Epirubicin EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epirubicin EBEWE 2 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 2 mg epirubicino hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas
Skaidrus, raudonas, be matomų dalelių tirpalas.

4 KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

 Krūties karcinomos gydymas.
 Progresavusios kiaušidžių karcinomos gydymas.
 Skrandžio vėžio gydymas.
 Smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas.
 Spenelinės pereinamųjų šlapimo pūslės ląstelių karcinomos gydymas.
 Šlapimo pūslės karcinomos in situ gydymas.
 Paviršinės šlapimo pūslės karcinomos recidyvo profilaktika po transuretrinės jos rezekcijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Epirubicinas vartojamas į veną arba šlapimo pūslę.

Ar saugu ir veiksminga epirubicinu gydyti vaikus, netirta.

Vartojimas į veną

Preparatą patariama leisti pro infuzinės sistemos, kuria į veną lašinamas izotoninis natrio chlorido tirpalas, žarnelę, prieš tai patikrinus, ar sistemos adata tikrai yra venoje. Būtina saugoti, kad medikamento nepatektų šalia venos (žr. 4.4 skyrių). Jeigu jo patenka, infuziją būtina tuoj pat nutraukti.

Gydymas įprastine dozė
Gydant vien epirubicinu, rekomenduojama vienkartinė dozė suaugusiam žmogui yra 60 – 90 mg/m2 kūno paviršiaus. Ji suleidžiama į veną per 3 - 5 minutes. Atsižvelgiant į kraujo parametrus ir kaulų čiulpų funkciją, minėtą dozę reikia injekuoti kas 21 parą.

Jeigu atsiranda toksinio poveikio požymių, įskaitant sunkią neutropeniją (neutropeninį karščiavimą) ir trombocitopeniją (šie pokyčiai gali neišnykti 21 parą), gali tekti keisti dozę arba kitos dozės vartojimą atidėti vėlesniam laikui.

Gydymas didele doze
Anksčiau negydyto smulkialąstelinio plaučių vėžio monoterapija didele epirubicino doze Rekomenduojama kas trys savaitės pirmą parą į veną leisti 120 mg/m2 kūno paviršiaus dozę.
Didelę epirubicino dozę galima į veną suleisti iš karto per 3 – 5 min. arba sulašinti per 30 minučių.

Krūties vėžys
Pagalbinei ankstyvojo pažastų limfmazgius apėmusio krūties vėžio terapijai reikia kas 3 – 4 savaitės į veną leisti arba pirmą parą 100 mg/m2 kūno paviršiaus epirubicino dozę iš karto, arba 120 mg/m2 kūno paviršiaus dozę lygiomis dalimis per du kartus, t. y. pirmą ir aštuntą parą. Kartu rekomenduojama į veną leisti 5-fluorouracilo ir gerti tamoksifeno.

Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija pažeista dėl ankstesnės chemoterapijos ar radioterapijos, amžiaus ar navikinio audinio infiltratų, rekomenduojama gydyti mažesne doze: įprastinio gydymo metu vartoti 60 - 75 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, gydymo didele doze metu  105 - 120 mg/m2 kūno paviršiaus dozę. Visą ciklo dozę galima lygiomis dalimis suleisti per 3 paras iš eilės.

Įvairių navikų monoterapijai ir kompleksinei terapijai vartojamos epirubicino dozės nurodytos lentelėje.

Vėžys
Epirubicino dozė (mg/m2 kūno paviršiaus)a

Monoterapija
Kompleksinė terapija
Progresavęs kiaušidžių vėžys
60 – 90
50 - 100
Skrandžio vėžys
60 – 90
50
Smulkialąstelinė plaučių karcinoma
120
120
Šlapimo pūslės vėžys
Karcinoma in situ: 50 mg/50 ml arba 80 mg/50 ml
Profilaktika:
4 savaites instiliuoti po 50 mg/50 ml kartą per savaitę, po to 11 mėn.  po 50 mg/50 ml kartą per mėnesį

a Tokia dozė kas 21 parą į veną suleidžiama arba visa pirmą parą, arba lygiomis dalimis per tris kartus, t. y. pirmą, antrą ir trečią parą

