Saflutin

Pacientui
Gydytojui

Salmeterolis+Flutikazono propionatas, 50µg+500µg/dozėje, dozuoti įkvepiamieji milteliai

Vartojimas: įkvėpti
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Salmeterolis+Flutikazono propionatas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Saflutin 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai

Saflutin 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai

Saflutin 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai

Salmeterolis/Flutikazono propionatas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „INTELI GENERICS NORD“ Šeimyniškių g. 3

Vilnius, LT-09312 Lietuva

1.2. Gamintojas

Celon Pharma S.A.

Ogrodowa 2A,

05-092 Lomianki/Kielpin

Lenkija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Daugiadozė talpyklė N1 (60 dozių)

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis rinkodaros teisė EEE nėra suteikta

1.5. Paraiškos tipas

Apibūdinimas	Direktyvos	Farmacijos įstatymo
	2001/83/EB str.	str.
hibridinis	10 str. 3 d.	11 str. 10 d.

Saflutin 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai Saflutin 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai Saflutin 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Taip, 2003 (pagal 6[12 straipsnį, galiojusį iki 2010 m] ir 2012 m pagal 29/4 straipsnį

1.6.4. Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

TAIP, daugiau negu 20 vaistinių preparatų, tokių kaip Forspiro, AirFlu Forspiro, Relanio ir kt.

1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC

(toliau - SPC))?

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

TAIP

Seretide Diskus (GSK, 2011, AirFlusal Forspiro (Sandoz, slovėnija 2014) Flamerio (Elpen Pharmaceutical Co 2012, Graikija)

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Seretide Diskus 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/001

Seretide Diskus 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/002-003

Seretide Diskus 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/004

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

2.1 REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina.

2.2 ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 3 d. “hibridinis”. Paraiškos duomenimis originalus vaistinis preparatas:

Seretide Discus (100 μg + 50 μg)/ inhalation dose, inhalation powder, RTT: GlaxoSmithKline AB, Sweden, reg. 07.09.1998. Nr. 14591

Seretide Discus (250 μg + 50 μg)/ inhalation dose, inhalation powder, RTT: GlaxoSmithKline AB, Sweden, reg. 07.09.1998. Nr. 14592

Seretide Discus (500 μg + 50 μg)/ inhalation dose, inhalation powder, RTT: GlaxoSmithKline AB, Sweden, reg. 07.09.1998. Nr. 14593

Referencinis vaistas, registruotas Lietuvoje:

Seretide Diskus 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/001

Seretide Diskus 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/002-003

Seretide Diskus 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/004

3.2.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA (CTD 3.2.S)

FLUTIKAZONO PROPIONATAS

Flutikazono propionatas aprašytas Europos farmakopėjoje (1750).

2.3.1 Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

INN: flutikazono propionatas Ph.Eur.: flutikazono propionatas

Cheminis pavadinimas IUPAC: S-(fluoromethyl)-6α,9-difluoro-11β-17-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate, 17-propanoate

CAS: [80474-14-2]

S.1.2 Struktūra

Molekulinė formulė: C25H31F3O5S

Mr : 500,57

Chirališkumas: išleidžiamas racemato pavidale.

S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai.

Tirpumas: praktiškai netirpus vandenyje, ribotai tirpus metileno chloride, mažai tirpus etanolyje. T.lyd.: apie 272°C

Specifinis optinis sukimas (0,5proc. metileno chloride – tarp +32° ir 36°

Polimorfizmas: atitinka poliforminę formą 1.

Chirališkumas: turi chiralinius centrus.

1.Gamintojas Nr.1

Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo Nr.1 flutikazono propionato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas No. 1.

Komentaras: Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

3.2.2.Gamyba (CTD 3.2.S.1) S.2.1 Gamintojas (ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos flutikazono propionato gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikata,s todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Pateikta cheminė formulė, elementinės analizės duomenys, UV, IR Masės, 1H NMR, 13C NMR spektrai, HPLC profilis, rentgeno spindulių difrakcijos, dalelių dydžio pasiskirstymo profiliai.

3.2 Priemaišos

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.4)

S.4.1.Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija pateikta kartu su analizės sertifikatais.

Gatavo produkto gamintojo flutikazono propionato specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos flutikazono propionato specifikacijos nėra.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad flutikazono propionato specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje flutikazono propionato kokybei.

Dalelių dydžio nustatymo procedūros aprašymas pateiktas CEP‘e ir byloje.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi flutikazono propionato specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje flutikazono propionato kokybei, todėl šių analizės procedūrų valiuoti nėra būtina.

Dalelių dydžio nustatymo procedūros validacijos protokolas pateiktas.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti gamintojo dviejų gamybos serijų flutikazono propionato analizės duomenys. Visi rezultatai atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos flutikazono propionato specifikacija atitinka Europos farmakopėjos straipsnio flutikazono propionato kokybei reikalavimus. Dalelių dydžio pasiskirstymas garantuoja tinkamą gatavo produkto kokybę.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.S.5)

Duomenys apie naudojamus referencinius (CRS) ir darbinius standartus pateikti. Darbinių standartų analizės sertifikatai pateikti. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama.

2.3.6 Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.S.)

Kadangi talpyklės yra nurodytos flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikate No.1 jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7 Stabilumas (CTD 3.2.S.7)

Pateikti stabilumo tyrimų rezultatai.

Flutikazono propionatui yra reglamentuojamas 5 metų pakartotino patikrinimo laikas.

2.Gamintojas Nr.2

Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo Nr.2 flutikazono propionato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas No. 2.

Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

3.2.S.2.Gamyba(CTD 3.2.S.2) S.2.1 Gamintojas (ai)

Duomenys pateikti. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos flutikazono propionato gamintojų atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Pateikta cheminė formulė, elementinės analizės duomenys, UV, IR, Masės, 1H NMR, 13C NMR spektrai, HPLC profilis, rentgeno spindulių difrakcijos, dalelių dydžio pasiskirstymo profiliai.

S.3.2 Priemaišos

Pateiktas flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.5) S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija pateikta kartu su analizės sertifikatais.

Gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos flutikazono propionato specifikacija pateikta.

