DIGEODREN

Taraxacum officinalis D4+Berberis vulgaris D5+Lappa major D4, 0,02ml+0,02ml+0,02ml, granulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Sevene Pharma, Prancūzija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Taraxacum officinalis D4+Berberis vulgaris D5+Lappa major D4

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės

Rektifikuotas eukaliptų eterinis aliejus, rektifikuotas saldžiųjų apelsinų vaisių žievelių eterinis aliejus, rektifikuotas mirtų eterinis aliejus ir rektifikuotas citrinų eterinis aliejus

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

SIA Ingen Pharma

Kārļa Ulmaņa str. 119, Mārupe

LV-2167, Rīga

Latvija

1.2. Gamintojas

SIA Ingen Pharma

Karla Ulmana str. 119, Marupe

LV-2167 Riga

Latvija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • lizdinė plokštelė, N20, N50, N100

• Registracija kitose EEE valstybėse

Neregistruotas jokioje ES šalyje

1.5. Paraiškos tipas

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės1

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nėra

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB: 10a str. „pripažintas medicininis vartojimas“. GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą (NP). Vaistinis preparatas jokioje ES šalyje nėra registruotas.

Veiklioji medžiaga eukaliptų, saldžiųjų apelsinų vaisių žievelių, mirtų ir citrinų eterinių aliejų mišinio

(66:32:1:1) distiliatas, į kurio sudėtį įeina trys svarbiausi monoterpenai: (+)alfa-pinenas, d-limonenas ir 1,8-cineolis.

Pareiškėjas pateikė duomenis, kad šis produktas savo kiekybine ir kokybine sudėtimi yra tapatus Lietuvoje rinkoje nuo 1999 m. esančiam vaistiniam preparatui Gelomyrtol Forte 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

REKTIFIKUOTAS EUKALIPTŲ ETERINIS ALIEJUS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra Augalinės žaliava

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Eucalyptus globulus LABILL

• Augalo dalis

Švieži lapai ar šviežios šakelės

- Kiti pavadinimai

Eucalyptus cordata MIQ; E. disversifolia MIQ.; E. gigantea DEHNH.; E. glauca DC.; E. globulus ST. LAG.; E. pulverulenta LINK, Eucalyptus, Fieberbaum, Australian blue-gum Tree, Australian Fever Tree

- Augalinis preparatas

Rektifikuotas eukaliptų eterinis aliejus. S.1.2 Struktūra

- Fizikinė forma

Bespalvis ar gelsvas skystis

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindiniai aliejaus komponentai yra cineolis (60 - 70%), limonenas (6 - 8%) ir α-pinenas (17 - 19 %). Cineolis naudojamas kaip analitinis markeris.

Kitos medžiagos: β-pinenas, sabinenas, α-felandrenas, kamparas. Cineolio formulė:

Cheminis pavadinimas: 1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.2]octane, 1,8-Epoxy-p-menthane

Molekulinė formulė: C10H18O Molekulinė masė: 154,249 S.1.3 Bendrosios savybės

Bespalvis ar gelsvas skystis Santykinis tankis: 0,906 – 0,927

Lūžio rodiklis (20 °C): 1,458 – 1,470 Optinis sukimo kampas (20 °C): 0° - + 10°

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės3

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Augalinė žaliava

Gamintojas pateikė deklaraciją, kad augalinė žaliava kultivuojama pagal geros žemdirbystės praktikos reikalavimus. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph. Eur.

Rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus gamyba

Duomenys pateikti.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Eukaliptų eterinio aliejaus specifikacija atitinka Ph. Eur. „Eukaliptų eterinis aliejus“ monografijos reikalavimus. Papildomai specifikacijoje įtraukti pesticidų, aflotoksinų, sunkiųjų metalų ir mikrobinio užterštumo parametrai, nurodyti jų reglamentuojami leistini kiekiai, atitinka Ph. Eur. reikalavimus. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Duomenys nebūtini, nes gamyba atliekama pagal standartinę distiliavimo procedūrą. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Bylos duomenimis, rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus gamyba atliekama pagal standartinę gamybos procedūrą, kuri pakankamai kontroliuojama tarpiniuose gamybos taškuose.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenys pateikti.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys pateikti 3.2.S.1 ir 3.2.S.2.3 sk.

S.3.2 Priemaišos

Augalinėje žaliavoje (3.2.S.2.3) ir augaliniame preparate (3.2.S.4.1) kontroliuojamos šios priemaišos: aflatoksinai, sunkieji metalai, pesticidai ir mikrobinis užterštumas.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur. “Eukaliptų eterinis aliejus“ ir gamintojo specifikacijos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus išvaizda nustatoma organoleptiškai. Santykinis tankis, lūžio rodiklis, optinis sukimas ir mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Eterinio aliejaus tapatybė ir grynumas nustatomas dujų chromatografijos metodu. Eterinio aliejaus kiekis pagal markerį 1,8-cineolį analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Pesticidai ir sunkieji metalai analizuojami pagal Ph. Eur. Aflatoksinai kontroliuojami pagal gamintojo vidinę monografiją. Analizės metodikos byloje pateiktos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Naudojamų analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos.

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo 4 serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojo rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų 1,8-cineolio, limoneno, α-pineno, β-pineno, linalolio, β-mirceno analizės sertifikatai, masių spektroskopijos, IR, dujų chromatografijos, 1H NMR spektrus. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Eukaliptų eterinis aliejus ir rektifikuotas eukaliptų eterinis laikomas ir transportuojamas cilindro formos nerūdijančio plieno statinėse. Visos talpyklės uždorio medžiagos, turinčios kontaktą su eteriniu aliejumi taip pat pagamintos iš nerūdijančio plieno.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus dviejų serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal

ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• tarpinės sąlygos: 30 C/65  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.).

