Calciumfolinat \”Ebewe\”

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Calciumfolinat “Ebewe” 30 mg/3 ml, injekcinis tirpalas
Calciumfolinat “Ebewe” 100 mg/10 ml, injekcinis tirpalas
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Veiklioji medžiaga. 1 ml injekcijų tirpalo yra 12,71 mg kalcio folinato pentahidrato (Ph. Eur.), atitinkančio 10 mg folino rūgšties.
Pagalbinės medžiagos. Žr. 6.1 skyrių “Pagalbinės medžiagos”.
3. VAISTO FORMA
Injekcinis tirpalas
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Indikacijos
Kalcio folinato injekcijų tirpalas vartojamas metotreksato toksiniam poveikiui slopinti gydant vidutine arba didele jo doze.
4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Kalcio folinato galima gerti arba vartoti parenteraliniu būdu: leisti į raumenis, veną arba infuzuoti į veną. Jeigu yra malabsorbcijos sindromas arba kitoks virškinimo trakto funkcijos sutrikimas (pvz., vėmimas, viduriavimas, silpnas žarnų nepraeinamumas), kurio metu rezorbcija gali būti sutrikusi, skubiai pagalbai teikti kalcio folinato būtina vartoti parenteraliniu būdu. Didesnę nei 50 mg dozę irgi reikia vartoti parenteraliniu būdu.
Infuzijai kalcio folinato tirpalą reikia atskiesti 0,9 proc. natrio chlorido arba 5 proc. gliukozės tirpalu. Būtina prisiminti, kad atskiesto tirpalo pH neturi būti mažesnis negu 6,5. Atskiestą tirpalą būtina infuzuoti kuo greičiau.

Dozavimas
Kalcio folinato dozavimas labai priklauso nuo metotreksato dozės ir vartojimo būdo. Vadinasi, gydant vidutine ar didele metotreksato doze, kalcio folinato vartojimo būdas ir dozė turi skirtis.
Toliau pateikiamas dozavimas yra tik orientacinis.
Dozavimas gydant vidutine arba didele metotreksato doze. Gydant didesne nei 500 mg/m2 kūno paviršiaus metotreksato doze, folino rūgšties vartoti būtina, tačiau net ir gydant mažesne, t. y. 100-500 mg/m2 kūno paviršiaus doze, tokia pagalba patartina.
Kadangi tolerancijos folio rūgšties antagonistams atsiradimas priklauso nuo įvairių veiksnių, tikslaus kalcio folinato dozavimo gydymo metotreksatu metu pateikti neįmanoma.
Jo dozė ir gydymo trukmė pirmiausiai priklauso nuo metotreksato, jo dozės ir nepageidaujamo poveikio. Paprastai pirma kalcio folinato dozė yra 15 mg (6-12 mg/m2 kūno paviršiaus). Ją būtina suleisti praėjus 12-24 valandoms (bet ne vėliau kaip po 24 val.) nuo metotreksato infuzijos pradžios. Po to 72 valandas tokią pat dozę reikia leisti kas 6 val. Jeigu metotreksato dozė labai didelė arba pasireiškia sunkus nepageidaujamas jo poveikis, kalcio folinato dozavimą galima nustatyti taip, kaip nurodyta toliau. Po kelių parenteraliniu būdu pavartotų dozių, injekcijas galima keisti geriamaisiais preparatais.
Dozavimas rekomenduojamas, remiantis R. Kotzo ir bendraautorių moksline publikacija Hochdosierte Methotrexat-Behandlung bei osteogenem Sarkom (“Osteogeninės sarkomos gydymas didele metotrekato doze”), išspausdinta Arzneim.-Forsch, 30, 1953-1956, 1980. 1 paveikslėlyje nurodytas kalcio folinato dozavimas priklausomai nuo metotreksato koncentracijos kraujo plazmoje. Ordinatėje nurodyta metotreksato koncentracija (kairėje pusėje mmol/l, dešinėjemcg/l), abscisėje  valandos baigus metotreksato infuziją.
1 paveikslėlis.Kalcio folinato dozavimas priklausomai nuo metotreksato koncentracijos kraujo plazmoje (kūno paviršiaus plotas1,5 m2) pagal Kotzą ir Krischą
Jeigu metotreksato koncentracija yra tokia, kokia nurodyta 15 mg kalcio folinato dozės plote (kūno paviršius yra 1,5 m2), reikia 72 val. leisti po 15 mg kalcio folinato kas 6 val., jei tokia, kokia nurodyta 15-30 mg kalcio folinato dozių plote minėta kalcio folinato doze reikia gydyti 5-7 paras, jeigu 30 mg, 90 mg, 150 mg arba 300 mg dozių plote15 mg kalcio folinato dozę reikia leisti kas 3 val. Kai metotreksato koncentracija kraujo serume sumažėja ir tampa tokia, kokia nurodyta 30 mg kalcio folinato dozės ploto ribose, arba dar mažesnė, galima vartoti geriamųjų kalcio folinato preparatų kas 6 val.
4.3. Kontraindikacijos
 Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai kalcio folinato “Ebewe” tirpalo daliai.
 Piktybinė mažakraujystė (iki kraujodaros remisijos) bei kitokia vitamino B12 trūkumo sukelta mažakraujystė.
4.4. Įspėjimas ir specialios atsargumo priemonės
Kalcio folinatu gali gydyti gydytojas, turintis gydymo vaistais nuo vėžio patirtį ir reikiamą paciento sekimo įrangą.
Jeigu dėl sumažėjusio metotreksato pernešimo per membranas atsiranda atsparumas jam, atsparumas galimas ir folino rūgščiai, kadangi abu medikamentai per membranas pernešami tuo pačiu būdu. Gydant metotreksatu, labai didelių kalcio folinato dozių vartoti negalima, kadangi gali sutrikti metotreksato poveikis piktybiniams augliams, ypač centrinės nervų sistemos augliams, kadangi vartojant kartotines dozes, kalcio folinato kaupiasi galvos smegenyse.
Kaip silpninti metotreksato sukeliamą toksinį poveikį, nurodyta medikamento apraše. Gydant folio rūgštimi arba kalcio folinatu vitamino B12 trūkumo sukeltą megaloblastinę anemiją (pvz., piktybinę mažakraujystę), kraujo pokytis išnyksta, tačiau liga ar nervų pažeidimas progresuoja.
Kadangi kalcio folinato tirpale yra daug kalcio, į veną jo negalima leisti greičiau negu po 160 mg per minutę.
4.5. Sąveika su kitais vaistais bei kitokia sąveika
Kalcio folinatas silpnina arba net visiškai panaikina kartu vartojamų folio rūgšties antagonistų (pvz., kotrimoksazolio) poveikį, silpnina vaistų nuo epilepsijos, pvz., fenobarbitalio, primidono, fenitoino, poveikį, todėl gali padažnėti epilepsijos priepuoliai. Medikamentas stiprina kartu vartojamo 5-fluoruracilo veiksmingumą ir toksinį poveikį.
4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėščias ir kūdikį krūtimi maitinančias moteris kalcio folinatu galima gydyti tik būtiniausiu
atveju.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Nors tokių tyrimų neatlikta, tačiau manoma, kad tokio poveikio kalcio folinatas neturėtų sukelti.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Kalcio folinatas labai retai gali sukelti alerginę reakciją. Jo tirpalo injekavus, kai kurie ligoniai pradėjo karščiuoti. Didelė medikamento dozė gali sutrikdyti virškinimo trakto veiklą, sukelti nemigą, sujaudinimą arba depresiją.
4.9. Perdozavimas
Galimas perdozavimas, atsirandantis dėl metotreksato veiksmingumo sutrikimo, aprašytas 4.4 skyriuje.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinamika
Folino rūgštis (5-formiltetrahidrofolio rūgštis) yra veiklioji folio rūgšties forma, žmogaus organizmui būtina maitinamoji medžiaga. Ji dalyvauja įvairiose medžiagų apykaitos grandyse, pvz., purino ir pirimidino nukleotido sintezėje bei aminorūgščių apykaitoje.
Metotreksatas konkurenciniu būdu blokuoja dihidrofolato reduktazę, todėl sumažėja redukuotų folatų gamyba ląstelėse. Dėl to slopinama DRN, RNR ir baltymų sintezė.
Iš kalcio folinato atsipalaidavusi folino rūgštis greitai verčiama veikliu metabolitu 5-
-metiltetrahidrofolio rūgštmi. Priešingai negu folio rūgščiai, folino rūgščiai (leukovorinui) redukavimas, sukeliamas dihidrofolato reduktazės, nereikalingas, todėl šio fermento blokatoriai folino rūgšties veiksmingumui įtakos nedaro.
Kadangi metotreksato poveikis pirmiausiai priklauso nuo ląstelių dalijimosi greičio, todėl citostatinį poveikį jis sukelia bet kokiam greitai vešinčiam audiniui. Be auglio, tokį poveikį jis daro odai, gleivinei, kaulų čiulpams, lytinėms liaukoms. Nuo toksinio metotreksato poveikio gyvybei svarbių audinių ir organų ląstelėms gali apsaugoti kalcio folinatas (N5-formiltetrahidrofolio rūgštis, t. y. folino rūgštis, arba citrovorum veiksnys).
5.2. Farmakokinetika
Svarbiausias kalcio folinato veiklus metabolitas, atsirandantis daugiausiai kepenyse ir žarnų gleivinėje, yra 5-metiltetrahidrofolio rūgštis. Kalcio folinato injekavus į raumenis arba veną, veiklaus metabolito pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 val. Išgerto kalcio folinato biologinis prieinamumas mažėja priklausomai nuo dozės didinimo, kadangi įsotinama folatų rezorbcija.
Iš organizmo 80 - 90 proc. dozės išsiskiria su šlapimu, 5 - 8 proc. su išmatomis.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Remiantis ikiklinikinių kalcio folinato saugumo, toksinio pakartotinių dozių, genotoksinio, kancerogeninio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad specifinio pavojaus žmogui gydymo metu vaistas kelti neturėtų.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinės medžiagos
Injekcinis vanduo, atitinkantis Europos farmakopėjos reikalavimus.
6.2. Nesuderinamumas
Kalcio folinato tirpalo negalima maišyti su tirpalais, kuriuose yra vandenilio karbonato, kadangi galimas cheminis nesuderinamumas.
6.3. Tinkamumo laikas
Kalcio folinato tirpalo tinkamumo laikas yra 2 metai. Iki kada medikamentas tinka vartoti, nurodyta kartoninės dėžutės etiketėje. Atskiestas 5 proc. gliukozės arba 0,9 proc. natrio chlorido tirpalu kalcio folinatas, laikomas ne didesnėje kaip 25 C temperatūroje, tamsioje vietoje, tinka vartoti 24 val.
6.4. Laikymo sąlygos
Medikamentą reikia laikyti 2 -8 C temperatūroje, saugoti nuo šviesos. Iš flakono arba ampulės tirpalą reikia siurbti tik prieš pat vartojimą.
6.5. Pakuotė
Kalcio folinato “Ebewe” tirpalas tiekiamas stiklinėmis (I tipo stiklo) ampulėmis arba buteliukais. Jie sudėti į kartonines dėžutes. Tiekiamos tokios pakuotės:
 viena 3 ml tirpalo ampulė, kurioje yra 30 mg kalcio folinato;
 viena 5 ml tirpalo ampulė, kurioje yra 50 mg kalcio folinato;
 vienas 10 ml tirpalo buteliukas, kuriame yra 100 mg kalcio folinato;
 vienas 20 ml tirpalo buteliukas, kuriame yra 200 mg kalcio folinato;
 vienas 35 ml tirpalo buteliukas, kuriame yra 350 mg kalcio folinato;
 vienas 80 ml tirpalo buteliukas, kuriame yra 800 mg kalcio folinato.
6.6. Vartojimo, elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Speciali instrukcija nereikalinga.