S.4.2. Analizės procedūros

Dalelių dydžio nustatymo lazerio išsklaidymo metodu procedūros aprašymas pateiktas CEP‘e ir byloje.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi flutikazono propionato specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje flutikazono propionato kokybei, todėl šių analizės procedūrų validuoti nėra būtina.

Dalelių dydžio nustatymo procedūros validacijos protokolas pateiktas.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti gamintojo dviejų. gamybos serijų flutikazono propionato analizės sertifikatai. Serijų analizės duomenys atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

2.3.5 Referentinis standartas/medžiaga (CTD 3.2.S.5)

Duomenys apie naudojamus referencinius (CRS) ir darbinius standartus pateikti. Darbinių standartų analizės sertifikatai pateikti. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama.

2.3.6 Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.S.6)

Kadangi talpyklė yra įtraukta flutikazono propionato kokybės atitikties sertifikatą No. 2 jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7 Stabilumas (CTD 3.2.S.7)

Pateikti stabilumo tyrimų rezultatai.

Flutikazono propionatui yra reglamentuojamas 2 metų pakartotino patikrinimo laikas.

SALMETEROLIO KSINAFOATAS

Salmeterolio ksinafoatas aprašytas Europos farmakopėjoje (1765).

2.3.1 Bendroji formacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

INN: Salmeterolio ksinafoatas Ph.Eur.: Salmeterolio ksinafoatas

Cheminis pavadinimas IUPAC: (RS)-2-(hydroxymethyl)-4-{1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy) hexylamino]ethyl}phenol 1-hydroxy-2-napthelene carboxylate

CAS: [94749-08-3]

S.1.2 Struktūra

CO2H

and enantiomer

Molekulinė formulė: C25H37NO4 x C11H8O3

Mr : 603.74

S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai.

Tirpumas: praktiškai netirpus vandenyje, tirpus metanolyje, mažai tirpus etanolyje.

Polimorfizmas: pasižymi polimorfizmu, gali būti Form-I ir Form-II. Registruojamo gamintojo veiklioji medžiaga yra Form-I.

Chirališkumas: turi asimetrinį centrą, gali būti 1R ir 1S formoje.

3.2.S.2.Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1 Gamintojas (ai)

Duomenys pateikti.

Registracijos byloje pateikti veikliosios medžiagos gamintojo Nr.3 salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas No. 3.

Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos salmeterolio ksinafoato gamintojų atitikimo

GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Pateikta cheminė formulė, elementinės analizės duomenys, UV, IR, Masės, 1H NMR, 13C NMR spektrai, HPLC profilis, miltelių rentgeno spindulių difrakcijos, dalelių dydžio pasiskirstymo profiliai.

S.3.2 Priemaišos

Pateiktas salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.4)

Veikliosios medžiagos gamintojo veikliosios medžiagos specifikacija nepateikta. Gatavo produkto gamintojo salmeterolio ksinafoato specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos salmeterolio ksinafoato specifikacijos nėra.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad salmeterolio ksinafoato specifikacijoje reglamentuojmų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje salmeterolio ksinafoato kokybei.

Dalelių dydžio nustatymo procedūros aprašymas pateiktas.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi salmeterolio ksinafoato specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsnyje salmeterolio ksinafoato kokybei, todėl šių analizės procedūrų valiuoti nėra būtina.

Dalelių dydžio nustatymo validacijos protokolas pateiktas.

S.4.4. Serijos analizės

Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo salmeterolio ksinafoato analizės sertifikatai pateikti.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos salmeterolio ksinafoato specifikacija atitinka Europos farmakopėjos straipsnio salmeterolio ksinafoato kokybei reikalavimus. Dalelių dydžio pasiskirstymas garantuoja tinkamą gatavo produkto kokybę.

2.3.5 Referentinis standartas/medžiaga(CTD 3.2.S.5)

Duomenys apie naudojamus referencinius (CRS) ir darbinius standartus pateikti. Darbinių standartų analizės sertifikatai pateikti. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama.

2.3.6 Talpyklės/uždorio sistema(CTD 3.2.S.6)

Kadangi talpyklė yra įtraukta salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatą No. 3, jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.7 Stabilumas (CTD 3.2.S.7)

Salmeterolio ksinafoatui pakartotino patikrinimo laiko trukmė yra įtraukta salmeterplio ksinafoato kokybės atitikties sertifikatą jokių papildomų duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino

EDQM.

3.2.P. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizda:

Saflutin yra mikronizuoti milteliai dvisluoksnėje juostelėje, patalpintoje inhaliatoriuje. Kiekviename lizdelyje yra viena vaistinio preparato dozė.

Vaistinio preparato sudėtis:

Veikliosios medžiagos yra salmeterolis (ksinafoato pavidalu) ir flutikazono propionatas. Vienoje Saflutin įkvepiamųjų miltelių dozėje yra 50 mikrogramų salmeterolio ir 100, 250 arba 500 mikrogramų flutikazono propionato.

Pagalbinė medžiaga yra laktozė monohidratas.

Vaistinio preparato pakuotė: dvisluoksnė juostelė, sudaryta iš OPA/Al/PVC ir popierius/PET/Al folijos sluoksnių, įmontuota į inhaliatorių. Inhaliatoriuje yra 60 dozių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Salmeterolio ksinafoatas ir flutikazono propionatas yra veikliosios medžiagos, gaminamos cheminės sintezės būdu. Abi yra gerai žinomos vaistinės medžiagos, aprašytos Ph. Eur. Jų kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. monografijos ir CEP‘e aprašytus reikalavimus. Pateikti flutikazono propionato ir salmeterolio ksinafoato fizinių ir cheminių savybių aprašymai.

P.2.1.2.Pagalbinės medžiagos

Vienintelė pagalbinė medžiaga yra laktozė monohidratas – inertiška, saugi medžiaga, aprašyta Ph. Eur. Funkcija - sumažinti veikliųjų medžiagų dalelių aglomeraciją, pagerinti jų aerodinamines savybes įkvepiant ir užtikrinti tinkamą dozavimą.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Pagrindinis tikslas buvo sukurti vaistą, kuris savybėmis būtų panašus į analogiško stiprumo referencinio vaisto Seretide Diskus (RTT - GlaxoSmithKline Lietuva) savybes.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti.