Kompleksinė terapija
Kartu su kitais citotoksiniais preparatais vartojamą epirubicino dozę reikia atitinkamai mažinti. Dažniausiai vartojamos dozės nurodytos lentelėje.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Daugiausia epirubicino eliminuojama per kepenų ir tulžies sistemą. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia mažinti atsižvelgiant į bilirubino kiekį kraujo serume: jeigu bilirubino kiekis serume yra 24 – 51 mikromolis/l, dozę reikia mažinti 50, jeigu  51 mikromolis/l  75.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Atrodo, kad ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, epirubicino dozės keisti nereikia, kadangi su šlapimu preparato iš organizmo pašalinama mažai. Vis dėlto pacientams, kurių kraujo serume kreatinino koncentracija yra  5 mg/dl, dozavimą gali tekti keisti.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui ir karcinomai in situ gydyti epirubicino galima vartoti į šlapimo pūslę. Jeigu vėžys invazinis ir įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, į šlapimo pūslę epirubicino vartoti negalima, kadangi tokiu atveju labiau tinka sisteminio poveikio medikamentai arba operacija (žr. 4.3 skyrių). Geri rezultatai gauti ir epirubicino vartojant į šlapimo pūslę paviršinio naviko recidyvo po transuretrinės jo rezekcijos profilaktikai.

Paviršinį šlapimo pūslės vėžį rekomenduojama gydyti 50 mg/50 ml epirubicino doze (ji praskiesta tokiu izotoninio natrio chlorido arba sterilaus injekcinio vandens kiekiu, koks nurodytas toliau esančioje lentelėje). Ji į šlapimo pūslę instiliuojama kartą per savaitę 8 savaites iš eilės.

Jeigu atsiranda lokalus toksinis poveikis, dozę patariama mažinti iki 30 mg/50 ml.

Karcinomą in situ rekomenduojama gydyti ne didesne kaip 80 mg/50 ml doze (priklauso nuo to, kaip pacientas preparatą toleruoja).

Paviršinio naviko recidyvo po transuretrinės rezekcijos profilaktikai 4 savaites iš eilės reikia instiliuoti po 50 mg/50 ml kartą per savaitę, po to 11 mėn.  po 50 mg/50 ml kartą per mėnesį.

INJEKCINIO EPIRUBICINO TIRPALO SKIEDIMAS PRIEŠ VARTOJIMĄ Į ŠLAPIMO PŪSLĘ

Reikiama epirubicino dozė
Epirubicino 2 mg/ml tirpalo kiekis
Skiediklio (sterilaus injekcinio vandens arba 0,9 natrio chlorido tirpalo) kiekis
Bendras į šlapimo pūslę vartojamo tirpalo kiekis
30 mg
15 ml
35 ml
50 ml
50 mg
25 ml
25 ml
50 ml
80 mg
40 ml
10 ml
50 ml

Instiliuotą tirpalą šlapimo pūslėje reikia laikyti 1 – 2 val. Kad šlapimas jo nepraskiestų per daug, pacientui reikia patarti 12 valandų prieš vartojimą negerti skysčių. Instiliavimo metu ligonį reikia pasukioti, instaliavimo pabaigoje liepti nusišlapinti.

4.3 Kontraindikacijos

 Padidėjęs jautrumas epirubicinui arba bet kuriai pagalbinei Epirubicin EBEWE medžiagai.
 Ženklus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, atsiradęs dėl ankstesnio gydymo kitokiais antinavikiniais preparatais arba radioaktyviaisiais spinduliais.
 Pacientas buvo gydytas didžiausia bendra kitokių antraciklinų, pvz., doksorubicino, daunorubicino, doze.
 Buvęs arba esamas širdies veiklos sutrikimas (įskaitant 4-ojo laipsnio širdies veiklos nepakankamumą, ūminį miokardo infarktą, lemiantį 3-ojo arba 4-ojo laipsnio širdies veiklos nepakankamumą, ūminę uždegiminę širdies ligą bei aritmiją, sukeliančią sunkų hemodinamikos sutrikimą).
 Ūminė sisteminė infekcinė liga.
 Žindymo laikotarpis.

