Imatinib Sandoz

Imatinibas, 100mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Sandoz d.d., Slovėnija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Imatinibas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tamsiai geltona ar rudai oranžinė, abipus išgaubta su nusklembtais kraštais, apvali, apytiksliai 9,2 mm skersmens plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „NVR“, kitoje pusėje „SA“ ir vagelė tarp raidžių.

Tamsiai geltona ar rudai oranžinė, abipus išgaubta su nusklembtais kraštais, panašios į ovalą formos, apytiksliai 19,2 mm ilgio ir 7,7 mm pločio plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „400“, kitoje – vagelė ir prie abiejų jos šonų „SL“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Imatinib Sandoz skirtas gydyti:

• vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmiausiai pasirenkamas gydymas;
• vaikus, kuriems nustatyta Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė;
  • suaugusiuosius, kuriems nustatyta Ph+ LML blastinė krizė;
  suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph+ ŪLL), kartu skiriant ir kitą chemoterapiją;
  • suaugusiųjų recidyvavusią ar refrakterinę Ph+ ŪLL (monoterapija);
  suaugusiųjų mielodisplazinį sindromą ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (ang. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) geno persitvarkymais;
• suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα persitvarkymu;
• suaugusiuosius, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (Dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) ir suaugusiuosius, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazinė DFSP ir kurių negalima operuoti.

Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.

Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo veiksmingumas pagrįstas bendru hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu ir gyvenimo trukme ligai neprogresuojant, sergant LML, hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu, sergant Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologinio atsako dažniu, sergant HES/LEL, o taip pat suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastaziniu DFSP, objektyviu atsako dažniu. Pacientų, sergančių MDS ar MPL, susijusių su PDGFR geno pakitimais, gydymo imatinibu patirtis yra labai maža (žr. 5.1 skyrių). Kontroliuojamų tyrimų, kurie rodytų klinikinę naudą arba pailgėjusią gyvenimo trukmę sergant šiomis ligomis, nėra.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Skirti vaistinį preparatą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma.

Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozavimo rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg tabletes (dalijamas).

Kitokioms negu 400 mg, 600 mg ir 800 mg dozėms (žr. dozavimo rekomendacijas toliau), yra tinkamos 100 mg dalomosios tabletės.

Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozė turi būti vartojama po 400 mg du kartus per parą, iš ryto ir vakare.

Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml – 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei (-ėms) visiškai suirus, suspensiją išgerti nedelsiant.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML

Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30% ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.

Gydymo trukmė: klinikinių tyrimų metu imatinibas vartotas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.

Dozę galima didinti nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopenijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (ar) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų esant didesniam dozavimui.

Dozavimas, kai yra vaikų LML

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti iš ryto, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos pagrįstos mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.

Jeigu nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (bendros 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir (arba) citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų esant didesniam dozavimui.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL

Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas: pagal turimus duomenis, imatinibo 600 mg per parą dozė buvo veiksminga ir saugi kartu su chemoterapiniais vaistiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo imatinibu trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant imatinibo rezultatai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik imatinibu po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).

Dozavimas, kai yra MDS/MPL

MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai (24 paros – 60 mėnesių).

Dozavimas, kai yra HES/LEL

Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.

Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jeigu nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pacientui tai yra naudinga.

Dozavimas, kai yra DFSP

DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 800 mg per parą.

Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant imatinibo atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol reiškinys išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamo reiškinio sunkumą.

Jeigu bilirubino kiekis > 3 kartus yra didesnis už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių aktyvumas > 5 kartus didesnis už NVNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino kiekis sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių aktyvumas < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg, nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau.

Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:

HES/LEL (pradinė dozė – 100 mg)	ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l		1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109°/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2.Gydymą Imatinib Sandoz atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai).
MDS/ MPL (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė)	ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l		1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 300 mg doze.
Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė)	ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l		1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 1109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir (arba) gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze.
LML blastinė krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg)	aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l		1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze.
Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2)		1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol bus ANS ≥1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze.
DFSP (kai dozė – 800 mg)		1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 400 mg doze.
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML ir jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL, labai ribota.

Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Dozę galima mažinti, jeigu ji netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:

Kepenų funkcijos sutrikimas	Kepenų funkcijos tyrimai
Nesunkus	Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR)
Vidutinio sunkumo	Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia
Sunkus	Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia

VNR = viršutinė normos riba

AST = aspartataminotransferazė

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie yra dializuojami, turi būti skiriama pradinė mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Dozė gali būti sumažinta, jeigu netoleruojama. Jeigu toleruojama, dozė gali būti padidinta, jeigu yra nepakankamai veiksminga (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyviems žmonėms imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems žmonėms ypatingos dozavimo rekomendacijos nereikalingos.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistinių preparatų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, azolo dariniais nuo grybelių, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, chinidinu) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių).

Imatinibo vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Hipotirozė

Pastebėta klinikinių hipotirozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų tirotropinio hormono (TTH) koncentraciją.

Toksinis poveikis kepenims

Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13% jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (angl. Gastrointestinal stromal tumor, GIST), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų pakenkimą.

Vartojant imatinibo pastebėta kepenų pažaidos, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę, atvejų. Imatinibo skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibo skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčio susilaikymas

Maždaug 2,5% imatinibo vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčio organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistinio preparato reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi.

Pacientai, sergantys širdies liga

Pacientai, kurie serga širdies liga, kuriems yra širdies nepakankamumo rizikos faktorių ar kuriems yra buvęs inkstų nepakankamumas, turi būti atidžiai stebimi, ir bet kuris pacientas, kuriam yra širdies ar inkstų nepakankamumo požymių arba simptomų, turi būti įvertintas ir gydomas.

Hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kuriems yra slaptoji HES ląstelių infiltracija miokarde, pastebėti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibo nedažnai gauta pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius širdžiai, prieš pradedant gydyti imatinibu HES/LEL sergančius pacientus turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis.

Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS ar MPL) su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) geno persitvarkymais, gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS ar MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima vartoti sisteminio poveikio steroidų (1-2 mg/kg dozę).

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių GIST, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei GIST eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.

Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (angl. Gastric antral vascular ectasia, GAVE) - retą kraujavimo iš virškinimo priežastį - pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). Prireikus gali būti apsvarstyta, ar nereikia nutraukti gydymo Imatinib Sandoz.

Naviko lizės sindromas

Dėl galimo naviko lizės sindromo (NLS), pradedant vartoti imatinibo pirmiausia rekomenduojama pašalinti kliniškai reikšmingą dehidraciją gydyti nuo didelio šlapimo rūgšties kiekio (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydant imatinibu reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. LML sergančių pacientų gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė, kaip rekomenduota 4.2 skyriuje.

Būtina reguliariai tirti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, šarminės fosfatazės aktyvumą ir bilirubino kiekį).