Remiantis įvairių laktozės tipų ir veikliųjų medžiagų dalelių dydžio pasiskirstymo tyrimų duomenimis pasirinkta tinkama sausų inhaliuojamų miltelių galutinė sudėtis.

Buvo pagaminta po tris visų stiprumų (50µg/100µg, 50µg/250µg ir 50µg/500 μg) preparatų serijas. Atlikta gautų preparatų kokybės kontrolė. Įdėjus lizdines plokšteles į inhaliatorių pradėti stabilumo tyrimai. Inhaliatoriaus išorinis vaizdas šiek tiek pakeistas tam kad būtų patogiau naudoti. Dalys kontaktuojančios su vaistiniu preparatu ir vidinis mechanizmas likę tokie patys.

P.2.2.2.Perviršiai

Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės cheminės ir biologinės savybės

Atlikti registruojamų ir referencinių vaistinių preparatų in vitro palyginamieji tyrimai parodė, kad:

Abiejų preparatų veikliųjų medžiagų kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra identiška, juos sudaro tokios pačios veikliosios medžiagos. Nustatyti susijusių priemaišų lygiai panašūs.
Farmacinė forma ta pati – dozuoti įkvepiamieji milteliai.

Veikliosios medžiagos yra kietame būvyje (milteliai), jų kristalinė ir polimorfinė forma, ištirta Ramano spektroskopijos metodu, yra ta pati.

Abiejų preparatų vienintelė pagalbinė medžiaga yra laktozė monohidratas, jos kiekis labai panašus, aerozolio dalelių dydžio pasiskirstymas labai panašus.

Pagalbinė medžiaga yra viena ir tokia pati, jos nežymūs kiekybiniai skirtumai neturi

įtakoti vaistinio preparato saugumo.

Abu vaistiniai preparatai vartojami tokios pačios konstrukcijos inhaliatoriumi. Esant skirtingam oro srautui įrodytas abiejų vaistinių preparatų bioekvivalentiškumas in vitro. Abiejų vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų patekimas ir nusėdimas aparato dalyse, atitinkančiose kvėpavimo takų sritis yra panašus.

Abiejų vaistinių preparatų vartojimo metodika tokia pati. Įkvepiama per analogiškus „Disko“ tipo inhaliatorius. Pakuotės sudėtinių dalių (dvisluoksnės juostelės ir inhaliatoriaus) medžiagų kokybė identiška, išskyrus inhaliatoriaus išorinį korpusą.

Abiejų inhaliatorių vidinio pasipriešinimo dydis, esant numatytam oro srautui yra ±15% ribose. Abu inhaliatoriai funkcijos ir kinetikos atžvilgiu yra vienodi.

Iš abiejų inhaliatorių per kandiklį išskiriama dozė yra panaši.

Remiantis visais tyrimų rezultatais daroma išvada, kad Flutikazono propionate ir Salmeterolio inhaliaciniai milteliai yra farmaciškai ekvivalentiški referenciniams Seretide inhaliaciniams milteliams.

Remiantis EMA/CHMP/QWP/49313/2005 ir CPMP/EWP/4151/00 gairėmis, kai atlikti visi farmacinio ekvivalentiškumo įrodymo tyrimai, nereikia atlikti biologinio prieinamumo tyrimų.

P.2.2.4. Minimalaus užpildymo pagrindimas

Remiantis EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 gairėmis atliktas minimalaus užpildymo pagrindimo testas įrodo, kad preparate esantis veikliųjų medžiagų kiekis užtikrina tinkamą pateikiamos dozės vienodumą ir mažų dalelių masę.

P.2.3.Gamybos metodo raida.

Pateikti duomenys aprašyti 3.2.P.2.3 sk.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinio preparato pakuotę sudaro milteliai OPA/Al/PVC - popierius/PET/Al dvisluoksnėje juostelėje,

įmontuotoje į inhaliatorių. Dvisluoksnėje juostelėje 60 dozių inhaliacinių miltelių. Inhaliatorių sudaro 14 elementų, pateikti jų brėžiniai ir medžiagos. Inhaliatorius plačiai aprašytas 3.2.P.2.4 skyriuje.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Ph.Eur. 5.1.4 straipsnio, taikomo nesterilioms farmacinėms formoms, skirtoms inhaliuoti, reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Netaikoma.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas (atsakingas už serijų išleidimą):

Celon Pharma S.A.

Head office address: Ogrodowa 2A, Kiełpin 05-092 Łomianki

Lenkija

3.2. Serijos formulė

Saflutin 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai serijos formulė pateikta. Saflutin 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai serijos formulė pateikta. Saflutin 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai serijos formulė pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso principinė schema pateikta.

Gamybos proceso kiekvienas etapas išsamiai aprašytas, kritiniai etapai nurodyti. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gamintojas kontroliuoja kritinius gatavo produkto gamybos kokybės parametrus. Nurodyti visų tarpinių produktų kontroliuojami parametrai ir naudojamos analizės procedūros. Gamybos proceso kontrolė pakankama.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos procesas kvalifikuojamas kaip nestandartinis.

Validacija atlikta su 9 bandyminėmis (3 stiprumų po 3 serijas), 18 gamybinių serijų (3 stiprumų po 6 serijas. Validacijos protokolas įrodo, kad galutinio produkto gamybos procesas yra kontroliuojamas tinkamai ir yra atsikartojantis.

Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Vienintelė pagalbinė medžiaga yra laktozės monohidratas, jos kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur. monografijos reikalavimus. Papildomai kontroliuojamas mikrobiologinis grynumas ir dalelių dydis.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinės medžiagos kokybei kontroliuoti naudojamos Ph.Eur. analitinės procedūros. Dalelių dydžio kontrolei naudojamos procedūros aprašymas pateiktas.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros.

Dalelių dydžiui nustatyti metodas validuotas pagal reikalingus kriterijus.