Vartojimo į šlapimo pūslę kontraindikacijos:
 šlapimo organų infekcija;
 invazinis navikas, įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę;
 kateterizavimo sunkumai;
 šlapimo pūslės uždegimas;
 didelis kiekis liekamojo šlapimo;
 susitraukusi šlapimo pūslė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Epirubicinu galima gydyti tik kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais preparatais patirties, prižiūrint. Reikia turėti diagnozavimo ir gydymo įrangą, padedančią sekti sukeliamą poveikį ir nustatyti bei gydyti mieloidinio audinio funkcijos slopinimo sukeliamas komplikacijas, ypač po gydymo didele epirubicino doze.
Epirubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį, todėl gydymo šiuo preparatu metu ir 6 mėn. po jo vyrams patariama moters neapvaisinti. Be to, prieš gydymą jiems rekomenduojama kreiptis į gydytoją patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi medikamentas gali sukelti nevaisingumą.
Moterims gydymo epirubicinu metu būtina nepastoti. Tiek vyrams, tiek moterims, gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu ir 6 mėn. po jo būtina veiksminga kontracepcija.

Jeigu injekcijos metu epirubicino patenka šalia venos, galima sunki audinių pažaida ir nekrozė.
Preparato suleidus į smulkią veną arba į tą pačią veną pakartotinai, galima venos sklerozė.

Prieš gydymą epirubicinu būtina atidžiai nustatyti įvairius laboratorinių tyrimų parametrus ir ištirti širdies funkciją.

Prieš kiekvieną gydymo epirubicinu ciklą ir jo metu reikia atidžiai pamatuoti eritrocitų, leukocitų, neutrofilų ir trombocitų kiekį. Leukopenija ar neutropenija, atsiradusi tiek gydant įprastine, tiek didele doze, paprastai būna laikina: 10 - 14 parą po preparato suleidimo ji būna didžiausia, o dvidešimt pirmą parą minėtų ląstelių kiekis tūrėtų būti normalus. Gydant didele doze, minėti kraujo pokyčiai būna didesni. Trombocitopenija ( 100 000 ląstelių/mm3), net gydant didele doze, pasireiškė tik nedaugeliui ligonių.

Prieš epirubicino injekciją būtina pakankamai išgydyti sunkų stomatitą ar mukozitą.

Nustatinėjant didžiausią bendrą epirubicino dozę, reikia atsižvelgti į kitus kartu vartojamus medikamentus, galinčius daryti toksinį poveikį širdžiai. Gydant įprastine ar didele doze, bendrą 900 – 1 000 mg/m2 kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik itin atsargiai. Ją viršijus, labai padidėja nepraeinančio stazinio širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika. Prieš kiekvieną gydymo ciklą ir po jo rekomenduojama padaryti elektrokardiogramą. Jos pokyčiai, pvz., T dantelio suplokštėjimas arba inversija, ST segmento depresija arba širdies aritmija, kuri paprastai būna trumpalaikė, nebūtinai yra požymis, dėl kurio gydymą šiuo medikamentu reikėtų nutraukti. Yra duomenų, rodančių, jog gydant  900 mg/m2 kūno paviršiaus bendra doze toksinis poveikis širdžiai pasireiškia retai. Vis dėlto gydymo metu būtina atidžiai sekti širdies funkciją, kad sumažėtų nepakankamumo, kurį sukelia ir kiti antraciklinai, pasireiškimo rizika. Pasireiškus širdies nepakankamumui, gydymą epirubicinu reikia nutraukti.