Manoma, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje būna didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfa rūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių inkstai pakenkti, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų pakenkimas, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Užsitęsęs gydymas imatinibu gali sukelti kliniškai reikšmingą inkstų funkcijos susilpnėjimą. Yra svarbu, kad inkstų funkcija (įskaitant glomerulų filtracijos greitį) turi būti patikrinta prieš gydymo pradžią ir gydymo imatinibu metu tikrinama kas mėnesį, atkreipiant ypatingą dėmesį į pacientus, kuriems yra vidinių ir išorinių inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, įskaitant glomerulų filtracijos greitį veikiančių vaistinių preparatų, tokių kaip diuretikai, AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), vartojimą kartu.

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie augimo sulėtėjimą mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibo. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie, kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; azolo dariniai nuo grybelių, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir didinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo skiriama kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti gydymo susilpnėjimo riziką. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo mažiausiai 54 % ir 74 %, lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibu gydant piktybinėmis gliomomis sergančius pacientus, vartojusius fermentus indukuojančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepino, oksakarbazepino ir fenitoino. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive (AUC) sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibo vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas

Imatinibas didina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali didinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (pvz., kraujosruvų), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, turi vartoti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.

In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant 400 mg dozę du kartus per parą, slopino metoprololio metabolizmą dalyvaujant CYP2D6, todėl metoprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23% (90% PI [1,16-1,30]). Kai imatinibo vartojama kartu su CYP2D6 substratais, manoma, kad dozės koreguoti nereikia, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriama siauro terapinio lango CYP2D6 substratų, tokių kaip metoprololis. Turi būti apgalvotas metoprololiu gydomų pacientų klinikinis stebėjimas.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Pavartojus 400 mg imatinibo ir 1 000 mg paracetamolio in vivo tokio slopinimo nenustatyta. Didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.

Todėl vartojant dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu reikia laikytis atsargumo.

Po skydliaukės pašalinimo levotiroksinu gydomiems pacientams paskyrus imatinibo, gali sumažėti levotiroksino ekspozicija plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojama laikytis atsargumo. Vis dėlto, stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.

Yra klinikinės patirties imatinibo vartojant chemoterapijos, taikomos pacientams, sergantiems Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+ ŪLL) ūmine limfoblastine leukemija, metu (žr. 5.1 skyrių), bet vaistinių preparatų sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapinio gydymo schemų nėra gerai apibūdintos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų slopinimo arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistinių preparatų, reikia imtis specialių atsargumo priemonių.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi būti informuotos, kad gydymo metu būtina naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), ir galima rizika vaisiui yra nežinoma. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaistinio preparato, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskyrimą į motinos pieną. Abu žindančių moterų tyrimai parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis vienai pacientei tenka atitinkamai 0,5 ir 0,9. Tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaistinio preparato metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10% terapinės dozės). Kadangi ekspozicijos nedidele imatinibo doze poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančios moterys turi nežindyti.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta poveikio vaisingumui tyrimų, skiriant pacientams imatinibo, taigi vaistinio preparato poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Imatinibu gydomi pacientai, nerimaujantys dėl savo vaisingumo, turi pasikonsultuoti su gydytoju.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., svaigulys, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus rekomenduojama laikytis atsargumo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, sergantiems vėlyvesnių stadijų piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl didelio kiekio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 2,4% pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4% pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4% – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5% – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. GIST tyrimų metu dėl su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų tiriamojo vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 4% pacientų.

Vaistinio preparato vartojant dėl bet kurios indikacijos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, palyginti su GIST, dažniau pastebėtas kaulų čiulpų slopinimas, galbūt susijęs su pagrindine liga. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, 7 (5%) pacientams buvo: CTC 3 ar 4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte esantis navikas gali būti kraujavimo šaltinis iš virškinamojo trakto (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus ir kartais net mirtinas. Dažniausi (> 10%) su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos abiejose ligonių grupėse buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau labai retai šios edemos buvo sunkios, jas buvo galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.

Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibo kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, pastebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo charakteristikos duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo charakteristikas Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nenustatyta.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčio susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą, diuretikais ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.

1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas nurodyti remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis.

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Infekcijos ir infestacijos
Nedažnas	Juostinė pūslelinė, paprastoji pūslelinė, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis
Retas	Grybelinė infekcija
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Retas	Naviko lizės sindromas
Dažnis nežinomas	Naviko kraujosruva/naviko nekrozė*
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas	Anafilaksinis šokas*
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažnas	Neutropenija, trombocitopenija, anemija
Dažnas	Pancitopenija, febrilinė neutropenija
Nedažnas	Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija
Retas	Hemolizinė anemija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažnas	Anoreksija
Nedažnas	Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Retas	Hiperkalemija, hipomagnezemija
Psichikos sutrikimai
Dažnas	Nemiga
Nedažnas	Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas
Retas	Sumišimo būsena
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažnas	Galvos skausmas2
Dažnas	Svaigulys, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipestezija
Nedažnas	Migrena, mieguistumas, apalpimas (sinkopė), periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos
Retas	Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas
Dažnis nežinomas	Smegenų edema*
Akių sutrikimai
Dažnas	Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas
Nedažnas	Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema
Retas	Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema
Dažnis nežinomas	Stiklakūnio kraujosruva*
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažnas	Svaigimas (vertigo), ūžesys (tinnitus), apkurtimas
Širdies sutrikimai
Nedažnas	Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema
Retas	Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde
Dažnis nežinomas	Perikarditas*, širdies tamponada*
Kraujagyslių sutrikimai4
Dažnas	Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, hemoragija
Nedažnas	Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas
Dažnis nežinomas	Trombozė/embolija*

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažnas	Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys
Nedažnas	Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas
Retas	Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių
Dažnis nežinomas	Ūminis kvėpavimo nepakankamumas10*, intersticinė plaučių liga*
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažnas	Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6
Dažnas	Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas
Nedažnas	Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas
Retas	Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga
Dažnis nežinomas	Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*, divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (GAVE)*
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Dažnas	Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas
Nedažnos	Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta
Retas	Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažnas	Edema apie akis, dermatitas ar egzema, ar bėrimas
Dažnas	Niežėjimas, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija
Nedažnas	Pustulinis išbėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis išbėrimas
Retas	Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė raudonė (eritema), leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP)
Dažnis nežinomas	Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)*
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai dažnas	Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija, artralgija, kaulų skausmas9
Dažnas	Sąnarių tinimas
Nedažnas	Sąnarių ir raumenų sąstingis
Retas	Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija
Dažnis nežinomas	Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė*, vaikų augimo sulėtėjimas*
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažnas	Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis
Dažnis nežinomas	Lėtinis inkstų nepakankamumas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažnas	Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema
Retas	Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažnas	Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis
Dažnas	Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, tremoras, sąstingis
Nedažnas	Skausmas krūtinėje, bloga savijauta

Tyrimai
Labai dažnas	Padidėjęs kūno svoris
Dažnas	Sumažėjęs kūno svoris
Nedažnas	Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs laktatdehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje
Retas	Padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje

*Šių reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija.

1Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo GIST.

2Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST.

3Vertinant pagal pacientų metus (angl. Patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

4Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK).

5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

6+7Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo GIST.

8Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.

9Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo GIST.

10Buvo pranešta apie mirties atvejus pacientams, kuriems yra progresavusi liga, sunkių infekcijų, sunki neutropenija ir kitų sunkių gretutinių ligų.

Laboratorinių tyrimų nenormalumai

Hematologija

Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmės mediana paprastai buvo atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai nutraukus jo gydymą, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus kelis gydymo mėnesius.

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasireiškė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija pastebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.

Biocheminių tyrimų duomenys

LML sergantiems pacientams pastebėtas labai padidėjęs transaminazių aktyvumas (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) kiekis, kurie paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sergančių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo pastebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alaninaminotransferazės) aktyvumo padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazės) aktyvumo padidėjimas. Bilirubino kiekis didėjo mažiau kaip 3 %.

Buvo citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi, įskaitant vieną pacientą, vartojusį didelę paracetamolio dozę.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt)..

4.9Perdozavimas

Didesnės dozės nei rekomenduojama gydomoji dozė vartojimo patirties yra nedaug. Apie pavienius imatinibo perdozavimo atvejus gauta savanoriškų pranešimų metu ir paskelbta literatūros šaltiniuose. Perdozavusį vaistinio preparato pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė „pagerėjo” arba jie „pasveiko”. Buvo pranešta, kad perdozavus skirtingų vaistinio preparato dozių, pasireiškė šie toliau išvardyti reiškiniai:

Suaugusiųjų populiacija

Išgėrus 12001600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

Išgėrus 18003200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjo kreatinfosfokinazės aktyvumas, padidėjo bilirubino kiekis, skaudėjo virškinimo traktą.

Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjo neutrofilų kiekis kraujyje, padidėjo transaminazių aktyvumas.

Išgėrus 810 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų kiekis kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.

Pacientą, perdozavusį vaistinio preparato, reikia stebėti ir taikyti atitinkamą palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – baltymo tirozino kinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01.

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl.Sstem cell factor, SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. Colony stimulating factor receptor, CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. Platelet-derived growth factor receptors, PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra baltymo tirozino kinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.

In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.

Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (ang. Platelet-derived growth factor, PDGF) tirozino kinazės receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (ang. Stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavimas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.

Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendro hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Išskyrus su naujai diagnozuota lėtine LML faze susijusį tyrimą, kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.

Atliktas didelis tarptautinis, atviras, nekontroliuojamas II fazės tyrimas pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ligos fazė. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų (su pacientais, kurie serga LML arba Ph+ ūmia leukemija) ir vieno II fazės tyrimo metu.

38% visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo > 60 metų ir 12% pacientų buvo > 70 metų.

Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37%) pacientams anksčiau taikyta chemoterapija dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės („anksčiau gydyti pacientai“) ir 165 (63%) negydyti („negydyti pacientai“). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusia leukemija (pvz. blastų išnykimas iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo atsistatymo, kaip visiško atsako) ar grįžimu į lėtinę LML fazę. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31% pacientų (36% – anksčiau negydytiems ir 22% – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33%), lyginant su gydytais 400 mg doze (16%, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmės mediana buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.

Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70%, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.

2 lentelė. Atsakas suaugusiųjų LML tyrime

	Tyrimas 0102 38 mėnesių duomenys Mieloblastinė krizė (n=260)
	Pacientų procentinė dalis (PI 95%)
Hematologinis atsakas1 Visiškas hematologinis atsakas (VHA) Išnykusi leukemija (NEL) Grįžimas į lėtinę fazę (GLF)	31% (25,2–36,8) 8% 5% 18%
Didysis citogenetinis atsakas2 Visiškas (Patvirtintas3) [95% PI] Dalinis	15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8%
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po > 4 savaičių):
VHA: [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos NEL:Tokie pat kriterijai kaip VHA, bet ANS > 1 x 109/l ir trombocitų > 20 x 109/l GLF:< 15% blastų KČ ir PK, < 30% blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20% bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos. KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas 2 Citogenetinio atsako kriterijai: Pagrindinį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0% Ph+ metafazių), dalinis (1–35%). 3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo.

Vaikų populiacija

Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46% – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73% – buvo taikyta chemoterapija keliais vaistiniais preparatais. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44%) ir 3 (33%) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77%.

II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibo 340 mg/m2 doze per parą be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78% VHA tarpe, po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65% visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suaugusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16% dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81%. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su 5,6 mėnesio laiko iki atsako mediana, remiantis Kaplan-Meier įvertinimu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisiais (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas gelbstimasis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 3 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir išgyvenamumo be ligos (p=0,02) rezultatai.

Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka anksčiau minėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 4 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Išgyvenamumas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dviejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).

3 Lentelė. Chemoterapinis gydymas, taikomas kartu su imatinibu

ADE10 tyrimas
Prefazė	Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg intratekaliai, 1 dieną.
Remisijos sukėlimas	Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną; VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP 500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas.
Konsoliduojantis gydymas I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15 dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną.
Konsoliduojantis gydymas II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas.
AAU02 tyrimas
Pradinis gydymas (de novo Ph+ ŪLL)	Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21 dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną.
Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+ ŪLL)	Ara-C 1 000 mg/m2 /12 h i.v.(3 valandos), 1-4 dienas; mitoksantronas 10 mg/m2 i.v. 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 dieną.
ADE04 tyrimas
Prefazė	Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną.
Pradinis gydymas I	Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2 i.v., 6-7, 13-14 dieną.
Pradinis gydymas II	CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-C 75 mg/m 2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas.
Konsoliduojantis gydymas	Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas 3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v. (1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 5 dieną.
AJP01 tyrimas
Pradinis gydymas	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną; daunorubicinas 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-3 dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2 /per parą.
Konsoliduojantis gydymas	Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 valandų), 2-3 dieną, 4 kursus.
Palaikomasis gydymas	VCR 1,3 g/m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-5 dienas.
AUS01 tyrimas
Pradinis – konsoliduojantis gydymas	Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas 2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas 50 mg/m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX 40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas, keičiamas MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 valandos, 12 valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai).
Palaikomasis gydymas	VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių.
Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai.
Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną.