P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Ph.Eur.straipsnių reikalavimus. Laktozės dalelių dydis parinktas tinkamai. Registruojamų vaistinių preparatų laktozės dalelių dydžio pasiskirstymas labai panašus į referentinio preparato dalelių dydžio pasiskirstymą.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Pateiktas laktozės monohidrato TSE/BSE sertifikatas.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Gatavo produkto Fluticasone propionate / Salmeterol įkvepiamieji milteliai 100/50 μg, 250/50 μg, 500/50 μg specifikacijų kokybė tinkama.

P.5.2.Analizės procedūros

Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymai pateikti. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Būtini naudojamų analitinių procedūrų validacijos protokolai pateikti. Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus.

P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti visų trijų stiprumų abiejų gamybinių serijų dydžių analizės sertifikatai. Visi tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6. Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Vaisto forma analogiška referentiniam preparatui. Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie referencinius standartus pateikti 3.2.S.5 sk. Standartų kokybė tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Galutinio produkto pakuotė yra dvisluoksnė juostelė. Pakuotėje yra 60 dozių dvisluoksnėje juostelėje, įmontuotoje inhaliatoriuje. Inhaliatoriaus vaizdas ir detalūs brėžiniai pateikti. Daugiadozis sausų miltelių inhaliatorius sukonstruotas pagal referencinio inhaliatoriaus modelį.

Vidinė pakuotė: Dvisluoksnę juostelę sudaro OPA/Alu/PVC pagrindas ir popieriaus/PET/Alu folijos viršutinė dalis, patalpinta daugiadozėje talpyklėje (sausų miltelių inhaliatoriuje), išorinė pakuotė - kartono dėžutė.

Pateiktos vidinės pakuotės folijų specifikacijos, analizės sertifikatai, techninių duomenų lapai, IR spektrai. Pateiktos inhaliatoriaus sudėtinių dalių specifikacijos, brėžiniai, analizės sertifikatai, IR spektrai.

Visos medžiagos susiliečiančios su vaistiniu preparatu atitinka galiojančių ES teisės aktų ir Europos farmakopėjos reikalavimus.

Pakuotės kokybė tinkama.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų programa, sąlygos ir metodologija atitinka ICH reikalavimus.

Jokių gatavo produkto specifikacijų žymesnių parametrų nuokrypių stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta.

Visi rezultatai atitinka tinkamumo laiko specifikaciją (žr. 3.2.P.5.1.). Atlikti fotostabilumo tyrimai. Galutinis produktas nėra jautrus šviesai.

Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 2 metai, laikymo sąlygos: laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Tokių medžiagų nėra.

Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

Pateikti flutikazono propionato ir salmeterolio ksinafoato kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti 3.2.P.3.5sk..

Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Duomenys nebūtini.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1..Esminės pastabos

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinių preparatų registravimo paraiškos pateiktos pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 3 d. “hibridinis”.

Vaistinių preparatų veikliosios medžiagos flutikazono propionatas ir salmeterolio ksinafoatas aprašyti

Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliųjų medžiagų gamintojų ųkokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai. Flutikazono propionato ir salmeterolio ksinafoato kokybė atitinka

Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliųjų medžiagų specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsniuose šių medžiagų kokybei.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Siūlomų registruoti vaistinių preparatų ir referencinio vaistinio preparato farmacinis ekvivalentiškumas įrodytas. Vidinės talpyklės dvisluoksnės juostelės, kurią sudaro OPA/Alu/PVC pagrindas ir popieriaus/PET/Alu folijos viršutinė dalis, patalpinta daugiadozėje talpyklėje (sausų miltelių inhaliatoriuje), tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būtini parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinių preparatų tinkamumo laikas yra 2 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Kokybės dalies duomenimis vaistinius preparatus Saflutin 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, Saflutin 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, Saflutin 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai registruoti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 3 d. “hibridinis”. Registruojamojo 3 stiprumų vaistinio preparato veikliosios medžiagos salmeterolis (ilgai veikiantis beta2 adrenomimetikas) ir sintetinis gliukokortikoidas flutikazono propionatas plečia bronchus ir sukelia priešuždegiminį poveikį. Vartojamos fiksuoto derinio forma šios abi veikliosios medžiagos sukelia adityvų poveikį ir yra taikomos palaikomajam bronchinės astmos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) gydymui. Pareiškėjas pateikė duomenis, kad šio fiksuoto veikliųjų medžiagų derinio geriamieji preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originalus vaistinis preparatas pirmą kartą registruotas 1998 m Švedijoje yra Seretide Discus (100 μg + 50 μg)/ inhalation dose, inhalation powder, RTT: GlaxoSmithKline AB, Sweden, reg. 07.09.1998. Nr. 14591). Lietuvoje tokios pat formos ir sudėties vaistinis preparatas registruotas 1999 m (Seretide Diskus 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/001; Seretide Diskus 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/002-003; Seretide Diskus 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/004.

Pareiškėjas pateikė hibridinę paraišką (10 str. 3 d.). Pateikiant tokio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis. Pareiškėjas pateikė išsamią salmeterolio ir flutikazono propionato ikiklinikinių tyrimų apžvalgą, kurioje cituojama 38 literatūros šaltiniai, pagrindžiantys reikiamus ikiklinikinius duomenis. Apžvalgą parengusio specialisto (Fernandez N) kvalifikacija pakankama (registravimo byloje yra pateikta CV ir publikacijų sąrašas).

3.2. FARMAKODINAMIKA

Daugelį metų pagrindiniu beta adrenomimetikų buvo epinefrinas. Ši medžiaga atpalaiduoja bronchus, kadangi stimuliuoja beta2 adrenorceptorius, tačiau kartu daro įtaką širdžiai, ją veikdama per beta1 adrenoreceptorius. Per paskutinis 3 dešimtmečius gydymo praktikoje vartojamas selektyvus beta2 adrenorceptorių receptorių agonistas plečia bronchus ir beveik neveikia širdies, tačiau jo poveikis trunka trumpai. Beta2 adrenoreceptorių agonistais stimuliuoja adenilatciklazę, todėl didėja cAMP gamyba, kuris sukelia eilę pokyčių ląstelėse, galų gale pasireiškiančių antrine farmakodinaminė reakcija, įskaitant bronchų išsiplėtimą, poveikį gimdai, širdies ir kraujagyslių sistemai ir medžiagų apykaitai. Dėl selektyvumo beta2 adrenoreceptoriams salmeterolis sukelia mažesnį, negu kiti beta adrenoreceptoriai, poveikį širdies dažniui, kraujo spaudimui ar lipidų apykaitai. Dėl ne plaučiuose esančių beta 2 receptorių stimuliavimo gali pasireikšti drebulys, gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas ir kalio kiekio kraujyje sumažėjimas. Be to, nustatyta, kad salmeterolis neskatina raumenų hipertrofijos, ir įrodyta, kad, kaip ir kiti beta agonistai, sukelia priešuždegiminį poveikį, tikriausia stimuliuodami proteinfosfatazę 2. Salmeterolis mažina uždegimą skatinančių medžiagų, tokių, kaip TNF-a, IL-1b, IL-6, išskyrimą.