Antraciklinų sukeliama kardiomiopatija būna susijusi su nuolatiniu QRS voltažo sumažėjimu, sistolinio intervalo (angl. PEP/LVET) pailgėjimu virš normos ribų ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos (KŠSIF) sumažėjimu. Vadinasi, gydant epirubicinu, labai svarbu sekti širdies funkciją. Tai patariama daryti neinvaziniu metodu. EKG pokyčiai gali būti antraciklinų sukeliamos kardiomiopatijos požymis, tačiau EKG darymas nėra jautrus ar specifinis antraciklinų sukeliamo kardiotoksinio poveikio nustatymo būdas. Jeigu gydymo metu reguliariai matuojamas KŠSIF ir atsiradus pirmųjų funkcijos sutrikimų simptomų, gydymas epirubicinu tuoj pat nutraukiamas, sunkaus širdies sutrikimo riziką galima sumažinti. Kartotinai širdies funkciją tirti geriausia radionuklidine angiografija (angl. MUGA) ar echokardiografija (EK). Prieš gydymą rekomenduojam širdies funkciją tirti EKG, MUGA ar EK, ypač tiems pacientams, kuriems yra toksinio poveikio širdžiai stiprėjimo rizikos veiksnių. Kartotinai kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją rekomenduojama tirti MUGA ar EK, ypač tiems ligoniams, kurie gydomi didesne bendra antraciklinų doze už rekomenduojamą. Sekimo laikotarpiu tyrimo metodo keisti negalima. Pacientų, kuriems yra rizikos veiksnių, ypač prieš pradedant gydyti antraciklinais ar antracenedionais, širdies funkciją reikia sekti itin atidžiai.

Epirubicinas, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, dėl greitos navikinių ląstelių lizės gali sukelti hiperurikemiją. Kad šį sutrikimą būtų galima laiku nustatyti ir greitai pašalinti, reikia matuoti šlapino rūgšties kiekį kraujyje. Hiperurikemijos profilaktika hidracija, šlapimo šarminimu ir alopurinoliu gali sumažinti naviko lizės sindromo komplikacijų tikimybę.

Širdies nepakankamumas gali pasireikšti kelių savaičių laikotarpiu po gydymo epirubicinu ir gali būti atsparus specifiniams medikamentams. Kardiotoksinio poveikio rizika gali padidėti ligoniams, kurių širdies plotas gydymo metu arba prieš jį buvo švitintas radioaktyviaisiais spinduliais ir (arba) kurie kartu vartoja medikamentų, galinčių sukelti toksinį poveikį širdžiai (žr. 4.5 skyrių).

Prieš gydymą epirubicinu ir, jeigu įmanoma, jo metu reikia tirti kepenų funkciją: matuoti aspartataminotransferazės, alaninaminotransferazės, šarminės fosfatazės bei bilirubino kiekį kraujyje (žr. 4.2 skyrių).

Gydant epirubicinu, kaip ir kitokiais citotoksiniais preparatais, dėl greitos auglio ląstelių lizės gali pasireikšti hiperurikemija, todėl būtina atidžiai matuoti šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, kad minėtą sutrikimą būtų galima diagnozuoti ir pradėti tinkamai gydyti.

1 - 2 paras po epirubicino pavartojimo šlapimas gali būti raudonas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Su kitais vaistiniais preparatais Epirubicin EBEWE maišyti negalima, tačiau kartu su kitais antinavikiniais preparatais jo vartoti galima.

Tirta epirubicino sąveika su cimetidinu, deksverapamiliu, deksrazoksanu, docetakseliu interferonu 2b, paklitakseliu bei chinidinu.

Deksverapamilis gali keisti kartu vartojamo epirubicino farmakokinetiką ir galbūt stiprinti jo sukeliamą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą.

Didelė (900 mg/m2 arba 1200 mg/m2 kūno paviršiaus) deksrazoksano dozė, pavartota prieš epirubiciną, gali didinti pastarojo preparato sisteminį klirensą ir dėl to mažinti jo plotą po koncentracijos kreive (angl. AUC).

Vieno tyrimo duomenys rodo, kad docetakselis, pavartotas tuoj pat po epirubicino, gali didinti pastarojo preparato metabolitų koncentraciją kraujo plazmoje.