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir veikliosios medžiagos specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. perkontrolės laikas.

REKTIFIKUOTAS CITRINŲ ETERINIS ALIEJUS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra Augalinės žaliava

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Citrus limon (L.) BURMAN fil.

• Augalo dalis

Šviežia žievelė

- Kiti pavadinimai

C. limon RISSO; C. medica va. limon L.; C. medica var. limonum HOOK f.; C. medica L. ssp limonum (RISSO)WIGHT ET ARN.; Limon vulgaris MILL., Zitrone, Lemon

- Augalinis preparatas

Rektifikuotas citrinų eterinis aliejus.

S.1.2 Struktūra - Fizikinė forma

Skaidrus, bespalvis ar blyškiai gelsvas skystis

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindiniai aliejaus komponentai yra β-pinenas (7 - 14%), limonenas (56 - 78%) ir γ-terpinenas. Limonenas naudojamas kaip analitinis markeris.

Kitos medžiagos: sabinenas, ß-kariofilenas, neralis, neril acetatas, gerianalis, geranil acetatas. Limoneno formulė:

Cheminis pavadinimas: p-Mentha-1,8-dien, 4-Isopropenyl-1-methylcyclohexen

Molekulinė formulė: C10H10 Molekulinė masė: 136,23 S.1.3 Bendrosios savybės

Skaidrus, bespalvis ar blyškiai gelsvas skystis Santykinis tankis: 0,840 – 0,858

Lūžio rodiklis (20 °C): 1,463 – 1,476 Optinis sukimo kampas (20 °C): + 50° - +70°

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Augalinė žaliava

Gamintojas pateikė deklaraciją, kad augalinė žaliava kultivuojama pagal geros žemdirbystės praktikos reikalavimus. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph. Eur.

Rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus gamyba

Duomenys pateikti.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateikta citrinų eterinio aliejaus specifikacija ir analizės sertifikatai. Citrinų eterinio aliejaus kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. 0620 reikalavimus.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Duomenys nebūtini, nes gamyba atliekama pagal standartinę distiliavimo procedūrą. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Bylos duomenimis, rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus gamyba atliekama pagal standartinę gamybos procedūrą, kuri pakankamai kontroliuojama tarpiniuose gamybos taškuose.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenys pateikti.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys pateikti 3.2.S.1 ir 3.2.S.2.3 sk.

S.3.2 Priemaišos

Augaliniame preparate (3.2.S.4.1) kontroliuojami aflatoksinai, sunkieji metalai, pesticidai ir mikrobinis užterštumas.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur. “Citrinų eterinis aliejus“ ir gamintojo specifikacijos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus išvaizda nustatoma organoleptiškai. Santykinis tankis, lūžio rodiklis, optinis sukimas ir mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Ph. Eur. reikalavimus. Eterinio aliejaus tapatybė ir grynumas nustatomas dujų chromatografijos metodu. Eterinio aliejaus kiekis pagal markerį limoneną analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Pesticidai ir sunkieji metalai analizuojami pagal Ph. Eur. Aflatoksinai kontroliuojami pagal gamintojo vidinę monografiją. Analizės metodikos byloje pateiktos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos. S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo 2-jų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojo rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų cineolio, limoneno, α-pineno, β-pineno, linalolio, β-mirceno analizės sertifikatai, masių spektroskopijos, IR, dujų chromatografijos, 1H NMR spektrus. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Citrinų eterinis aliejus laikomas ir transportuojamas aliumininiuose buteliuose. Rektifikuotas citrinų eterinis aliejus laikomas ir transportuojamas cilindro formos nerūdijančio plieno statinėse.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus dviejų serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal

ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• tarpinės sąlygos: 30 C/65  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.).

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir veikliosios medžiagos specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. perkontrolės laikas.

REKTIFIKUOTAS MIRTŲ ETERINIS ALIEJUS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra Augalinės žaliava

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Myrtus communis L.

• Augalo dalis

Švieži lapai

- Kiti pavadinimai

Braut-Myrte, Echte Myrte, Myrtle

• Augalinis preparatas

Rektifikuotas mirtų eterinis aliejus. S.1.2 Struktūra

• Fizikinė forma

Skaidrus, blyškiai gelsvas ar oranžinis skystis

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindiniai aliejaus komponentai yra α-pinenas (25 - 45%), 1,8 cineolis (15 - 36%), limonenas (5 - 15%), linalolis (1 - 15%). α -pinenas naudojamas kaip analitinis markeris.

Kitos medžiagos: terpinolis, mirtenil acetatas. α -pineno formulė:

Cheminis pavadinimas: 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en

Molekulinė formulė: C10H16

Molekulinė masė: 136,24

S.1.3 Bendrosios savybės

Skaidrus, blyškiai gelsvas ar oranžinis skystis

Santykinis tankis: 0,893 – 0,925

Lūžio rodiklis (20 °C): 1,460 – 1,485

Optinis sukimo kampas (20 °C): + 15° - +30°

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Augalinė žaliava

Gamintojas pateikė deklaraciją, kad augalinė žaliava kultivuojama pagal geros žemdirbystės praktikos reikalavimus.

Rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus gamyba

Byloje pateiktas išsamus visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas. S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateikta mirtų eterinio aliejaus specifikacija ir analizės sertifikatai. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Duomenys nebūtini, nes gamyba atliekama pagal standartinę distiliavimo procedūrą. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Bylos duomenimis, rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus gamyba atliekama pagal standartinę gamybos procedūrą, kuri pakankamai kontroliuojama tarpiniuose gamybos taškuose.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenys pateikti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys pateikti 3.2.S.1 ir 3.2.S.2.3 sk.