Kita veiklioji medžiaga flutikazonas aktyvina ląstelės citozolyje esančius gliukokortikoidų receptorius. Aktyvintas kompleksas patenka į ląstelės branduolį ir sukelia pirminę farmakodinaminė reakciją, kurios išraiška yra uždegiminę reakciją slopinančių medžiagų, tokių kaip AP-1, branduolio kapa-B faktorius ir kt, ekspresija.

Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad ilgai veikiantys beta2 adrenoreceptorių agonistais skatina svarbiausią gliukortikoidų priešuždegiminės reakcijos grandį - gliukortikoido receptoriaus komplekso translokaciją į ląstelės branduolį. Vartojant šių veikliųjų medžiagų derinį, minėta reakcija būna greitesnė ir stipresnė, negu flotikazono ir salmeterolio vartojant pavieniui. Be to salmeterolis pailgina gliukokortikoido transporto laiką per epitelio membranas, todėl priešuždegiminis flutikazono poveikis kvėpavimo takuose trunka ilgiau.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Inhaliavus vaistinio preparato, veikliosios medžiagos į sisteminę kraujotaką patenka absorbuotos iš plaučių ir iš žarnų. Priklausomai nuo inhaliacijai vartojamo prietaiso, veikliųjų medžiagų kiekis kraujyje gali būti skirtingas. Sugirdyto pelėms 10 mg/kg kūno svorio salmeterolio Tmax yra 0,25 val., Cmax 42 ng/ml T1/2 2 ml/min/kg. Atlikus palyginamuosius tyrimus salmeterolio farmakokinetikos profilis įvairioms gyvūnų rūšims yra skirtingas, todėl jo ekstrapoliavimas žmogui vargu ar galimas.

Iš gyvūnų organizmo salmeterolis šalinamas su išmatomis ir šlapimu, nemaža dalis (40-50 proc.) In vitro tyrimai su žmogaus hepatocitais parodė, kad salmeterolis yra metabolizuojamas CYP3A4 citochromo fermentų sistemos į alfahidroksisalmeterolį.

Inhaliaciniu būdu vartojamo salbutamolio koncentracijos kraujyje būna labai mažos, dažniausia mažesnės už tas, kurias įmanoma nustatyti. Remiantis jo koncentracijomis plazmoje prognozuoti bronchusplečiantį poveikį nėra įmanoma

Flutikazono farmakokinetikos profilis yra panašus į kitų astmai gydyti inhaliuojamų gliukortikoidų. Priešingai jiems, flutikazonui yra būdinga bloga absorbcija iš virškinimo trakto ir stiprus metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl į sisteminę kraujotaką jo faktiškai nepatenka.

Ikiklinikinių duomenų apie flutikazono farmakokinetiką gyvūnų organizme yra labai mažai. Suleisto į veną flutikazono farmakokinetika yra proporcinga dozei. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, jo pasiskirstymo tūris yra maždaug 300 l/kg, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 8 val.

Atsižvelgiant į aukščiau pateiktus ir vaistinio preparato byloje esančius duomenis galima daryti išvadą kad salmeterolio ir flutikazono propionato aptikimas sisteminėje kraujotakoje po jų inhaliacijos yra mažai tinkamas parametras lyginamiesiems tyrimams.

Vadinasi, dviejų inhaliaciniu būdu vartojamų salmeterolio ir flutikazono derinio vaistinių preparatų biologinio ekvivalentiškumo palyginimas matuojant veikliųjų medžiagų koncentracijas plazmoje per laiką, yra netinkamas ir jo iš pareiškėjo reikalauti nėra tikslo.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksinis poveikis

Tyrimų su gyvūnais, kuriems salmeterolio ksinafoato ir flutikazono propionato buvo duodama atskirai, duomenimis, vaistinio preparato vartojimo saugumas žmonėms priklauso vien tik nuo farmakologinio poveikio stiprumo.

Sugirdyto salmeterolio dozės 10000 kartų didesnės pelėms, 2000 žiurkėms ir 200 kartų šunims, negu gydomoji dozė žmogui (1 mg/kg kūno svorio) nesukėlė jokio pastebimo nepageidaujamo poveikio, kas rodo labai mažą šios veikliosios medžiagos toksiškumą. Kadangi dalis salmeterolio nuryjama inhaliacijų metu, šie duomenys gali būti reikšmingi įvertinant saugumą.

Duomenų apie inhaliuojamo salmeterolio sukeltą toksinį poveikį gyvūnams nėra.

Tyrimų in vitro metu pastebėta, kad salmeterolis širdį veikė labiau, negu salbutamolis. Manoma, kad toks poveikis galėjo pasireikšti dėl didesnio lipofiliškumo. Be to, pastebėtas salmeterolio poveikis vaisiui, pasireiškiantis kaulėjimo uždelsimu ir kitais sutrikimais vartojant didelėmis dozėmis.