Interferonas 2b gali trumpinti kartu vartojamo epirubicino galutinės pusinės eliminacijos laiką ir mažinti bendrą klirensą.

Paklitakselis gali daryti įtaką epirubicino ir jo metabolitų farmakokinetikai. Vieno tyrimo metu paklitakselio suleidus prieš epirubiciną, toksinis poveikis kraujui buvo sunkesnis, negu jo suleidus po epirubicino. Vieno tyrimo rezultatai rodo, kad epirubicinas mažina paklitakselio klirensą.

Chininas gali greitinti pradinį epirubicino patekimą iš kraujo į audinius ir daryti įtaką jo prisijungimui prie eritrocitų.

2 kartus per parą gėrus po 400 mg cimetidino prieš kas 3 savaites vartojamą 100 mg/m2 kūno paviršiaus epirubicino dozę, epirubicino AUC padidėjo 50, epirubicinolio  41 (pastarojo pokyčio p  0,05). 7-deoksidoksorubicinolio aglikono AUC ir kepenų kraujotaka nesumažėjo, todėl gautus duomenis paaiškinti citochromo P 450 aktyvumo slopinimu negalima.

Epirubicino vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais, toksinis poveikis mieloidiniam audiniui gali būti adityvus.

Reikia nepamiršti, kad ligoniams, kurie vartoja arba prieš gydymą epirubicinu vartojo kaulų čiulpų funkciją slopinančių medikamentų (pvz., citostatikų, sulfamidų, chloramfenikolio, difenilhidantoino, amidopirino darinių ar antiretrovirusinių preparatų), galimas ženklus kraujo gamybos sutrikimas.

Ligoniams, kurie gydomi epirubicinu ir kartu kardiotoksinį poveikį sukeliančiais medikamentais (pvz., 5-fluorouracilu, ciklofosfamidu, cisplatina, taksanais) arba radioterapija (arba jeigu ja buvo gydyti prieš epirubicino vartojimą), kardiotoksinio poveikio rizika gali būti didesnė.

Gydant epirubicinu ir kartu vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti širdies veiklos nepakankamumą (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu būtina sekti širdies funkciją.

Epirubicinas metabolizuojamas daugiausiai kepenyse, todėl preparatai, kurie veikia kepenų funkciją, gali daryti įtaką kartu vartojamo epirubicino metabolizmui arba farmakokinetikai, vadinasi, ir jo veiksmingumui ir (arba) toksiniam poveikiui.

Kartu su susilpnintomis gyvosiomis vakcinomis paprastai šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar epirubicinas gali daryti neigiamą įtaką žmogaus vaisingumui ir ar gali sukelti teratogeninį poveikį, galutinai neištirta. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog epirubicinas gali pažeisti vaisių. Epirubicinas, kaip ir kiti preparatai nuo vėžio, gyvūnams sukelia mutageninį ir kancerogeninį poveikį. Šiuo medikamentu gydomus vyrus ir moteris reikia įspėti apie nepageidaujamo poveikio reprodukcijai pasireiškimo galimybę. Vaisingo amžiaus moterį būtina gerai informuoti apie galimą epirubicino žalą vaisiui. Moterims, pastojusioms gydymo šiuo medikamentu metu, patariama genetiko konsultacija. Vėžiu sergančią nėščią ar pastoti galinčią moterį epirubicinu gydyti galima tik nustačius, kad nauda jai bus didesnė už galimą riziką vaisiui.
Prieš gydymą epirubicinu ir gydymo metu kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ypatingų nepageidaujamų epirubicino reiškinių, susijusių su poveikiu gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, atvejų nebuvo.

Epirubicinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą, dėl kurių gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmas gali trumpam sutrikti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo  1/100 iki  1/10), nedažni (nuo  1/1 000 iki  1/100), reti (nuo  1/10 000 iki  1/1 000), labai reti ( 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos
Dėl mieloidinio audinio funkcijos slopinimo gali pasireikšti karščiavimas, infekcinė liga, pneumonija, sepsis ir sepsinis šokas.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Reti: ūminė antrinė mieloleukemija tiek su priešleukemine faze, tiek be jos pacientams, gydytiems epirubicinu ir kartu DNR pažeidžiančiais antinavikiniais preparatais.
Latentinis tokios leukemijos periodas yra trumpas (1 - 3 metai).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Mieloidinio audinio funkcijos slopinimas (leukopenija, granulocitopenija, neutropenija, su karščiavimu susijusi neutropenija, trombocitopenija, anemija), hemoragija ir audinių hipoksija (gali pasireikšti dėl mielidinio audinio funkcijos slopinimo).

Daug anksčiau negydytų ligonių, kuriems buvo įvairus solidinis auglys, saugiai buvo gydyti didele epirubicino doze. Nepageidaujamas didelės dozės poveikis nuo įprastinės dozės sukeliamo poveikio nesiskyrė, išskyrus laikiną sunkią neutropeniją ( 7 paras neutrofilų buvo  500 ląstelių/mm3), pasireiškusią daugumai didele doze gydytų ligonių. Dėl pasireiškusios komplikacijos, t. y. sunkios infekcinės ligos, ligoninėje reikėjo gydyti tik kelis didele doze gydomus pacientus.

Imuninės sistemos sutrikimai
Dažni: alerginė reakcija, pasireiškianti po medikamento vartojimo į šlapimo pūslę.
Nedažni: jautrumo šviesai padidėjimas, jautrumo padidėjimas radioterapijos metu (atgaminamasis fenomenas).
Reti: anafilaksija: anafilaksinė arba anafilaktoidinė reakcija, įskaitant odos išbėrimą, niežėjimą, karščiavimą ir šalčio krėtimą, pasireiškianti kartu su šoku arba be jo.

Širdies sutrikimai
Reti: kardiotoksinis poveikis: EKG pokyčiai, tachikardija, aritmija, kardiomiopatija, stazinis širdies veiklos nepakankamumas (dispnėja, edema, kepenų padidėjimas, ascitas, plaučių edema, širdiplėvės eksudacija, galopo ritmas), skilvelinė tachikardija, bradikardija, AV blokada, Hiso pluošto kojyčių blokada (žr. 4.4 skyrių).

Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni: tromboflebitas.
Atsitiktiniais atvejais  tromboemboliniai reiškiniai, įskaitant plaučių emboliją, kuri pavieniais atvejais buvo mirtina.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, dėl kurio galima dehidracija, apetito netekimas ir pilvo skausmas. Gali atsirasti ezofagitas ir burnos gleivinės hiperpigmentacija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni: 60 - 90 pacientų pasireiškia alopecija, paprastai laikina. Kartu gali nustoja augti vyrams barzda.
Dažni: karščio pylimas.
Nedažni: odos ir nagų hiperpigmentacija, odos paraudimas.
Reti: dilgėlinė.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: mukozitas, galintis atsirasti praėjus 5 – 10 parų nuo gydymo pradžios ir paprastai pasireiškiantis burnos gleivinės, daugiausiai liežuvio šonų ir poliežuvio srities, uždegimu ir kartu skausmingomis erozijomis, išopėjimu ir kraujavimu.
Dažni: išilginis venos, į kurią preparato infuzuota, paraudimas, lokalus flebitas, flebosklerozė. Medikamento patekus šalia venos  lokalus skausmas ir audinių nekrozė.
Nedažni: galvos skausmas.
Reti: karščiavimas, šalčio krėtimas, galvos svaigimas, amenorėja, azoospermija, hiperurikemija (dėl greitos navikinių ląstelių lizės), hiperpireksija, negalavimas, silpnumas, transaminazių padaugėjimas kraujyje.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos
Dažni: medikamento pavartojus į šlapimo pūslę, gali pasireikšti cheminis, kartais hemoraginis cistitas.