Vaikų populiacija: Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 buvo įtraukta iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skiriamas imatinibas (po 340 mg/m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientams imatinibo buvo skiriama netolygiai, skirtingose kohortose vaistinio preparato buvo skiriama didėjančia trukme ir gydymas buvo pradedamas anksčiau arba vėliau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas imatinibu (ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis imatinibo dozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų metu). Skiriant tęstinį gydymą imatinibu kasdien nuo pat chemoterapijos kursų pradžios, 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS) rodiklis pagerėjo, lyginant su istoriniais duomenimis (n=120), kai pastaruoju atveju pacientams buvo skiriama standartinė chemoterapija be imatinibo (atitinkamai 69,6 %, lyginant su 31,6 %). Tikėtinas 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo rodiklis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6 %, lyginant su 44,8 % istoriniais duomenimis. 20 iš 50 (40 %) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.

4 lentelė. Chemoterapijos gydymas, skirtas kartu su imatinibu I2301 tyrimo metu

Konsoliduojančio gydymo blokas 1 (3 savaitės)	VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5 dienos Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5 dienos MESNA (po 360 mg/m2 dozę q3h, 8 dozės per parą, IV): 1-5 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės IT Metotreksatas (dozė priklausomai nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 8, 15 dienos
Konsoliduojančio gydymo blokas 2 (3 savaitės)	Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją dieną ARA-C (3 g/m2 dozė q12h x 4, IV): 2-ąją ir 3-iąją dienomis G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės
Reindukcinio gydymo blokas 1 (3 savaitės)	VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos
Intensyvinimo blokas 1 (9 savaitės)	Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną
Reindukcinio gydymo blokas 2 (3 savaitės)	VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienomis DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos
Intensyvinimo blokas 2 (9 savaitės)	Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 1–4 ciklai	MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1, 29 dienomis VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienomis VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33 dienos CPM (300 mg/m2, IV): 29-33 dienos MESNA IV 29-33 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43 dienos
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 5-asis ciklas	Kaukolės švitinimas (tik 5-asis blokas) 12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems nustatyta CNS1 ir CNS2 diagnozė 18 Gy per 10 frakcijų pacientams, kuriems nustatyta CNS3 diagnozė VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56 dienos (neskirti 6-MP 6-10-ąją dienomis, kai taikomas kaukolės švitinimas, pradedant nuo pirmosios 5-ojo ciklo dienos. Pradėti skirti 6-MP pirmąją dieną po kaukolės švitinimo pabaigos.) Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 6-12 ciklai	VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis

G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etoposidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = intratekaliai (į povoratinklinę ertmę), PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus < 0,1 µM, q6h = kas 6 valandas, Gy= Grėjus.

Atliktas AIT07 tyrimas – daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki < 18 metų); pacientams buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys, atrodo, atitinka imatinibo saugumo savybes skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.

Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.

Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai

Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo veiksmingumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymo tirozino kinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibo 400 mg paros doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, apie kitus 24 pacientus, sergančius MDS/MPL, buvo paskelbta 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis papildyta informacija naujame straipsnyje apie 6 iš šių 11 pacientų, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šių pacientų gydymo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Pastovaus hematologinio ir citogenetinio atsako trukmės mediana buvo atitinkamai 49 mėnesiai (ribos 19-60) ir 47 mėnesiai (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo vartojimas pacientams be genetinės translokacijos dažniausiai pagerėjimo nesukėlė.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS/MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, sirgę su PDGFR geno persitvarkymais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 92,5 mg/m2 iki 340 mg/m2 kūno paviršiaus ploto paros dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.

Klinikiniai HES/LEL tyrimai

Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo veiksmingumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymo tirozino kinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi 100 – 1000 mg imatinibo paros dozėmis. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, apie kuriuos paskelbta 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose, vartojo 75 – 800 mg imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα kinazės susijungimas. Be to, aptikta, kad keturi HES sergantys pacientai buvo teigiami FIP1L1-PDGFRα kinazės atžvilgiu kituose 3 paskelbtuose atvejuose. Visi 65 pacientai teigiami FIP1L1-PDGFRα kinazės atžvilgiu pasiekė mėnesiais trunkantį VHA (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją, kurios stebėjimo trukmės mediana 28 mėnesiai (13-67 mėnesiai). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitų organų funkcijų sutrikimų pagerėjimą. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos ir poodinio audinio, kvėpavimo, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio, skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio, kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 3 pacientai, sirgę su PDGFR geno persitvarkymais susijusia HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg per parą imatinibo dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.

DFSP klinikiniai tyrimai

Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo paros dozę. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys buvo pagrįsti objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo paros dozę. Penkiems (5) pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos geno produktas buvo beveik visiems į gydymą imatinibu reagavusiems pacientams.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR geno persitvarkymų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg imatinibo paros dozė arba nuo 400 mg/m2 iki 520 mg/m2 kūno paviršiaus ploto paros dozė. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir (arba) visiškas atsakas.

5.2Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Imatinibo farmakokinetika įvertinta nuo 25 mg iki 1 000 mg dozavimo intervale. Farmakokinetikos plazmoje pobūdis buvo analizuojamas 1-ąją dieną ir arba 7-ąją, arba 28-ąją dieną, kai plazmoje nusistovi pusiausvyrinė apykaita.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98%. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis sumažėjo labai nedaug (Cmax sumažėjo 11% ir tmax pailgėjo 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėjo AUC (7,4%), lyginant su vaistinio preparato vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaistinio preparato absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Esant kliniškai reikšmingai imatinibo koncentracijai, apie 95% vaistinio preparato būna junginiuose su plazmos baltymais (remiantis tyrimų in vitro duomenimis), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.

Biotransformacija

Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai, kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16% imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pirminis junginys.

Imatinibas ir N-demetilintas metabolitas kartu atitinka 65% cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC(0-48h)). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.

Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistinių preparatų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksikarbamido, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 µM) ir flukonazolo (IC50 118 µM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.

In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol /l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol /l, taigi galimas CYP2D6 ir (arba) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis, negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluorouracilu ar paklitakseliu, sąveikos nesitikima.

Eliminacija

Pagal junginio(-ų) išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81% dozės per 7 paras išskiriama su išmatomis (68% dozės) ir šlapimu (13% dozės). Nepakitęs imatinibas atitinka 25% dozės (5% šlapime, 20% išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.

Farmakokinetika plazmoje

Sveikų savanorių išgerto vaistinio preparato t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo tiesinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o kumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistinį preparatą vartojant vieną kartą per parą, nusistovėjo pusiausvyrinė apykaita.

Populiacinė farmakokinetika

LML pacientų populiacinės farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12% padidėja vyresniems kaip 65 metų pacientams). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/val., o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/val.. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.

Farmakokinetika vaikams

Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, pasiekta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaistinio preparato kumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.

Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja priklausomai nuo didėjančio kūno paviršiaus ploto (KPP). Pakoregavus dėl KPP poveikio, kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo 260 mg/m2 paros dozę (neviršijant 400 mg paros dozės) arba po 340 mg/m2 paros dozę (neviršijant 600 mg kartą per parą), buvo panaši į ekspoziciją suaugusiems pacientams, kurie vartojo 400 mg arba 600 mg imatinibo kartą per parą.