S.3.2 Priemaišos

Veikliosios medžiagos specifikacijoje rektifikuotame mirtų eteriniame aliejuje kontroliuojamos šios priemaišos: aflatoksinai, sunkieji metalai, pesticidai ir mikrobinis užterštumas.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus specifikacija sudaryta pagal gamintojo specifikacijos ir Ph. Eur. bendrinių straipsnių reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus išvaizda nustatoma organoleptiškai. Santykinis tankis, lūžio rodiklis, optinis sukimas ir mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Eterinio aliejaus tapatybė ir grynumas nustatomas dujų chromatografijos metodu. Eterinio aliejaus kiekis pagal 1,8-cineolio ir α-pineno markerius analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Pesticidai ir sunkieji metalai analizuojami pagal Ph. Eur. Aflatoksinai kontroliuojami pagal gamintojo vidinę monografiją. Analizės metodikos byloje pateiktos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos. S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo 4 serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojo rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų cineolio, limoneno, α-pineno, β-pineno, linalolio, β-mirceno analizės sertifikatai, masių spektroskopijos, IR, dujų chromatografijos, 1H NMR spektrus. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Mirtų eterinis aliejus laikomas ir transportuojamas aliumininiuose buteliuose. Rektifikuotas mirtų eterinis laikomas ir transportuojamas cilindro formos nerūdijančio plieno statinėse.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės8

Byloje pateikti rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus dviejų serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• tarpinės sąlygos: 30 C/65  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.).

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir veikliosios medžiagos specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. perkontrolės laikas.

REKTIFIKUOTAS APELSININIŲ CITRINMEDŽIŲ VAISIŲ ŽIEVELIŲ ETERINIS ALIEJUS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra Augalinės žaliava

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Citrus sinensis (L.) OSBECK

• Augalo dalis

Apelsininių citrinmedžių vaisių šviežia žievelė

- Kiti pavadinimai

Aurantium sinensis MILL; C. aurantium LOUR. (non L.).; C. aurantium RISSO (non L.).; C. aurantiumL. ssp dulcis L.; Citrus aurantium L. var. dulcis PERS.; Citrus aurantium [VAR.] sinensisL.; C. aurantium RISSO spp. sinensis ENGL.; C. aurantium L. spp. sinensis GALLESIO, C.

aurantium [var.] vulgare RISSO ET POIT, Apfelsine, Orange, Süßorange, (Sweet) Orange

- Augalinis preparatas

Rektifikuotas apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinis aliejus. S.1.2 Struktūra

- Fizikinė forma

Skaidrus, beveik bespalvis ar šviesiai gelsvas skystis

- Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Pagrindiniai aliejaus komponentai yra limonenas (92 - 98%), mircenas (1 - 3%). Limonenas naudojamas kaip analitinis markeris.

Kitos medžiagos: α−pinenas, β-pinenas, linaloolis, oktanalis, dekanalis, sabinenas, citralis Limoineno formulė:

Cheminis pavadinimas: p-Mentha-1,8-dien, 4-Isopropenyl-1-methylcyclohexen

Molekulinė formulė: C10H16 Molekulinė masė: 136,23 S.1.3 Bendrosios savybės

Skaidrus, beveik bespalvis ar šviesiai gelsvas skystis Santykinis tankis: 0,838 – 0,848

Lūžio rodiklis (20 °C): 1,470 – 1,476

Optinis sukimo kampas (20 °C): + 95° - +105°

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai) Duomenys pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateiktas išsamus visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas. S.2.3 Medžiagų kontrolė

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės9

Apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinio aliejaus specifikacija atitinka Ph. Eur. 1811 reikalavimus.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Duomenys nebūtini, nes gamyba atliekama pagal standartinę distiliavimo procedūrą. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Bylos duomenimis, rektifikuoto apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinio aliejaus gamyba atliekama pagal standartinę gamybos procedūrą, kuri pakankamai kontroliuojama tarpiniuose gamybos taškuose.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas Duomenys pateikti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys pateikti 3.2.S.1 ir 3.2.S.2.3 sk.

S.3.2 Priemaišos

Veikliosios medžiagos specifikacijoje kontroliuojami aflatoksinai, sunkieji metalai, pesticidai ir mikrobinis užterštumas.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Rektifikuoto apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių ų eterinio aliejaus specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur. “Apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinis aliejus“ ir gamintojo specifikacijos reikalavimus. S.4.2. Analizės procedūros

Rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus išvaizda nustatoma organoleptiškai. Santykinis tankis, lūžio rodiklis, optinis sukimas ir mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Eterinio aliejaus tapatybė ir grynumas nustatomas dujų chromatografijos metodu. Eterinio aliejaus kiekis pagal limoneno markerį analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Pesticidai ir sunkieji metalai analizuojami pagal Ph. Eur. Aflatoksinai kontroliuojami pagal gamintojo vidinę monografiją. Analizės metodikos byloje pateiktos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių metodų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95) ir yra priimtinos duomenis.

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo 4 serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos gamintojo rektifikuoto apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinio aliejaus specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų cineolio, limoneno, α-pineno, β-pineno, linalolio, β-mirceno analizės sertifikatai, masių spektroskopijos, IR, dujų chromatografijos, 1H NMR spektrus. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinis aliejus ir rektifikuotas apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinis aliejus laikomas ir transportuojamas cilindro formos nerūdijančio plieno statinėse.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti rektifikuoto apelsininių citrinmedžių vaisių žievelių eterinio aliejaus dviejų serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• tarpinės sąlygos: 30 C/65  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.),

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.).

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės10

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir veikliosios medžiagos specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. perkontrolės laikas.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės yra ovalios formos, skaidrios minkštosios želatininės kapsulės.

Vienoje skrandyje neirioje minkštojoje kapsulėje yra 198 mg rektifikuoto eukaliptų eterinio aliejaus, 96 mg rektifikuoto saldžiųjų apelsinų vaisių žievelių eterinio aliejaus, 3 mg rektifikuoto mirtų eterinio aliejaus ir 3 mg rektifikuoto citrinų eterinio aliejaus.

Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

Vidinė pakuotė: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 20, 50 arba 100 kapsulių

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veikliosios medžiagos yra rektifikuotas eukaliptų eterinis aliejus, rektifikuotas saldžiųjų apelsinų vaisių žievelių eterinis aliejus, rektifikuotas mirtų eterinis aliejus ir rektifikuotas citrinų eterinis aliejus. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Kapsulės turinys: rektifikuotų eterinių aliejų mišinys maišomas su rafinuotu rapsų aliejumi. Kapsulės apvalkalas: želatina, glicerolis (85 proc.), išgrynintas vanduo.

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. P.2.2.2. Perviršiai

Kadangi eterinių aliejų mišinio sudėtyje yra labai lakios medžiagos, į sudėtį dedamas 3,33 % kiekvienos veikliosios medžiagos perviršis, gaunant bendrą 300 mg veikliųjų medžiagų kiekį kapsulėje.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Duomenys nebūtini.

3.2.P.2.3. Gamybos metodo raida

Minkštųjų kapsulių gamybos proceso plėtojimas tenkina vaistų gamybos reikalavimus. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra lizdinė plokštelė, pagaminta iš PVC/PVdC ir aliuminio folijos. 3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas atitinka Europos farmakopėjos 5.1.8 straipsnio reikalavimus ir yra įtrauktas į galutinio produkto specifikaciją.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis sąveikos tarp galutinio produkto ir talpyklės nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1 Gamintojas

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

SIA Ingen Pharma

Karla Ulmana str. 119, Marupe, LV-2167 Riga Latvija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis minkštųjų kapsulių gamybos metodas.

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės11

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Duomenys nebūtini. Minkštosios kapsulės gaminamos pagal standartinį gamybos procesą. Gamybos metu kritinių etapų ir tarpinių produktų nesusidaro.

P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Minkštosios kapsulės gaminamos pagal standartinį gamybos procesą. Pateikta gatavo produkto 3-jų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos įvertinimo duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1 Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, naudojamos kapsulių gamyboje yra gerai žinomos, plačiai naudojamos farmacinėje pramonėje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal atitinkamų Ph. Eur. straipsnių reikalavimus. Dengimo medžiagos etilceliuliozės vandeninės suspensijos (Surelease E-7-19040) sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos atitinka Ph. Eur. reikalavimus.

P.4.2 Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateikta glicerolio gamintojo deklaracija, kad ši medžiaga atitinka BSE/TSE reikalavimus.. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Specifikacijos kokybė yra priimtina. P.5.2 Analitinės procedūros

Kapsulių išvaizda nustatoma vizualiai. Vidutinė masė, masės vienodumo, dozės vienodumo, suirimas ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Eterinių aliejų mišinio tapatybė ir grynumas nustatomas dujų chromatografijos metodu. Veikliųjų medžiagų kiekiai pagal 1,8-cineolio ir limoneno markerius analizuojamas dujų chromatografijos metodu. Papildomai gali būti analizuojamas α-pineno kiekis. Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai.

P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Byloje pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Visi analizuojami tyrimo parametrai atitinka specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi priemaišos kontroliuojamos vaistinėje medžiagoje. P.5.6 Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti α-pineno, limoneno ir cineolio refencinių standartų analizės sertifikatai, NMR, masių spektroskopijos, dujų chromatografijos ir IR spektrai, patvirtinantys medžiagos kokybę.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Eterinių aliejų laikymui ir transportavimui skirta pakuotė yra cilindro formos nerūdijančio plieno statinė. Mažam kiekiui eterinių aliejaus mišinio transportavimui naudojami aliumininiai buteliai. Butelių uždoris pagamintas taip pat iš aliuminio. Aliuminio specifikacija pateikta

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės12

Esant reikalui minkštosios kapsulės trumpam laikymui ir transportavimui yra pakuojamos į permatomus LDPE maišus. LDPE maišų specifikacija pateikta, jų kokybė atitinka ES direktyvos 2002/72 reikalavimus. Pagamintas gatavas produktas yra pakuojamas PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdines plokšteles, kurios sudėtos į kartonines dėžutes. Pateiktos PVC ir PVDC medžiagų specifikacijos, IR spektrai, jų kokybė atitinka ES direktyvos 2002/72 reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti galutinio produkto trijų serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas - 25 C/60  RH (tyrimų trukmė: 36 mėn.),

• tarpinės sąlygos - 30 C/65  RH (tyrimų trukmė: 12 mėn.),

• pagreitintas tyrimas - 40 C/75  RH (tyrimų trukmė: 6 mėn.).

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir galutinio produkto specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikaciją. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis gamintojo siūlomas 3 metų tinkamumo laikas yra priimtinas. Laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS, PL ir pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Esminiai prieštaravimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės13

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas SIA Ingen Pharma, Latvija, pateikė šią pilną paraišką pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. (pilna bibliografinė), suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės (toliau protokole Gertol). Pareiškėjas pateikė duomenų, kad šis produktas yra savo kiekybine ir kokybine sudėtimi tapatus Lietuvoje rinkoje nuo 1999 m. esančiam vaistiniam preparatui Gelomyrtol Forte 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės (toliau protokole – Gelomyrtol), kuris kitose šalyse yra registruotas daugiau nei 30 metų ir jo vartojimas gali būti laikomas pripažintu. Remiantis tuo, pareiškėjas savų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų apžvalgą (viso 215 bibliografinių šaltinių, publikuotų iki 2012 metų). Visi ikiklinikiniai aspektai pakankamai išsamiai aptarti ikiklinikinio eksperto apžvalgose ir santraukose. Eksperto parašas yra.