Atlikti imunotoksinio poveikio tyrimai parodė mažą imunotosiškumo potencialą salmeteroliui.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Gyvūnų dauginimosi tyrimai parodė, kad gliukokortikoidai gali sukelti apsigimimus (gomurio plyšį, skeleto sklaidos trūkumus). Vis dėlto, manoma, kad šių tyrimų su gyvūnais duomenys nėra reikšmingi žmonėms, vartojantiems rekomenduojamas dozes. Tiktai didelės salmeterolio ksinafoato dozės gyvūnams sukėlė embriotoksinį (fetotoksinį) poveikį. Vartojant abiejų veikliųjų medžiagų kartu, žiurkėms dažniau pasireikšdavo pokyčiai, būdingi didelių gliukokortikoidų dozių sukeltiems sklaidos trūkumams: buvo aptiktas bambinės arterijos transpozicijos ir nevisiško pakaušinio kaulo sukaulėjimo atvejų padažnėjimas.

Flutikazono propionatas, 78 savaites vartojamas pelėms 1000 mikrogramų/kg kūno svorio dozėmis (atitinkamai maždaug 4 ir 10 kartų didesnė už inhaliuojamas klinikines dozes [mikrogramais/m2 kūno paviršiaus ploto] suaugusiam ir vaikui) sukėlė tumorigeninį poveikį. Žiurkėms toks poveikis pastebėtas

104 savaites vartojant dozes, artimas klinikoje vartojamoms dozėms. Tyrimų in vitro duomenys tokio poveikio nerodė. Dauginimosi tyrimų metu vaisingumo sutrikimų nenustatyta. Žiurkėms ir pelėms po oda suleistos 50 mikrogramų/kg kūno svorio dozės (mažesnės arba ekvivalentiškos suaugusiam žmogui rekomenduojamai klinikinei dozei (mikrogamais/m2 kūno paviršiaus ploto)] sukėlė toksinį poveikį vaisiui: embriono augimo uždelsimą, gomurio plyšį, uždelstą kaukolės kaulėjimą. Tokį poveikį triušiams sukėlė po oda suleista 4 mikrogramų/kg kūno svorio dozė. Vis dėl to, panašų poveikį gyvūnams sukėlė sugirdyta 300 mikrogramų/kg kūno svorio dozė, kuri buvo 5 kartus didesnė negu rekomenduojama klinikinė dozė, nes flutikazono propionato biologinis prieinamumas yra labai mažas.

Salmeterolio ir flutikazono derinys, vartojamas didelėmis dozėmis, darė tam tikrą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai: žiurkėms pastebėta lengvo miokardito ir židininio vainikinių arterijų atvejų, šunims buvo didesnė tachikardija, negu vartojant vieno salmeterolio.

Minėtų medžiagų vartojimas kartu nedarė įtakos kitiems gyvūnų toksiškumo parametrams. Didelė klinikinė patirtis rodo, kad salmeterolis ir flutikazono propionatas, vartojami klinikinėmis dozėmis, toksinio poveikio nesukelia.

Inhaliatoriaus medžiagos yra polimerai, trumpai kontaktuoja su žmogaus burnos gleivine ir yra saugūs.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių apžvalgoje pateiktų ikiklinikinių tyrimų duomenų apibendrinimas kvalifikuotai išdėstytas

PCS 4.6 ir 5.3 skyriuose.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

Esminiai prieštaravimai

Nėra

Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai. Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistinius preparatus Saflutin 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, Saflutin 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, Saflutin 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai registruoti galima.

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pateikto registruoti 3 stiprumų vaistinio preparato veikliosios medžiagos salmeterolio ksinafoatas (perskaičiuotas į salmeterolio bazę ilgai veikiantis beta2 adrenomimetikas) ir sintetinis gliukokortikoidas flutikazono propionatas plečia bronchus ir sukelia priešuždegiminį poveikį. Vartojamos fiksuoto derinio forma šios abi veikliosios medžiagos sukelia adityvų poveikį ir yra taikomos palaikomajam bronchinės astmos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) gydymui. Pareiškėjas pateikė duomenis, kad šio fiksuoto veikliųjų medžiagų derinio geriamieji preparatai yra EB šalių rinkoje ilgiau nei 10 metų (originalus vaistinis preparatas pirmą kartą registruotas 1998 m Švedijoje yra Seretide Discus (100 μg + 50 μg)/ inhalation dose, inhalation powder, RTT: GlaxoSmithKline AB, Sweden, reg. 07.09.1998. Nr.

14591). Lietuvoje tokios pat formos ir sudėties vaistinis preparatas registruotas 1999 m (Seretide Diskus 50/100 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/001; Seretide Diskus 50/250 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/002-003; Seretide Diskus 50/500 mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr.

LT/1/99/0481/004.

Pareiškėjas klinikinių tyrimų neatliko, o pateikė hibridinę paraišką (10 str. 3 d.): išsamią salmeterolio ir flutikazono propionato klinikinių tyrimų apžvalgą bei in vitro atliktus palyginamuosius referencinio ir registruojamo vaistinio preparato tyrimus, įrodančius šių abiejų vaistinių preparatų tapatumą. Klinikinė apžvalga yra pakankama, svarbiausi aspektai aptarti. Ją parengusio specialisto (T. Pietras) kvalifikacija pakankama (registravimo byloje yra pagal tarybos direktyvą 2001/83/EC pateikta trumpa informacija (CV ir publikacijų sąrašas), patvirtinantis edukacinę ir profesinę kompetenciją.

Biologinis ekvivalentiškumas

Kadangi vaistinio preparato veikliųjų medžiagų salmeterolio ir flutikazono propionato aptikimas sisteminėje kraujotakoje po jų inhaliacijos yra mažai informatyvus palyginamiesiems tyrimams, registruojamo ir referencinio vaistinio preparato biologinio ekvivalentiškumo tyrimas neatliktas. Pareiškėjas pateikė pagrindimą, kuriuo remiantis laikoma, kad Saflutin 50/100 (50/250; 50/500) mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai yra tapatūs Lietuvos rinkoje esančiam referenciniam preparatui Seretide Diskus 50/100 (50/250; 50/500) mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai, RTT: UAB „GlaxoSmithKline Lietuva“, reg. Nr. LT/1/99/0481/001 (LT/1/99/0481/002-003; Nr. LT/1/99/0481/004).