Organų funkcijos sutrikimas

Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Manoma, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas atitinka 1,5 karto didesnį stipriai imatinibą surišančio AGP kiekį plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistinį preparatą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms, lydimų kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo organas taikinys žiurkėse ir šunyse. Abiejų rūšių gyvūnams nustatytas neryškiai ar vidutiniškai padidėjęs transaminazių aktyvumas ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, nustatytas sunkus toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.

Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, nustatytas toksinis poveikis inkstams su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei kanalėlių nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi urėjos ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms > 6 mg/kg dozę, pastebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams pastebėtas oportunistinių infekcijų padažnėjimas.

39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, dozių lygmuo, kuriam esant nepastebimas nepageidaujamas poveikis (angl. No observed adverse effect level, NOAEL) nenustatytas. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai nuslopintą maliarijos infekciją.

Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių tyrimą (Ames testą), in vitro žinduolių ląstelių (pelių limfomos) tyrimą ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testą. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis pastebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno kiaušidžių) tyrimą klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, esant metabolinei aktyvacijai. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, buvo teigiami mutageniškumo atžvilgiu Ames testo metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimo metu.

Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 parų gavusių vaistinio preparato, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg paros dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems > 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 parų prieš poravimąsi ir iki 6-osios vaikingumo paros žiurkių patelėms duodant vaistinio preparato, poveikio poravimuisi ir vaikingų patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, reikšmingai padaugėjo vaisiaus netekimo po implantacijos atvejų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaistinio preparato įtakos prenatalinei ir postnatalinei raidai tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją vaikingumo parą pastebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis po atsivedimo kritusių jauniklių skaičius. F1 kartos palikuonims duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo atsivedimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, tačiau buvo didesnis rezorbcijų skaičius ir mažesnis gyvybingų vaisių skaičius. Dozė, kurią vartojant nepastebimas nepageidaujamas poveikis (angl. No observed adverse effect level, NOAEL), motininiams gyvūnams ir F1 generacijai buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).

Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 mg/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, vartojant ≤ 30 mg/kg dozes.

Toksinio poveikio vystymuisi tyrimo, atlikto su žiurkių jaunikliais, metu (preparato skiriant nuo 10-osios iki 70-osios paros po atsivedimo) naujų organų taikinių nenustatyta, lyginant su žinomais organais taikiniais suaugusioms žiurkėms. Toksinio poveikio jauniklių vystymuisi tyrimo metu poveikis augimui, uždelstam makšties angos atsivėrimui ir apyvarpės atsiskyrimui pastebėtas esant tokiai vaistinio preparato ekspozicijai, kuri maždaug 0,3-2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę. Be to, pastebėta gyvūnų jauniklių kritimo atvejų (maždaug nujunkymo fazėje) esant tokiai vaistinio preparato ekspozicijai, kuri maždaug 2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę.

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnų histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių kritimo ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Navikinių pokyčių organai taikiniai buvo inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, apyvarpės ir varputės liaukos, plonosios žarnos, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos pastebėtos žiurkėms, kurios gavo 30 mg/kg per parą arba didesnę dozę, atitinkančią maždaug 0,5 ar 0,3 kartus didesnę ekspoziciją (pagal AUC), negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnę ekspoziciją vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Dozė, kurią vartojant nepastebimas nepageidaujamas poveikis (angl. No observed adverse effect level, NOAEL), buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gerybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę, atitinkančią maždaug 1,7 arba 1 kartą didesnę ekspoziciją (pagal AUC), negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai, ir 1,2 karto didesnę ekspoziciją vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Dozė, kurią vartojant nepastebimas nepageidaujamas poveikis (angl. No observed adverse effect level, NOAEL), buvo 30 mg/kg per parą.

Šių kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis duomenų reikšmė ir mechanizmas žmonėms iki šiol neaiškus.

Ankstesnių ikilinikinių tyrimų metu nenustatyti ne navikiniai pokyčiai buvo širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimai. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl kurių kai kuriems gyvūnams pasireiškė širdies nepakankamumo požymiai.

Nustatyta, kad veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų nuosėdose aptinkamiems organizmams.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas (A tipo)

Hipromeliozė

Magnio stearatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 4000

Talkas

Hipromeliozė

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

• • Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.6Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/Al lizdinės plokštelės

PVC/PE/PVDC/Al lizdinės plokštelės

Pakuotės dydžiai: 60 ir 120 tablečių.

PVC/PE/PVDC/Al lizdinės plokštelės

Pakuotės dydžiai: 10, 30 ir 90 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Sandoz d.d.Verovškova 57SI-1000 LjubljanaSlovėnija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Imatinib Sandoz 100 mg

N60 – LT/1/15/3851/001

N120 – LT/1/15/3851/002

Imatinib Sandoz 400 mg

N10 – LT/1/15/3851/003

N30 – LT/1/15/3851/004

N90 – LT/1/15/3851/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. gruodžio mėn. 10 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. gruodžio mėn. 10 d.

vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57, 1526 Ljubljana

Slovėnija

arba

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25,90429 Nürnberg

Vokietija

arba

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben

Vokietija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinibum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

60 plėvele dengtų tablečių

120 plėvele dengtų tablečių

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

10 plėvele dengtų tablečių

30 plėvele dengtų tablečių

90 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

Vartoti kaip nurodyta gydytojo.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.rEGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

Sandoz d.d.Verovškova 57SI-1000 LjubljanaSlovėnija

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Imatinib Sandoz 100 mg

N60 – LT/1/15/3851/001

N120 – LT/1/15/3851/002

Imatinib Sandoz 400 mg

N10 – LT/1/15/3851/003

N30 – LT/1/15/3851/004

N90 – LT/1/15/3851/005

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Imatinib Sandoz 100 mg

Imatinib Sandoz 400 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲLizdinės plokštelės

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinibum

2.REGISTRUOTOJO pavadinimas

SANDOZ

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Imatinibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
  • Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
  • Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Imatinib Sandoz ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Imatinib Sandoz
                        • 3.Kaip vartoti Imatinib Sandoz
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Imatinib Sandoz
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Imatinib Sandoz ir kam jis vartojamas

Imatinib Sandoz yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos, vadinamos imatinibu. Šis vaistas veikia slopindamas nenormalių ląstelių augimą, sergant toliau išvardytomis ligomis. Jos apima kai kurias vėžio rūšis.

• • • • • • • • • • • • • Imatinib Sandoz gydoma nuo:
  lėtinės mieloidinės leukemijos (LML). Leukemija yra baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos mieloidinėmis ląstelėmis) pradeda nekontroliuojamai augti.