Tiek Gelomyrtol, tiek ir Gertol sudėtyje yra augalinės kilmės eterinių aliejų eukaliptų, saldžiųjų apelsinų, mirtų ir citrinų mišinio (66:32:1:1) distiliatas. Toks standartizuotas eterinių aliejų mišinys yra vadinamas Mirtoliu (toliau protokole - Mirtolis).

3.2. FARMAKODINAMIKA

Apžvalgoje cituojami duomenis daugiausia remiasi publikuotais Gelomyrtol tyrimais. Pastarojo preparato indikacijos yra susiję su bronchito ir sinusito simptomų lengvinimu. Tyrimai, atlikti su Gelomyrtol (in vitro ir in vivo) parodė šio eterinių aleijų mišinio poveikį, susijusį su bronchų spazmų atpalaidavimu, gleivių sekrecijos didinimu ir kosulio lengvinimu, be to buvo ištirtos mišinio antibakterinės , antiuždegiminės ir skausmą malšinančios savybės. Labai didelių dozių sukeliamas centrinės nervų sistemos veiklos ir lokomotorinio aktyvumo slopinimas galimai vyksta dėl nespecifinio vaisto poveikio membranoms (pasireiškiančio centrinės nervų sistemos struktūrų slopinimu). Manoma, kad diurezės padidėjimą lemia spartesnė glomerulų filtracija, kurią sukelia intensyvesnė inkstų kraujotaka. Poveikis lygiesiems raumenims partvirtintas poveikio virškinimo traktui tyrimais (nustatytas motorikos susilpnėjimas). Pastebėtas skrandžio sulčių susidarymo slopinimas, tačiau farmakologiškai tai nepaaiškinama. Neveikia širdies ir kraujagyslių sistemos bei kvėpavimo sistemos funkcijos. Nėra duomenų apie galimą farmakodinaminę sąveika arba kitokių farmakologinio saugumo duomenų.

Tyrimai atlikti su pelėmis, žiurkėmis ir jūrų kiaulytėmis bei triušiais, šunimis ir katėmis rodo, kad eterinių aliejų komponentas terpenoidas 1,8-cineolis bei mirtolis tiek in vitro, tiek in vivo pasižymi bronchus atpalaiduojančiomis savybėmis, didina bronchų sekreciją, sumažina gleivių paviršiaus įtempimą (panašus į surfaktantą poveikis), slopina kosulį, uždegimą, turi antibakterinių ir antivirusinių bei antibakterinių savybių. Paraiškoje taip pat pateikta duomenų apie kitą farmakodinamiką, pvz., poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, CNS, imunomoduliuojantį, antioksidacinį, insekticidinį poveikį.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Pareiškėjas pateikia argumentus, kad Gertol yra identiškas Gelomyrtol, remiantis jo farmaciniu panašumu, žr. lentelę:

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės14

Todėl yra ekstrapoliuojami Gelomyrtol ikiklinikiniai tyrimai Gertol farmakokinetikai pagrįsti.

Gelomyrtolio ir jo pagrindinių komponentų, 1,8-cineolio, d-limoneno ir alfapineno farmakokinetika buvo tirta su įvairių rūšių gyvūnais (pelėmis, žiurkėmis, žiurkėnais, jūrų kiaulytėmis, triušiais, šunimis, oposumais ir koalomis). Buvo tirta įvairių patekimo į organizmą kelių (peroralinis, per odą, inhaliacinis) farmakokinetika.

Tyrimai parodė, kad visi trys terpenai gerai pasisavinami iš virškinimo trakto, o 1,8-cineolio bioprieinamumas sudaro 95,6 %, kai maksimali terpenų koncentracija kraujyje susidaro po 1-3 valandų (šiek tiek varijuoja skirtingoms gyvūnų rūšims).

Visi trys triterpenai cirkuliuoja kraujyje ir iš dalies pasišalina per kvėpavimo takus, skverbdamiesi per alveoles ir bronchų gleivinę. Po keturių valandų jų didžiausia koncentracija susidaro kepenyse ir inkstuose, taip pat riebaliniame audinyje, pieno liaukose, plaučiuose. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad 1,8-cineolis prasiskverbia per placentos barjerą ir vaisiaus kraujotakoje susidaro jo kioncentracija, įtakojanti kepenų fermentus.

Trys pagrindinės medžiagos 1,8 cineolas, limonenas ir α-pinenas yra hidroksilinami, o vėliau vyksta dalinė arba pilna gliukuronidacija. Limonenas daugiausiai transformuojams į dihidroperilo rūgštį, perilo rūgštį ir limoneno 1,2-diolį.

Trys pagrindiniai triterpenai ir jų metabolitai monoterpenai daugiausia pasišalina su šlapimu ir tik nedidelė dalis su išmatomis. Tyrimai su nėščiomis ir vaikingomis žiurkių patelėmis parodė, kad su pienu gaunami triterpenai, sugirdžius patelėms įvairių mirtolio dozių, jaunikliams neindukuoja mikrosominių kepenų fermentų.

Kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos duomenų, ikiklinikinių tyrimų metu, negauta.

Tyrimai rodo, kad trys pagrindiniai mirtolio komponentai 1,8-cineolis, d-limonenas ir alfa-pinenas gerai absorbuojami iš virškinamojo trakto, jų kiekiai kraujyje yra nustatomi įvairiais analizės metodais (tyrimuose naudota HPLC, radioizotopų metodas). Šie triterpenai ir jų metabolitai monoterpenai, šalinami per plaučius (iškvepiant – su tuo susijęs jų poveikis), su šlapimu, išmatomis, praeina pro placentos barjerą ir išsiskiria su motinos pienu, tačiau jų nenustatyta smegenyse. PCS atitinkami perspėjimai, vartojant nėščiosioms ir žindyvėms įtraukti.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Visi trys eterinių aliejų komponentai 1,8-cineolis, d-limonenas ir alfa-pinenas dažnai pasitaiko maiste, yra plačiai naudojami vaistuose ir laikomi sąlyginai saugiais ir netoksiškais gyvūnams. Pelėms LD50 1,8-cineoliui viršijo 3500 mg/kg kūno svorio, žiurkėms tas pats rodmuo buvo tarp 444 mg/kg ir 2480 mg/kg kūno svorio, jo sugirdžius. Sugirdžius, suleidus į pilvo ertmę ar po oda limoneno pelėms, jo LD50 buvo 5600-6600 mg/kg, 1300 mg/kg ir 25,6 mg/kg atitinkamai. Žiurkėms šios reikšmės buvo nustatytos 4400-

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės15

5000 mg/kg, 110 mg/kg ir 3600 mg/kg atitinkamai. Alfa-pineno ūminis toksiškumas, jo sugirdant buvo 3700 mg/kg kūno svorio (LD50).

Kartotinių dozių toksiškumas

Abiejų lyčių pelių 28 parų tyrime, kuriame buvo girdoma 150-1200 mg/kg 1,8-cineolio per parą, toksiškumo požymių, nei poveikio laboratorinių gyvūnų tyrimų rodmenims nustatyta nebuvo. Tokiame pačiame tyrime su žiurkėmis buvo nustatytas gyvūnų kūno masės mažėjimas, o patelėms dozė virš 600 mg/kg sukėlė kepenų histologinių pažeidimų. Didžiausia dozė (2400 mg/kg) 50% gyvūnų buvo mirtina. Kitame tyrime, kur 1,8-cineolio žiurkėms buvo skiriama 381-3342 mg/kg svorio per parą, buvo pastebėti nuo dozės priklausomi histologiniai pažeidimai kepenyse, inkstuose ir seilių liaukose, bet tik patinėliams. Reikšmingai kūno masė sumažėjo skiriant 28 paras 1,8-cineolio dozes tarp 500 ir 1000 mg/kg, o limoneno 1600 mg/kg kūno masės. Histopatologinių smegenų pažeidimų 1,8-cineolis ar limonenas nė vienoje grupėje nesukėlė.

6 mėnesius šunims skyrus 1,2-3,6 ml/kg per parą limoneno, buvo pastebėta, kad nefrotoksiškumas nesivystė, bet atsirado dažnas pykinimas ir vėmimas (maksimali toleruojama dozė 1,6 mg/kg). D-limonenas neturėjo įtakos kūno svoriui ir maisto suvartojimui, jokių histopatologinių požymių po skrodimo nustatyta nebuvo.

11 parų šeriant paršelius maistu, kuriame buvo pridėta limoneno, eugenolio ir pineno eterinių aliejų mišinio (10, 2 ir 4,8 mg/kg maisto), jokių žarnų pokyčių nustatyta nebuvo, išskyrus šiokį tokį storojo žarnyno bakterijų kiekio sumažėjimą.

Genotoksiškumas, toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Standartiniai testai su bakterijomis, remiantis cituotais bibliografiniais šaltiniais, tokio poveikio nė vienam iš aktyviųjų komponentų neparodė. Taip pat nėra duomenų, kad eteriniai aliejai būtų toksiški vaisiui ar sutrikdytų vaisingumą.

Ikiklinikinėje apžvalgoje pateikta pakankamai duomenų, kurie leistų daryti išvadą, kad 1,8-cineolio, d-limoneno ir alfa-pineno (pagrindiniai eterinių aliejų mišinio komponentai) toksiškumas, vartojant jų rekomenduojamomis dozėmis, yra mažai tikėtinas. PCS visi saugumo aspektai aptarti pakankamai.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS visi saugumo aspektai aptarti pakankamai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Įvertinus su paraiška pateiktus ikiklinikinius bibliografinius duomenis apie Gertol, kurio sudėtyje yra augalinės kilmės eterinių aliejų eukaliptų, saldžiųjų apelsinų, mirtų ir citrinų mišinio (66:32:1:1) distiliatas, kokių nors prieštaravimų suteikti rinkodaros teisę nenustatyta. Pagrindiniai šio eterinių aliejų mišinio komponentų 1,8-cineolio, d-limoneno ir alfa-pineno toksinis poveikis laboratoriniams gyvūnams pasireiškia tik jų skyrus labai didelėmis ir keliasdešimt kartų viršijančiomis terapines dozėmis.

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės16

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas SIA Ingen Pharma, Latvija, pateikė šią pilną paraišką pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. (pilna bibliografinė), suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės (toliau protokole Gertol). Pareiškėjas pateikė duomenų, kad šis produktas yra savo kiekybine ir kokybine sudėtimi tapatus Lietuvoje rinkoje nuo 1999 m. esančiam vaistiniam preparatui Gelomyrtol Forte 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės (toliau protokole – Gelomyrtol), kuris kitose šalyse yra registruotas daugiau nei 30 metų ir jo vartojimas gali būti laikomas pripažintu.

Remiantis tuo, pareiškėjas savų klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinę tokių tyrimų apžvalgą (viso 144 bibliografinių šaltinių, publikuotų iki 2012 metų). Visi klinikiniai aspektai pakankamai išsamiai aptarti klinikinio eksperto apžvalgose ir santraukose. Eksperto parašas yra.