Remiantis EB direktyva (Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (CPMP/EWP/4151/00 rev 1), kai kuriais atvejais vaistinio preparato tapatumui su referenciniu vaistiniu preparatu pagrįsti gali būti laikomi priimtinais vien in vitro tyrimų, atliktų pripažintu metodu, duomenys, jeigu abu vaistiniai preparatai tenkina tokius kriterijus:

Lyginamojo vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra tokios pačios cheminės struktūros, kaip referencinio vaistinio preparato, ir jų kiekis yra toks pat, kaip referenciniame vaistiniame preparate preparato.

Abiejų vaistinių preparatų yra tokia pati farmacinė dozavimo forma (dozuoti įkvepiamieji milteliai) yra identiškoje pakuotėje ir yra identiškai išskiriami iš „Disko“ tipo inhaliatoriaus (detalų aprašymą žr. vaistinio preparato kokybės ekspertizės protokole).

Abiejuose vaistiniuose preparatuose veikliosios medžiagos yra tokios pačios kietos formos (įkvepiamieji milteliai) ir tokios pačios polimorfinės formos. Mikroskopinis įvertinimas neparodė kristalinės struktūros skirtumų. In vitro duomenys patvirtino ekvivalentiškumą pagal nusėdimo (deposition) burnoje, kvėpavimo takuose ir plaučių audinyje charakteristikas bei aerozolio dalelių

savybes. Kadangi abu vaistiniai preparatai yra formaliai identiški, lyginamojo ir referencinio vaistinio preparato veiksmingumo skirtumai yra mažai tikėtini, net jeigu ir yra šiokių tokių mažų kristalinės/polimorfinės formos skirtumų.

Abiejų vaistinių preparatų nominali dozė yra tokia pati. Abiejuose esanti pagalbinė medžiaga yra tinkamų nusėdimui pasiekti laipsnių laktozė. Laktozės kiekis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra panašus. Kadangi inhaliavimo prietaisas yra toks pats ir pareiškėjas parodė, kad inhaliavimo metodika ir aerozolio dalelių savybės yra panašios, nedideli kokybiniai laktozės skirtumai, jeigu tokių būtų, neturėtų daryti įtakos inhaliuoto vaistinio preparato veiksmingumui.

Bet kokie kokybiniai/kiekybiniai pagalbinių medžiagų skirtumai neturi įtakoti vaistinio preparato saugumo profilio

Abiejų vaistinių preparatų nominali dozė yra tokia pati. Abiejuose esanti pagalbinė medžiaga yra tinkamų nusėdimui pasiekti laipsnių laktozė monohidratas. Laktozė, naudojama kaip pagalbinė medžiaga registruojamame vaistiniame preparate, tenkina Ph. Eur. reikalavimus. Laktozės kiekis abiejuose vaistiniuose preparatuose yra panašus. Kadangi inhaliavimo prietaisas yra toks pats ir pareiškėjas parodė, kad inhaliavimo metodika ir aerozolio dalelių savybės yra panašios, nedideli kokybiniai laktozės skirtumai, jeigu tokių būtų, neturėtų daryti įtakos inhaliuoto vaistinio preparato saugumui.

Abu vaistiniai preparatai vartojami tokios pat konstrukcijos inhaliavimo prietaisu („Disko“ tipo). Veikliųjų medžiagų nusėdimas plaučiuose esant skirtingam oro srautui yra panašus (skirtumas neviršija 15 proc. ribos).

Abiejų vaistinių preparatų inhaliavimo metodika yra tokia pati: naudojamas „Disko“ tipo inhaliatorius. Skiriasi tik inhaliatorių spalva ir paskutinių 5 dozių inhaliatoriuje žyma.

Abiejų vaistinių preparatų inhaliatoriuose pasipriešinimas oro srautui yra toks pat: neviršija 15 proc. ribos.

Į plaučius iš abiejų inhaliatorių patenka panaši dozė (skirtumas ne didesnis kaip 15 proc.)

Klinikinės indikacijos, pagal kurias registruojamas lyginamasis preparatas, yra tapačios referenciniam vaistiniam preparatui

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Beta2 adrenorecetorių agonistas salmeterolis, vartojamas inhaliaciniu būdu sukelia lokalų poveikį plaučiuose, trunkantį daugiau kaip 12 val. salmeterolio selektyvumas beta2 adrenoreceptorių atžvilgiu yra didesnis negu kitų beta adrenoreceptorių agonistų, todėl jo poveikis širdies dažniui, kraujo spaudimui ir lipidų apykaitai yra mažesnis, negu kitų beta adrenoreceptorių agonistų. Didesnės salmeterolio dozės gali ilginti Qt intervalą. Be to, dėl ne plaučiuose esančių beta adrenreceptorių dirginimo gali pasireikšti tremoras, padidėti gliukozės kiekis kraujyje, plazmoje sumažėti kalio kiekis. negu

Dozių intervalo tyrimai parodė, kad salmeterolio klinikinis veiksmingumas didėja nuo 12 mcg – 100 mcg per inhaliaciją intervalo ribose. Farmakodinaminio poveikio stiprėjimas yra ryškus iki 50 mcg dozių intervale ir tampa ne toks stiprus nuo didesnių negu 50 mcg dozių. Tiksliausiai farmakodinaminį salmeterolio poveikį galima nustatyti matuojant maksimalų iškvepiamo oro srovės greitį (FEV1). Vaikams ir suaugusiems farmakodinaminį poveikį sukeliančios inhaliuoto salmeterolio dozės yra tos pačios eilės

Šiek tiek vaistinio preparato nuryjama, todėl sisteminis poveikis bronchų lygiesiems raumenims taip pat yra galimas. Vis dėlto, salmeterolio kiekis kraujyje dažnai būna mažesnis už tą, kurį įmanoma nustatyti. Salmeterolio ksinafoatas organizme skyla į salmeterolį ir hidroksinaftoinės rūgšties liekaną, kurios maksimali koncentracija plazmoje būna proporcinga dozei. Inhaliuojamo salmeterolio farmakokinetikos profilis yra sunkia nustatomas, nes maždaug pusei tyrime dalyvavusių asmenų jo koncentracija kraujyje buvo mažesnė už tą kurią įmanoma nustatyti. Salmeterolį metabolizuoja citochromo P450 3A4 fermentai alifatinės oksidacijos būdu. Kadangi inhaliuoto salmeterolio kraujyje būna labai mažai, jos sąveika su kitais vaistais, kuriuos metabolizuoja minėti fermentai, yra mažai tikėtina.