Suaugusiems pacientams Imatinib Sandoz yra skirtas vartoti esant labai progresavusiai šios ligos stadijai, vadinamai „blastine krize“. Vaikams ir paaugliams Imatinib Sandoz galima vartoti esant skirtingoms šios ligos stadijoms (lėtinei, akceleracijos fazei ar blastine krizei).

• Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoblastinės leukemijos (Ph teigiamos ŪLL). Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė limfoleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos limfoblastais) pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Sandoz slopina šių ląstelių augimą.
  • • • • • • • • • • • • Imatinib Sandoz taip pat gydomi suaugusieji nuo:
  mielodisplazinio sindromo ar mieloproliferacinių ligų (MDS/MPL). Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda augti nekontroliuojamai. Imatinib Sandoz slopina šių ląstelių augimą, esant tam tikram šių ligų potipiui;
• hipereozinofilijos sindromo (HES) ir (arba) lėtinės eozinofilinės leukemijos (LEL). Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda augti nekontroliuojamai. Imatinib Sandoz slopina šių ląstelių augimą esant tam tikram šių ligų potipiui;
• iškiliosios dermatofibrosarkomos (Dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP). DFSP – tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda augti nekontroliuojamai. Imatinib Sandoz slopina šių ląstelių augimą.
  • • • • • • • • • • • • Toliau pakuotės lapelyje apibūdinant minėtas ligas bus naudojamos nurodytos santrumpos.
                        • Jeigu Jums kyla kokių nors klausimų apie Imatinib Sandoz veikimą arba kodėl Jums šio vaisto paskirta, klauskite savo gydytojo.

2.Kas žinotina prieš vartojant Imatinib Sandoz

• • • • • • • • • • • • • Imatinib Sandoz Jums paskirs tik gydytojas, turintis kraujo vėžio ar solidinių navikų gydymo vaistais patirties.
                        • Tiksliai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje esančios informacijos.

Imatinib Sandoz vartoti negalima:

• jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
  • • • • • • • • • • • • Jeigu tai Jums tinka, nevartokite Imatinib Sandoz ir apie tai pasakykite gydytojui.
                        • Jeigu manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikras, kreipkitės patarimo į gydytoją.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Imatinib Sandoz, jeigu:
  Jums yra ar kada nors yra buvę kepenų, inkstų ar širdies sutrikimų;
• dėl pašalintos skydliaukės vartojate vaisto levotiroksino.
  • • • • • • • • • • • • Jeigu Jums tinka bet kuris iš šių atvejų, prieš pradedant vartoti Imatinib Sandoz, pasakykite gydytojui.
                        • Gydymo Imatinib Sandoz metu nedelsiant kreipkitės į gydytoją, jeigu Jums labai greitai padidėjo kūno svoris. Dėl Imatinib Sandoz poveikio Jūsų kūne gali kauptis vanduo (pasireikšti sunkus skysčio susilaikymas).
                        • Jums vartojant Imatinib Sandoz, gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistas veikia. Jums taip pat reguliariai bus atliekami kraujo tyrimai ir nustatinėjamas kūno svoris.

Vaikams ir paaugliams

Imatinib Sandoz taip pat gydomi vaikai, sergantys LML. Vartojimo patirties jaunesniems kaip 2 metų vaikams, sergantiems LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug, o vartojimo patirties vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL, – labai mažai.

• • • • • • • • • • • • • Kai kurių vaikų ir paauglių, vartojančių Imatinib Sandoz, augimas gali būti lėtesnis nei įprasta. Todėl gydytojas tikrins augimą įprastų vizitų metu.

Kiti vaistai ir Imatinib Sandoz

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto (tokių, kaip paracetamolis) ir vaistažolių preparatus (tokių, kaip jonažolės preparatai), arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistai vartojami kartu gali sąveikauti su Imatinib Sandoz. Jie gali padidinti arba sumažinti Imatinib Sandoz poveikį, arba padidindami šalutinio poveikio pasireiškimo dažnį, arba mažindami Imatinib Sandoz veiksmingumą. Imatinib Sandoz gali panašiai veikti kai kuriuos kitus vaistus.
                        • Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie trukdo formuotis kraujo krešuliams.

Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas

• Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
• Imatinib Sandoz nerekomenduojama vartoti nėščiosioms, nebent yra neabejotinai būtina, nes jis gali pakenkti Jūsų kūdikiui. Gydytojas aptars su Jumis galimą Imatinib Sandoz vartojimo nėštumo laikotarpiu rizika.
• Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti taikyti efektyvias veiksmingą kontracepciją gydymo šiuo vaistu metu
• Vartojant Imatinib Sandoz, kūdikio nežindykite.
• Nerimaujantiems dėl savo vaisingumo Imatinib Sandoz vartojimo metu pacientams yra patariama konsultuotis su savo gydytoju.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • Vartojant šio vaisto galite jausti svaigulį arba mieguistumą arba vaizdas gali tapti neryškus. Jeigu taip atsitiktų, nevairuokite ir nevaldykite jokių staklių ar mechanizmų, kol vėl nepasijusite gerai.

3.Kaip vartoti Imatinib Sandoz

• • • • • • • • • • • • • Jūsų gydytojas Jums paskyrė Imatinib Sandoz, kadangi sergate sunkia liga. Imatinib Sandoz gali Jums padėti nugalėti šią ligą.
                        • Tačiau visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Svarbu, kad vaisto vartotumėte tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • Nenustokite vartoti Imatinib Sandoz, nebent taip nurodytų Jūsų gydytojas. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu negalite vartoti vaisto taip, kaip paskyrė gydytojas, arba jaučiate, kad šio vaisto Jums jau nereikia.
                        • Kiek vartoti Imatinib Sandoz
                        • Vartojimas suaugusiesiems
                        • Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Imatinib Sandoz tablečių gerti.
  Jeigu esate gydomas nuo LML:

Rekomenduojama pradinė dozė yra 600 mg, vartojant 6 tabletes vieną kartą per dieną.

Rekomenduojama pradinė dozė yra 600 mg, vartojant vieną 400 mg tabletę kartu su puse 400 mg tabletės (arba dviem 100 mg tabletėmis) vieną kartą per dieną.

Jūsų gydytojas gali Jums skirti didesnę ar mažesnę dozę priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą. Jeigu Jūsų paros dozė yra 800 mg (8 tabletės), turite gerti 4 tabletes iš ryto ir 4 tabletes vakare.

Jeigu Jūsų paros dozė yra 800 mg (2 tabletės), turite gerti 1 tabletę iš ryto ir 1 tabletę vakare.

• Jeigu esate gydomas nuo Ph teigiamos ŪLL:

Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant 6 tabletes vieną kartą per dieną.

Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant vieną 400 mg tabletę kartu su puse 400 mg tabletės (arba dviem 100 mg tabletėmis) vieną kartą per dieną.