Tiek Gelomyrtol, tiek ir Gertol sudėtyje yra augalinės kilmės eterinių aliejų eukaliptų, saldžiųjų apelsinų, mirtų ir citrinų mišinio (66:32:1:1) distiliatas. Toks standartizuotas eterinių aliejų mišinys yra vadinamas Mirtoliu (toliau protokole - Mirtolis). Apie 90 % viso mišinio sudaro trys terpenai: 1,8-cineolis (42-52%), d-limonenas (30-40%) ir alfa-pinenas (10-18%). Todėl šie trys komponentai yra pripažintai laikomi atsakingais už mišinio veiksmingumą ir saugumą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Apžvalgose yra cituojami farmakokinetikos tyrimai su sveikais savanoriais, kur trijų pagrindinių Mirtolio terpenų 1,8-cineolio, d-limoneno ir alfa-pineno koncentracija kraujo plazmoje buvo nustatinėjama dujų chromatografijos metodu. Visi cituojamo farmakokinetikos tyrimai atlikti laikantis GKP reikalavimų. Visi atlikti su vaistiniu preparatu Gelomyrtol 120 mg ir 300 mg kapsulėmis.

Absorbcija

1,8-cineolio, limoneno ir α-pineno didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 1-3 valandų po Myrtolio kapsulių pavartojimo. 1,8-cineolio AUC yra apie 20 kartų didesnė nei limoneno ir α-pineno AUC. Labiausiai absorbuojamas 93,2 % ir 95,6 %, pavartojus 120 mg ir 320 mg Gelomyrtol kapsulių, 1,8-cineolis (maksimali koncentracija, nustatyta, pavartojus 300 mg kapsulių buvo 1,8-cineoliui 165,4 ng/ml, limonenui – 32,5 ng/ml ir alfapinenui 27,6 ng/ml) . Tmax reikšmės visiems trims terpenams buvo 1,54 h, arba kiekvienam iš jų 1,08, 1,68 ir 1,67 h atitinkamai. Vidutinė 1,8-cineolio AUC reikšmė buvo 220,8 ng x h/ml.

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės17

1 pav. Alfapinenbo, d-limoneno ir 1,8-cineolio maksimalios koncentracijos plazmoje priklausomumas nuo dozės, pavartojus 120, 240, 300, 600 Gelomyrtolio kapsulių.*

* Bakracheva, N. et al.: Dose-relationship of the plasma pharmacokinetics ofmonoterpens after oral administration of Myrtol N. Pharmacol Toxicol 89(Suppl 1): 82, 2001

1,8-cineolio koncentracija plazmoje nusistovi po 2-3 dienų, tačiau nutukusiems žmonėms (eteriniai aliejai gerai tirpūs riebaluose) gali šį laiką keisti.

Pasiskirstymas

Po vienkartinės 120 mg arba 600 mg Gelomyrtolio dozės 11 pacientų, sirgusių cistine fibroze, 1,8-cineolio, d-limoneno ir alfa-pineno pakankamai didelės (nustatomos) dozės buvo randamos skrepliuose.

Metabolizmas

Tyrime in vitro su žmogaus mikrosomomis, buvo nustatyti trys 1,8-cineolio metabolitai – 2-hidroksicineolis (72 %), nežinomas metabolitas (19, 4 %) ir 9-hidroksicineolis (8, 6 %). Limonenas daugiausiai transformuojams į dihidroperilo rūgštį, perilo rūgštį ir limoneno 1,2-diolį.

Eliminacija

Tyrimų su žmonėmis rezultatų nepateikiama.

Sąveika

Duomenų apie Gelomyrtol sąveiką su vaistais bibliografiniuose šaltiniuose nėra.

Išvada, Kaip rodo tyrimai su vieninteliu rinkoje esančiu vaistiniu preparatu Gelomyrtol, trijų pagrindinių veikliųjų šio eterinių aliejų mišinio komponentų monoterpenų d-limonmeno, alfa-pineno ir 1,8-cineolio ženklūs kiekiai absorbuojami iš virškinimo trakto ir pavartojus vienkartines ar daugkartines 120-600 mg kapsulių dozes aptinkami dujų chromatografijos metodu. Originatoriaus Gelomyrtol kapsulės farmakokinetika yra todėl gerai ištirta ir įvertinta tiek registruojant šį preparatą, tiek ir atnaujinant jo rinkodaros teisę.

Pareiškėjas, siekdamas pasinaudoti bibliografiniais originatoriaus tyrimų duomenimis, atliko palyginamuosius farmacinio tapatumo tyrimus (žr. kokybės protokolą) – palyginamuosius HPLC

eterinių aliejų mišinių tyrimus, plonasluoksnės chromatografijos mėginius. Taip pat deklaruoja, kad produkto sudėtis, gamybos schema yra identiški, todėl ekstrapoliuoti originatoriaus tyrimų duomenis galima.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Tyrime, kuriame 20 sveikų savanorių buvo lygintas ambroksolio (3 x 30 mg/p) ir Gelomyrtolio (4 x 300 mg/p) poveikis į mukociliarinę funkciją (matuotas radioaktyviu techneciu žymėto aerozolio pasišalinimas iš plaučių) statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta, žr. pav.:

Kituose tyrimuose su 12 sveikų savanorių, kur buvo tirtas Gelomyrtolis arba 1,8-cineolis buvo nustatytas mukociliarinio klirenso padidėjimas.

Tyrime, kur buvo vertintas Mirtolio gleives skystinantis poveikis, buvo gauti rezultatai, patvirtinantys šią Mirtolio farmakodinaminę savybę.

Išvada. Vertinant bendrai, sudėtyje esančių keturių eterinių aliejų ir jų trijų pagrindinių terpenų komponentų farmakodinaminės savybės yra žinomos. Tiek ikiklinikiniai, tiek ir tyrimai su žmonėmis patvirtina kvėpavimo takų gleives skystinamąjį poveikį, tiek ir jų pašalinimo greitinantį poveikį. Tai siejama su dalies eterinių aliejų šalinimųsi per plaučius, dėl to pasireiškia kvėpavimo takų gleivinės dirginimas ir su tuo susijęs poveikis.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinis saugumas yra grindžiamas originalaus vaistinio preparato Gelomyrtol duomenimis, kuris, kaip pareiškėjas deklaruoja, ir registruojamas preparatas Gertol yra identiški. Viso paraiškoje apžvelgta 26 klinikiniai tryimai, iš kurių saugumas buvo vertintas 13 tyrimų (su Gelomyrtol arba pagrindine veikliąja medžiaga 1,8-cineoliu.