4.9 Perdozavimas

Suleidus labai didelę vienkartinę epirubicino dozę, per 24 valandas gali pasireikšti ūminė miokardo degeneracija, per 10 - 14 parų  stiprus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas.
Tokiems ligoniams būtinas palaikomasis gydymas, įskaitant antibiotikus, kraujo perpylimą ir slaugą izoliuotoje palatoje. Vėliau prasidedančio širdies nepakankamumo atvejų buvo net praėjus 6 mėn. po antraciklinų perdozavimo. Vadinasi, pacientus būtina atidžiai prižiūrėti. Jei atsiranda širdies nepakankamumo požymių, reikia gydyti įprastiniu būdu. Dialize epirubicino iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  antraciklinai ir jiems giminingi preparatai, ATC kodas - L01D B03.

Epirubicinas yra antraciklinų grupės antibiotikas, sukeliantis citotoksinį poveikį.
Epirubicino veikimo būdas priklauso nuo jo gebos prisijungti prie DNR. Tyrimais su ląstelių kultūromis nustatyta, jog preparatas greitai prasiskverbia į ląsteles, patenka į jų branduolį ir slopina nukleorūgščių sintezę bei mitozę. Įrodyta, jog epirubicinas yra aktyvus prieš daugelį eksperimentinių navikų, įskaitant L1210 ir P388 leukemijas, solidinę ir aseptinę SA180 sarkomą, B16 melanomą, krūties karcinomą, Lewis plaučių karcinomą ir gaubtinės žarnos 38 karcinomą. Preparatas veikė ir beplaukėms pelėms, kurių užkrūčio liauka pašalinta, transplantuotą žmogaus naviką: melanomą, krūties, plaučių, prostatos bei kiaušidžių karcinomą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Injekavus į veną 60 – 150 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, žmonių, kurių kepenų ir inkstų funkcija normali, kraujo plazmoje epirubicino koncentracijos mažėjimas buvo trifazis: pirmoji fazė buvo labai trumpa, galutinė  lėta ir jos metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 40 val.
Minėtų dozių farmakokinetika, atsižvelgiant į klirensą plazmoje ir metabolizmą, yra tiesinė. 60 – 120 mg/m2 kūno paviršiaus dozių farmakokinetika yra ekstensyviai tiesinė. Ribinė tiesinės farmakokinetikos dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus. Svarbiausi identifikuoti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) ir epirubicino bei epirubicinolio gliukuronidai.

Farmakokinetikos tyrimų metu šlapimo pūslės karcinoma in situ sergančių pacientų, kuriems į šlapimo pūslę buvo instiliuota epirubicino, kraujo plazmoje medikamento koncentracija buvo maža ( 10 ng/ml), vadinasi, reikšmingas jo kiekis iš šlapimo pūslės neabsorbuojamas. Jeigu šlapimo pūslės gleivinė pažeista (pvz., dėl auglio, cistito, operacijos), tikėtina, kad medikamento gali absorbuotis daugiau.

Dėl 4‘-O gliukuroninimo epirubicino ir doksorubicino farmakokinetika skiriasi. Šis procesas gali lemti greitesnę epirubicino eliminaciją ir silpnesnį toksinį jo poveikį. Svarbiausio metabolito 13-OH darinio (epirubicinolio) koncentracija kraujo plazmoje visada būna mažesnė ir atitinka nepakitusio epirubicino koncentraciją.

Iš organizmo preparatas eliminuojamas daugiausiai per kepenis. Didelis klirensas (0,9 l/min.) kraujo plazmoje rodo, kad lėtą eliminaciją lemia platus medikamento pasiskirstymas audiniuose. Su šlapimu per 24 valandas išsiskiria 9 - 10 injekuotos dozės. Daugiausiai, t. y. 40 dozės, išsiskiria su tulžimi per 72 valandas. Per kraujo ir smegenų barjerą epirubicino neprasiskverbia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Žiurkėms, triušiams ir šunims, vartojusiems kartotines epirubicino dozes, toksinio poveikio organai „taikinai“ buvo kraujo ir limfos gamybos sistema, virškinimo traktas, inkstai, kepenys ir dauginimosi organai. Be to, šiems gyvūnams medikamentas darė kardiotoksinį poveikį.