• Jeigu esate gydomas nuo MDS/MPL:

Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant 4 tabletes vieną kartą per dieną.

Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant 1 tabletę vieną kartą per dieną.

• Jeigu esate gydomas nuo HES/LEL:

Pradinė dozė yra 100 mg, vartojant 1 tabletę vieną kartą per dieną. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant po keturias tabletes vieną kartą per parą.

Pradinė dozė yra 100 mg, vartojant vieną 100 mg tabletę vieną kartą per dieną. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant vieną 400 mg tabletę vieną kartą per parą.

• Jeigu esate gydomas nuo DFSP:
  • • • • • • • • • • • • Dozė yra 800 mg (8 tabletės) per parą, vartojant 4 tabletes iš ryto ir 4 tabletes vakare.
                        • Dozė yra 800 mg (2 tabletės) per parą, vartojant 1 tabletę iš ryto ir 1 tabletę vakare.

Vartojimas vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Gydytojas nurodys, kiek Imatinib Sandoz tablečių reikia sugirdyti vaikui. Vartojama Imatinib Sandoz dozė priklausys nuo Jūsų vaiko būklės, kūno masės ir ūgio. Bendroji vaikų paros dozė turi neviršyti 800 mg gydant LML ir 600 mg gydant Ph teigiamą ŪLL. Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi dalis (pusę dozės gerti iš ryto ir kitą pusę – vakare).
                        • Tabletę galima padalyti į lygias dozes.
                        • Kada ir kaip vartoti Imatinib Sandoz
  Imatinib Sandoz gerkite valgio metu. Tai padės išvengti skrandžio sutrikimų vartojant Imatinib Sandoz.
• Nurykite tabletę užgerdami didele stikline vandens.
  • • • • • • • • • • • • Jeigu negalite nuryti tablečių, jas galite ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių:
  Kiekvienai 100 mg tabletei vartokite maždaug 50 ml vandens ar sulčių.
• Kiekvienai 400 mg tabletei vartokite maždaug 200 ml vandens ar sulčių.
• Pamaišykite šaukštu, kol tabletės visiškai ištirps.
• Kai tabletė ištirps, nedelsiant išgerkite visą stiklinės turinį. Stiklinės dugne gali likti ištirpusių tablečių pėdsakų.
  • • • • • • • • • • • • Kaip ilgai vartoti Imatinib Sandoz
                        • Imatinib Sandoz vartokite kasdien, tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas.
                        • Ką daryti pavartojus per didelę Imatinib Sandoz dozę?
                        • Jei atsitiktinai išgėrėte per daug tablečių, nedelsiant kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.
                        • Pamiršus pavartoti Imatinib Sandoz
  Pamiršus pavartoti vaisto dozę, ją išgerkite kai tik prisiminėte. Tačiau jei jau beveik laikas gerti kitą dozę, praleistos dozės nevartokite.
• Po to tęskite vaisto vartojimą įprastu režimu.
• Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
  • • • • • • • • • • • • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo.
                        • Kai kuris šalutinis poveikis gali būti sunkus. Nedelsiant pasakykite gydytojui, jeigu Jums būtų kuris nors iš šių atvejų.
                        • Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) ir dažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių):
  Greitas kūno svorio didėjimas. Vartojant Imatinib Sandoz organizme gali pradėti kauptis vanduo (t.y. pasireikšti sunkus skysčio susilaikymas).
• Infekcijos požymiai – pavyzdžiui, karščiavimas, stiprus drebulys, gerklės skausmas ar burnos išopėjimas. Imatinib Sandoz gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl galite lengviau užsikrėsti infekcine liga.
• Netikėtas kraujavimas ar mėlynių atsiradimas (be jokio susižalojimo).
  • • • • • • • • • • • • Nedažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 žmonių) ir retas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 1000 žmonių):
  Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies ritmas (širdies sutrikimų požymiai).
• Kosulys, apsunkintas kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių sutrikimų požymiai).
• Apsvaigimas, svaigulys ar alpimas (žemo kraujospūdžio požymiai).
• Šleikštulys (pykinimas), taip pat apetito netekimas, tamsios spalvos šlapimas, pageltusi oda ar akių baltymai (kepenų sutrikimų požymiai).
• Išbėrimas, odos paraudimas, taip pat pūslių atsiradimas ant lūpų, akių, odos ar burnos gleivinės, odos pleiskanojimas, karščiavimas, pakilę raudoni arba purpuriniai odos lopai, niežulys, deginimo pojūtis, pūslinis išbėrimas (odos sutrikimų požymiai).
• Stiprus pilvo skausmas, vėmimas, tuštinimasis ar šlapinimasis su kraujo priemaiša, juodos spalvos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
• Labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (inkstų sutrikimų požymiai).
• Šleikštulys (pykinimas) kartu su viduriavimu ir vėmimu, pilvo skausmas arba karščiavimas (žarnų sutrikimų požymiai).
• Stiprus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių ar veido paralyžius, tarsenos sunkumai, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos sutrikimų, pavyzdžiui, kraujavimo kaukolės ertmėje ar galvos smegenų pabrinkimo, požymiai).
• Išblyškusi oda, nuovargis ir dusulys, tamsus šlapimas (sumažėjusio raudonųjų kraujo ląstelių skaičiaus požymiai).
• Akies skausmas ar pablogėjusi rega, kraujavimas į akies vidų.
• Skausmas klubo sąnariuose ar pasunkėjęs vaikščiojimas.
• Kojų ir rankų pirštų nutirpimas ar šalimas (Reino [Raynaud] sindromo požymiai).
• Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
• Sutrikusi klausa.
• Raumenų silpnumas ir spazmai kartu su sutrikusiu širdies ritmu (požymiai, rodantys, kad pakito kalio kiekis Jūsų kraujyje).
• Mėlynės.
• Skrandžio skausmas kartu su šleikštuliu (pykinimu).
• Raumenų spazmai ir kartu pasireiškiantis karščiavimas, raudonai rudos spalvos šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (raumenų sutrikimų požymiai).
• Dubens srities skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, kartu su netikėtu kraujavimu iš makšties, svaiguliu ar alpimu dėl sumažėjusio kraujospūdžio (kiaušidžių ar gimdos sutrikimų požymiai).
• Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies ritmas, drumstas šlapimas, nuovargis ir (arba) sąnarių diskomfortas susijęs su nenomaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo kiekis, ir mažas kalcio kiekis kraujyje).

Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis):

• Išplitusio sunkaus išbėrimo, pykinimo, karščiavimo, padidėjusios tam tikrų baltųjų kraujo ląstelių koncentracijos kraujyje ar pageltusios odos ar akių (geltos požymiai) kartu su dusuliu, krūtinės skausmu ar diskomforto pojūčiu, labai sumažėjusiu šlapimo išsiskyrimu ir troškulio pojūčiu (alerginės reakcijos, susijusios su gydymu, požymiai) ir t.t. derinys.
• Lėtinis inkstų nepakankamumas.
  • • • • • • • • • • • • Jeigu Jums pasireikštų bet kuris iš minėtų atvejų, nedelsiant pasakykite gydytojui.
                        • Taip pat gali pasireikšti kitoks šalutinis poveikis:
                        • Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
  Galvos skausmas ar nuovargis.
• Šleikštulys (pykinimas), vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
• Išbėrimas.
• Mėšlungis arba sąnarių, raumenų ir kaulų skausmas.
• Tinimas, pavyzdžiui, patinusios kulkšnys ar paburkę akių vokai.
• Padidėjęs kūno svoris.
  • • • • • • • • • • • • Jei bet kuris iš šių atvejų tampa sunkus, pasakykite savo gydytojui.
                        • Dažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių):
  Nevalgumas, sumažėjęs kūno svoris, sutrikęs skonio jutimas.
• Svaigulys arba silpnumas.
• Sunkumas užmigti (nemiga).
• Išskyros iš akies kartu su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitas), ašarojimas, neryškus matymas.
• Kraujavimas iš nosies.
• Pilvo skausmas ar patinimas, vidurių pūtimas, rėmuo, vidurių užkietėjimas.
• Niežulys.
• Neįprastas plaukų slinkimas ar plonėjimas.
• Plaštakų ar pėdų tirpimas.
• Burnos išopėjimas.
• Sąnarių skausmas ir patinimas.
• Burnos, odos ar akių džiūvimas.
• Sumažėjęs arba padidėjęs odos jautrumas.
• Karščio pylimai, drebulys ar naktinis prakaitavimas.

Jei bet kuris iš šių atvejų tampa sunkiu, pasakykite savo gydytojui.

• • • • • • • • • • • • • Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis):
  Delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurie gali pasireikšti kartu su dilgčiojimo pojūčiu ir deginančiu skausmu.
• Sulėtėjęs vaikų ir paauglių augimas.
  • • • • • • • • • • • • Jei bet kuris iš šių atvejų tampa sunkus, pasakykite savo gydytojui.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos nemokamu telefonu 8 800 73568 arba užpildyti interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT-09120 Vilnius), nemokamu fakso numeriu 8 800 20131, el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, taip pat per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Imatinib Sandoz

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės po „Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės po „EXP” nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Imatinib Sandoz sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra imatinibo mesilatas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu). Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).
• Tabletės šerdies pagalbinės medžiagos: mikrokristalinė celiuliozė, krospovidonas (A tipo), hipromeliozė, magnio stearatas, bevandenis koloidinis silicio dioksidas.
• Tabletės plėvelės pagalbinės medžiagos: raudonasis geležies oksidas (E172), geltonasis geležies oksidas (E172), makrogolis 4000, talkas, hipromeliozė.

Imatinib Sandoz išvaizda ir kiekis pakuotėje

Kiekviena Imatinib Sandoz 100 mg plėvele dengta tabletė yra tamsiai geltona ar rudai oranžinė, abipus išgaubta su nusklembtais kraštais, apvali, apytiksliai 9,2 mm skersmens plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „NVR“, kitoje pusėje „SA“ ir vagelė tarp raidžių.

Kiekviena Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengta tabletė yra tamsiai geltona ar rudai oranžinė, abipus išgaubta su nusklembtais kraštais, panašios į ovalą formos, apytiksliai 19,2 mm ilgio ir 7,7 mm pločio plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „400“, kitoje – vagelė ir prie abiejų jos šonų „SL“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

Tabletės tiekiamos PVC/Al ar PVC/PE/PVDC/Al lizdinių plokštelių pakuotėse po 60 arba 120 tablečių.

Tabletės tiekiamos PVC/PE/PVDC/Al lizdinių plokštelių pakuotėse po 10, 30 arba 90 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

Sandoz d.d.Verovškova 57SI-1000 LjubljanaSlovėnija

• • • • • • • • • • • • • Gamintojai

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57, 1526 Ljubljana

Slovėnija

arba

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25,90429 Nürnberg

Vokietija

arba

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben

Vokietija

Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.

Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas

Šeimyniškių 3A

LT-09312 Vilnius

Tel.: +370 5 2636037

Nemokama linija pacientams +370 800 00877

Faksas +370 5 2636 036

info.lithuania@sandoz.comEl.paštas:

• • • • • • • • • • • • • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

AirijaImatinib Rowex 100 mg Film-coated tablets

Imatinib Rowex 400 mg Film-coated tablets

AustrijaImatinib Sandoz 100 mg –Filmtabletten

Imatinib Sandoz 400 mg –Filmtabletten

BelgijaImatinib Sandoz, 100 mg filmomhulde tabletten

Imatinib Sandoz, 400 mg filmomhulde tabletten

BulgarijaImatinib Sandoz

KiprasImatinib Sandoz 100 mg

Imatinib Sandoz 400 mg

Čekija Imatinib Sandoz 100 mg

Imatinib Sandoz 400 mg

Danija Imatinib Sandoz

Estija Imatinib Sandoz

GraikijaIMATINIB/SANDOZ

Ispanija Imatinib Sandoz 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Imatinib Sandoz 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Italija IMATINIB SANDOZ

Jungtine Karalystė Imatinib Sandoz 100 mg film-coated tablets

Imatinib Sandoz 400 mg film-coated tablets

KroatijaImatinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete

Imatinib Sandoz 400 mg filmom obložene tablete

LatvijaImatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

LietuvaImatinib Sandoz 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Sandoz 400 mg plėvele dengtos tabletės

Lenkija Imatinib Sandoz

LiuksemburgasImatinib Sandoz 100 mg comprimés pelliculés

Imatinib Sandoz 400 mg comprimés pelliculés

Nyderlandai Imatinib Sandoz 100 mg, filmomhulde tabletten

Imatinib Sandoz 400 mg, filmomhulde tabletten

NorvegijaImatinib Sandoz

PrancuzijaImatinib Sandoz 100 mg, comprimé pelliculé sécable

Imatinib Sandoz 400 mg, comprimé pelliculé sécable

PortugalijaImatinib Sandoz

RumunijaImatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate

Imatinib Sandoz 400 mg comprimate filmate

SlovėnijaImatinib Lek 100 mg filmsko obložene tablete

Imatinib Lek 400 mg filmsko obložene tablete

SlovakijaImatinib Sandoz 100 mg

Imatinib Sandoz 400 mg

Suomija Imatinib Sandoz

ŠvedijaImatinib Sandoz

VengrijaImatinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta

VokietijaImatinib HEXAL 100 mg Filmtabletten

Imatinib HEXAL 400 mg Filmtabletten

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-12-10
                        • vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .