrimų duomenys Ašarojimas.

Nedažnas (gali pasireikšti ne dažniau kaip 1 iš 1 00 žmonių)

Ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas Dažnas širdies ritmas Stemplės gleivinės uždegimas (jo atvejų buvo gydymo Pemetrexed Alvogen ar radioaktyviaisiais spinduliais metu) Kolitas (storosios žarnos gleivinės uždegimas, kurio metu galimas kraujavimas iš žarnos arba tiesiosios žarnos) Intersticinis pneumonitas (plaučių oro maišelių randėjimas) Edema (padidėjusio skysčių kaupimosi kūno audiniuose sukeltas pabrinkimas). Gydymo Pemetrexed Alvogen metu, paprastai vartojant kartu su kitais vaistais nuo vėžio, kai kuriuos pacientus ištiko širdies priepuolis, smegenų insultas arba praeinantysis smegenų išemijos priepuolis (mini insultas) Pancitopenija (kartu sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių, raudonųjų kraujo ląstelių ir trombocitų kiekis) Radiacinis pneumonitas (su spinduliniu gydymu susijęs plaučių oro maišelių randėjimas) gali pasireikšti pacientams, kuriems prieš gydymą, jo metu arba baigus gydymą Pemetrexed Alvogen taip pat yra taikomas spindulinis gydymas Galūnės skausmas, maža temperatūra ir spalvos pokyčiai Kraujo krešulių atsiradimas plaučių kraujagyslėse (plaučių embolija).

Retas (gali pasireikšti ne dažniau kaip 1 iš 1 000 žmonių)

Odos reakcijos į švitinimą (odos išbėrimas, panašus į sunkų nudegimą nuo saulės) atsinaujinimas, kuris anksčiau radioaktyviaisiais spinduliais švitintame odos plote gali atsirasti praėjus kelioms dienoms ar metams po švitinimo Pūslinės būklės (odos ligos, kurios pasireiškia pūslėmis), įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę [Lajelio (Lyell) sindromas] Hemolizinė anemija (mažakraujystė dėl raudonųjų kraujo ląstelių irimo) Hepatitas (kepenų uždegimas) Anafilaksinis šokas (sunki alerginė reakcija).

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos nemokamu telefonu 8 800 73568 arba užpildyti interneto svetainėje esančią formą ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT-09120 Vilnius), nemokamu fakso numeriu 8 800 20131, el. paštu , taip pat per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu ). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Pemetrexed Alvogen

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant kartono dėžutės ir etiketės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Ištirpintas preparatas ir paruoštas infuzinis tirpalas. Vaistą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu tirpalas paruoštas tinkamai, pemetreksedo tirpalo ir jo infuzinio tirpalo cheminės ir fizinės savybės laikant šaldytuve (2 °C - 8 °C) nekinta 24 valandas .

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas tinka vartoti tik vieną kartą, nesuvartotą tirpalą būtina sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Pemetrexed Alvogen sudėtis

Veiklioji medžiaga yra pemetreksedas.

Pemetrexed Alvogen 100 mg. Kiekviename flakone yra 100 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Pemetrexed Alvogen 500 mg. Kiekviename flakone yra 500 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Pemetrexed Alvogen 1000 mg. Kiekviename flakone yra 1000 mg pemetreksedo (pemetreksedo dinatrio druskos hemipentahidrato pavidalu).

Miltelius ištirpinus, tirpale yra 25 mg/ml pemetreksedo. Prieš vartojimą sveikatos priežiūros specialistas tirpalą turi praskiesti.

• • • • • • • • • • • • • Pagalbinės medžiagos yra manitolis, vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui) ir natrio hidroksidas (pH koregavimui).

Pemetrexed Alvogen išvaizda ir kiekis pakuotėje

• • • • • • • • • • • • • Pemetrexed Alvogen yra milteliai infuzinio tirpalo koncentratui flakone.

Milteliai yra balti arba šviesiai geltoni.

Stikliniai 10 ml flakonai su guminiu kamščiu, aliuminio gaubteliu ir dramblio kaulo spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 100 mg pemetreksedo.

Stikliniai 25 ml flakonai su guminiu kamščiu, aliuminio gaubteliu ir mėlynos spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 500 mg pemetreksedo.

Stikliniai 50 ml flakonai su guminiu kamščiu, aliuminio gaubteliu ir žalios spalvos nuplėšiamuoju dangteliu, kurių kiekviename yra 1000 mg pemetreksedo.

• • • • • • • • • • • • • Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas:

Alvogen IPCo S.ár.l.

5, rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Liuksemburgas

• • • • • • • • • • • • • Gamintojas:

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

Barcelona 08830

Ispanija

arba

Synthon, s.r.o.

Brněnská 32/čp. 597

678 01 Blansko

Čekija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.

• • • • • • • • • • • • • UAB “Norameda”
                        • Meistrų g. 8a
                        • Vilnius LT-02189
                        • Lietuva
                        • Tel. +37052306499
                        • Faksas +37052306511
                        • Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:

Pemetrexed Alvogen 100 mg:

Olandija-Pemetrexed Alvogen 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusieEstija-Pemetrexed AlvogenVengrija-Pemetrexed Alvogen 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Latvija-Pemetrexed Alvogen 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietuva-Pemetrexed Alvogen 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Lenkija-Pemetrexed Alvogen

Pemetrexed Alvogen 500 mg:

Olandija-Pemetrexed Alvogen 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusieBulgarija-Пеметрексед Алвоген 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтворKroatija-Pemetreksed Alvogen 500 mg prašak za koncetrat za otopinu za infuziju Estija-Pemetrexed AlvogenVengrija-Pemetrexed Alvogen 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Latvija-Pemetrexed Alvogen 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietuva-Pemetrexed Alvogen 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Lenkija-Pemetrexed Alvogen

Rumunija-Pemetrexed Alvogen 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Pemetrexed Alvogen 1000 mg:

Olandija-Pemetrexed Alvogen 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusieBulgarija-Пеметрексед Алвоген 1000 mg прах за концентрат за инфузионен разтворKroatija-Pemetreksed Alvogen 1000 mg prašak za koncetrat za otopinu za infuziju Estija-Pemetrexed AlvogenVengrija-Pemetrexed Alvogen 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Latvija-Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietuva-Pemetrexed Alvogen 1000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Lenkija-Pemetrexed Alvogen

Rumunija-Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-11-26
                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .
                        • <---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams.

Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo atliekų tvarkymo instrukcija.

• Aseptinėmis sąlygomis ištirpinti ir praskiesti pemetreksedą infuzijai į veną.

• Apskaičiuoti, kokios Pemetrexed Alvogen dozės ir kiek flakonų reikia. Kiekviename flakone yra pemetreksedo perviršis, kad būtų galima lengvai paimti etiketėje nurodytą kiekį.

• Pemetrexed Alvogen 100 mg:

100 mg flakono turinį ištirpinti 4,2 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo be konservantų. Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo.

 Pemetrexed Alvogen 500 mg:

500 mg flakono turinį ištirpinti 20 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo be konservantų. Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo.

 Pemetrexed Alvogen 1000 mg:

1000 mg flakono turinį ištirpinti 40 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo be konservantų. Gaunamas tirpalas, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo.

Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 6,6-7,8. Paruošta tirpalą reikia skiesti.

• Reikiamą kiekį pemetreksedo tirpalo reikia praskiesti 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo be konservantų ir infuzuoti per 10 minučių į veną.
• Pemetreksedo infuziniam tirpalui, paruoštam taip kaip nurodyta anksčiau, infuzuoti tinka polivinilchlorido ir poliolefino infuzinės sistemos ir infuziniai maišeliai. Pemetreksedas nedera su tirpikliais, kurių sudėtyje yra kalcio, įskaitant Ringerio laktato injekcinį ir Ringerio injekcinį tirpalą.

• Parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar juose nėra dalelių ir ar jų spalva nepakitusi. Nevartoti, jei yra dalelių.

• Vieno flakono pemetreksedo tirpalą galima vartoti tik vieną kartą. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų, taikomų citotoksiniams preparatams.

Atsargumo priemonės ruošiant ir infuzuojant tirpalą. Kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo vėžio, galinčius sukelti toksinį poveikį, pemetreksedo infuzinį tirpalą reikia infuzuoti ir ruošti atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines. Jeigu pemetreksedo tirpalo patenka ant odos, ją reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu pemetreksedo tirpalo patenka ant gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandens srove. Pemetreksedas nesukelia pūslių. Šalia kraujagyslės patekusiam pemetreksedui specifinio priešnuodžio nėra. Buvo pranešta apie kelis pemetreksedo ekstravazacijos atvejus, kurių tyrėjas nevertino kaip sunkių. Ekstravazaciją reikia gydyti įprastinėmis lokaliomis priemonėmis, kaip ir kitų pūslių nesukeliančių vaistinių preparatų atveju.