Viso tyrimuose dalyvavo 5807 pacientai. Tirtas buvo poveikis sergantiems ūminiu ir lėtiniu bronchitu, ūminiu ir lėtiniu sinusitu, lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir astma. Naudotos dozes nuo 120 mg x 3 per parą iki 600 mg x 4 per parą. Dažniausiai naudota doze buvo 300 mg keturis kartus per parą. Dažniausiai naudota 1,8-cineolio doze buvo po 200 mg tris kartus per parą. Tyrimai truko nuo 4 parų iki 12 savaičių. Vidutinis pacientų amžius buvo nuo 10 iki 62 metų.

Kaip pažymima, Gelomyrtolis ar cineolio kapsulės buvo toleruojamos gerai, pasireiškė nepageidaujamos reakcijos daugiausia susiję su virškinimo sutrikimais (rėmuo, raugėjimas, pykinimas, vėmimas, obstipacija, viduriavimas, pilvo pūtimas). 13 tyrimų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Myrtoliu gydytu pacientų grupėje nepageidaujamų reakcijų dažnis svyravo nuo 1,4 iki 57,3 %, placebo grupėje nuo 7,2 iki 16,3 %. Pacientams, gavusiems cineolį 7 ir 32 % atitinkamai. Sunkių nepageidaujamų reakcijų užfiksuota nebuvo.

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės19

Išvada, Nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir dažnis apibudinti PCS 4.8 skyriuje ir PL atitinka pateiktus bibliografinius duomenis. Taip pat iš esmės nesiskiria nuo Gelomyrtol.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos pareiškėjo kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Gertol klinikinis veiksmingumas ištirtas originaliam vaistiniam preparatui Gelomyrtol. Vaistinio preparato dozavimas nustatytas taip pat remiantis Gelomyrtol klinikinių tyrimų rezultatais. Naujų klinikinių tyrimų pareiškėjas nepateikia.

Veiksmingumo tyrimų apžvalga klinikinėje santraukoje pateikta.

Pareiškėjas grindžia tokias indikacijas:

Atsikosėjimo lengvinimas sergant ūminiu arba lėtiniu bronchitu.

Sekreto skystinimas sergant sinusitu.

Pareiškėjas analizėje pateikė duomenų analizę įvairioms pacientų populiacijoms (vaikų, senyvų pacientų, sergančių inkstų ir kepenų funkcijos nepakankamumu). Atskirai šiame protokole šie duomenys nenagrinėjami, kadangi jau buvo įvertinti suteikiant rinkodaros teisę Gelomyrtol 120 mg ir 300 mg minkštosioms kapsulėms registruojant juos 1999 metais ir perregistruojant 2013 metais.

Bendrai paėmus, analizėje apžvelgti bibliografiniai duomenys apie 5807 pacientus, dalyvavusius 28 Gelomyrtol klinikiniuose tyrimuose, žr. toliau lentelėje:

Pareiškėjas deklaravo, kad Gertol ir Gelomyrtol skrandyje neirios minkštosios kapsulės yra farmaciniu požiūriu ekvivalentiškos, todėl Gelomyrtol klinikiniu tyrimų rezultatus galima ekstrapoliuoti preparatui, kuriam yra siūloma suteikti rinkodaros teisė.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas pakankamai pagrindė Gertol veiksmingumą, deklaruodamas ir įrodydamas farmacinį Gertol skrandyje neirių minkštųjų kapsulių ir Gelomyrtol kapsulių farmacinį ekvivalentiškumą, o to pakanka ekstrapoliuoti klinikinių Gelomyrtol tyrimų veiksmingumo ir saugumo rezultatus. Kadangi Gelomyrtol 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės ES valstybėse tomis pačiomis indikacijomis bei

dozavimo rekomendacijomis yra vartojamos medicinoje daugiau nei 10 metų, toks pagrindimo būdas atitinka reikalavimus bibliografinei paraiškai. Su paraiška pateikta dokumentacija yra pakankamai išsami.

4.7.2. Išvada

Klinikinės paraiškos dalies duomenimis, GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

PCS, PŽ ir PL informacija pateikta tinkamai.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Gertol sudėtyje yra augalinės kilmės eterinių aliejų eukaliptų, saldžiųjų apelsinų, mirtų ir citrinų mišinio (66:32:1:1) distiliatas. Toks mišinys medicinoje yra vartojamas viršutinių kvėpavimo takų ligų bronchito arba sinusito simptominiam gydymui – skystinti gleives.

Pareiškėjas pakankamai pagrindė Gertol veiksmingumą, deklaruodamas ir įrodydamas farmacinį Gertol skrandyje neirių minkštųjų kapsulių ir Gelomyrtol kapsulių farmacinį ekvivalentiškumą, o to pakanka ekstrapoliuoti klinikinių Gelomyrtol tyrimų veiksmingumo ir saugumo rezultatus. Kadangi Gelomyrtol 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės ES valstybėse tomis pačiomis indikacijomis bei dozavimo rekomendacijomis yra vartojamos medicinoje daugiau nei 10 metų, toks pagrindimo būdas atitinka reikalavimus bibliografinei paraiškai. Su paraiška pateikta dokumentacija yra pakankamai išsami.

Klinikinės dalies duomenimis, GERTOL 300 mg skrandyje neirios minkštosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės21

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos ne sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę ne arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias

dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Nereceptinis vaistinis preparatas

Siūloma registruoti indikacija:

„Atsikosėjimo lengvinimas sergant ūminiu arba lėtiniu bronchitu.

Sekreto skystinimas sergant sinusitu.“

GERTOL skrandyje neirios minkštosios kapsulės22