Įvairių flutikazono dozių veiksmingumas gydant įvairaus sunkumo astmą ir LOPL yra plačiai ištirtas daugelyje klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, prieš tai vartoję tik beta adrenomimetiko pagal poreikį. Nustatyta, kad flutikazonas gerina plaučių funkciją, mažina astmos priepuolių dažnį bei poreikį vartoti beta adrenomimetiko. Flutikazonas buvo veiksmingesnis klinikiniuose tyrimuose negu

triamcinolono acetonidas ir budezonidas. Palankus flutikazomno poveikis plaučių funkcijai pasireiškė pirmąją gydymo savaitę ar net parą.

Pateikta išsami klinikinių tyrimų, kurių metu buvo tiriama flutikazono ir salmeterolio derinio veiksmingumas gydant astmą. Tyrimų duomenys rodo, kad derinio sukeltas poveikis yra didesnis, negu atskirai vartojamų šių veikliųjų medžiagų.

Šios informacijos santrauka taip pat yra pateikta PCS 5.1 skyriuje. Ji yra pakankama.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Salmeterolio ir flutikazono klinikinio saugumo charakteristika tinkamai pateikta klinikinėje apžvalgoje. Inhaliuoto 50 mcg salmeterolio nepageidaujamas poveikis statistiškai patikimai nesiskiria nuo placebo. Dėl poveikio širdies beta receptoriams galimas šioks toks poveikis į širdį. Vaisto saugumas nėščioms moterims ištirtas nepakankamai. Pastebėtas nedidelis apsigimimų padidėjimas, palyginti su trumpo veikimo beta adrenomimetikais ir placebo vartojančiomis pacientėmis. Taip pat pastebėtas priešlaikinio gimdymo rizikos padidėjimas.

Dėl galimo nedidelio mirtingumo padidėjimo (SMART klinikinio tyrimo duomenys), ilgo veikimo beta adrenoreceptorių agonistais kvėpavimo ligoms gydyti turi būti vartojami tik su gliukokortikoidais. Dažniausiais inhaliuojamo flutikazono nepageidaujamas poveikis yra burnos kandidozė ir balso užkimimas. Be to galima įvairios lokalizacijos ir laipsnio alerginė reakcija. Dėl sisteminio poveikio galima antinksčių atrofija osteoporozė, Kušingo sindromas.

Išvada

Pareiškėjas naujų tyrimo duomenų nepateikė. Šio tipo paraiškai jie yra nebūtini. Parengta išsami klinikinė apžvalga leidžia daryti išvadą, kad rekomenduojamomis dozėmis vartojamas Saflutin (salmeterolio ir flutikazono derinys) yra pakankamai saugus vaistinis preparatas.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus, jei būtų pareikalauta, teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Saflutin veikliųjų medžiagų salmeterolio ir flutikazono klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinėje apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis pateiktomis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų apžvalgomis galima teigti, kad Saflutin (jo sudėtyje yra salmeterolio ksinafoato ir flutikazono propionato) yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, vartojamas kvėpavimo bronchinės astmos ir LOPL palaikomajam gydymui.

Remiantis byloje pateikta medžiaga ir vadovaujantis EMEA gairėmis (Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), galima tvirtinti, kad byloje esančios medžiagos pakanka Saflutin 50/100 (50/250; 50/500) mikrogramų/dozėje dozuotų įkvepiamųjų miltelių ir Lietuvos rinkoje esančio referencinio vaistinio preparato Seretide Diskus 50/100 (50/250; 50/500) mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai biologiniam ekvivalentiškumui pagrįsti.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

Pastabų nėra.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

Esminiai prieštaravimai

Nėra.

Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis klinikinės dalies duomenimis, Saflutin 50/100 (50/250; 50/500) mikrogramų/dozėje dozuoti įkvepiamieji milteliai yra veiksmingi ir saugūs. Šio vaistinio preparato indikacijos atitinka referencinio vaistinio preparato, šiuo metu esančio Lietuvos rinkoje indikacijas.

Siūloma registruoti pagal tokias indikacijas.

Astma

Saflutin vartojamas astmai reguliariai gydyti, kai reikia kartu vartoti ilgai veikiančių β2 adrenoreceptorių agonistų ir įkvepiamųjų kortikosteroidų. Jis tinka:

pacientams, kuriems įkvepiamieji kortikosteroidai ir prireikus įkvepiamieji trumpai veikiantys β2 adrenoreceptorių agonistai nepakankamai veiksmingi;

arba

pacientams, kuriems įkvepiamieji kortikosteroidai ir ilgai veikiantys β2 adrenoreceptorių agonistai yra pakankamai veiksmingi.

Pastaba. Saflutin 50/100 mikrogramų dozė suaugusiems žmonėms ir vaikams, sergantiems sunkia astma, yra nepakankama.

Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar	ne
netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar	ne
netiesioginį pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas	ne
reikia tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliai	ne

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas	ne
gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje	ne
atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas
kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl	ne
kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos	ne
sveikatos apsaugos ministro tvirtinamų Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų II
sąrašą (Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę	ne
arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias
dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas.


Tarptautinis pavadinimas	Salmeterolis+Flutikazono propionatas
Vaisto stiprumas	50µg+500µg/dozėje
Vaisto forma	dozuoti įkvepiamieji milteliai
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	įkvėpti
Registracijos numeris	LT/1/15/3820
Registratorius	Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2015.10.16
Vaistas perregistruotas

^{Pateikiamą naujausią informaciją apie vaistą galite pasitikrinti svetainėje www.vvkt.lt}

Spauskite ant pasirinkto raktinio žodžio ir raskite visą, su juo susijusią informaciją apie vaistus, ligas, straipsnius, forumo temas bei gydytojų atsakymus.

Atgal į sąrašą

Salmeterolis+Flutikazono propionatas, 50µg+500µg/dozėje, dozuoti įkvepiamieji milteliai

Populiariausios ligos

Rekomenduojamos gydymo įstaigos

Anekdotai

Dienos Klausimas