Žiurkėms epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai, darė genotoksinį, embriotoksinį ir kancerogeninį poveikį.

Žiurkių ir triušių vaisiui sklaidos trūkumų epirubicinas nesukėlė, tačiau jį, kaip ir kitus antraciklinus bei kitokius citotoksinius preparatus, reikia laikyti galinčiu sukelti teratogeninį poveikį.

Lokalaus toleravimo tyrimais su žiurkėmis ir pelėmis įrodyta, jog patekęs šalia venos epirubicinas sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas
Vandenilio chlorido rūgštis, praskiesta
Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Su bet kokiu šarminiu tirpalu sumaišyto epirubicino negalima laikyti ilgai, kadangi galima hidrolizė. Preparato negalima maišyti su heparinu, nes prie tam tikrų koncentracijų gali pasireikšti cheminis nesuderinamumas ir dėl to atsirasti nuosėdų.

Viename švirkšte epirubicino su kitais vaistiniais preparatais maišyti nerekomenduojama.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.
Atidarius buteliuką: vartoti nedelsiant.
Paruošus infuzinį tirpalą: Tirpalą iš buteliuko reikia siurbti prieš pat vartojimą. Mikrobiologiniu požiūriu, atskiestas tirpalas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2 C - 8 C temperatūroje laikyti negalima, išskyrus tuos atvejus, kai tirpalas skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis. Tyrimų metu atskiestas tirpalas, laikomas 2 C - 8 C arba 20 C - 25 C temperatūroje nesaugomas nuo šviesos, pastebimai nepakito 96 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C - 8 C).
Negalima užšaldyti.
Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Skaidraus stiklo (I tipo) buteliukas, uždarytas guminiu kamščiu ir nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu. Kartoninėje dėžutėje yra 1 buteliukas, kuriame yra 5 ml, 25 ml, 50 ml arba 100 ml tirpalo.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Epirubicin EBEWE galima skiesti arba 0,9 natrio chlorido tirpalu, arba 5 gliukozės tirpalu, arba infuziniu tirpalu, kuriame yra natrio chlorido ir gliukozės. Vartoti tik šviežiai paruoštą ir skaidrų tirpalą. Injekciniame tirpale nėra konservantų, todėl buteliuke likusį preparatą reikia nedelsiant sunaikinti.

Kadangi medikamentas toksiškas, rekomenduojama laikytis šių atsargumo priemonių:
- preparatą skiesti ir leisti turi tik gerus įgūdžius turintis medicinos darbuotojas;
- nėščioms moterims su šiuo preparatu dirbti draudžiama;
- preparato tirpalą ruošiantis ir leidžiantis asmuo turi būti su apsauginiais drabužiais, akiniais, pirštinėmis ir kauke;
- preparatą reikia skiesti tam skirtoje vietoje (laminarinio tekėjimo sistemos sąlygomis), stalą reikia uždengti sugeriamuoju popieriumi, kurio viena pusė plastmasinė (tirpalą paruošus, popierių reikia sunaikinti);
- skiedimo, infuzijos bei dezinfekcijos metu naudotas priemones, įskaitant pirštines, reikia sumesti į maišą, skirtą didelės rizikos atliekoms, kurios deginamos didelėje temperatūroje.

Jeigu epirubicino atsitiktinai patenka ant odos arba į akis, reikia tuoj pat jas nuplauti arba dideliu vandens kiekiu, arba muilu ir vandeniu, arba natrio-vandenilio karbonato tirpalu ir kreiptis į gydytoją.

Vietą, ant kurios epirubicino tirpalo išbėga arba išsipila, pradžioje reikia užpilti atskiestu natrio hipochlorito tirpalu (chloro koncentracija - 1), po to nusausinti ir nuplauti vandeniu.

Visas medžiagas, kuriomis buvo valoma, reikia sunaikinti taip, kaip nurodyta anksčiau.

Dirbant su preparatu, būtina laikytis darbo su citostatiniais preparatais taisyklių.