Irinotecan Ebewe

Tarptautinis pavadinimas	Irinotekanas
Vaisto stiprumas	20mg/ml
Vaisto forma	koncentratas infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną
Registracijos numeris	LT/1/10/2019
Registratorius	Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Austrija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2010.05.27
Vaistas perregistruotas

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

 

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano. 

Viename 2 ml buteliuke yra 40 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Viename 5 ml buteliuke yra 100 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Viename 7,5 ml buteliuke yra 150 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Viename 15 ml buteliuke yra 300 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Viename 25 ml buteliuke yra 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: sudėtyje yra sorbitolio E 420 (45 mg/ml) ir natrio (šio vaisto dozėje yra mažiau nei 1 mmol (23 mg) natrio, t. y., jis beveik neturi reikšmės).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. Farmacinė forma

Koncentratas infuziniam tirpalui

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba šiek tiek gelsvas tirpalas (pH 3,0 – 3,8).

 

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas:

- kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija, progresavusio vėžio gydymui;

- monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio, kuris ekspresuoja epidermio augimo faktoriaus receptorius (EAFR), su nemutavusiu („laukinio tipo“) KRAS genu, gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems anksčiau nebuvo gydytas metastazavęs vėžys arba gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu.

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymas kartu su kapecitabinu ir su bevacizumabu arba be jo.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Preparatu gydomi tik suaugę žmonės. Atskiestas Irinotecan Ebewe koncentratas infuziniam tirpalui infuzuojamas į periferinę arba centrinę veną.

 

Rekomenduojamas dozavimas

Anksčiau gydytų pacientų monoterapija

Rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 - 90 min. į veną kas tris savaites (žr. šio skyrius poskyrį „Vartojimo metodas“ ir 4.4 bei 6.6 skyrius).

 

Kompleksinė anksčiau negydytų pacientų terapija

Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas gydant tokiu būdu (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaitės infuzuota irinotekano, 5FU ir FR.

Rekomenduojama irinotekano dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaitės infuzuojama į veną per 30 - 90 min., po to į veną infuzuojama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, reikia peržiūrėti cetuksimabo charakteristikų santrauką.

Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Anksčiau negu praėjus valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos, irinotekano leisti negalima.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą bevacizumabą, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą kapecitabiną, skaitykite 5.1 skyrių ir peržiūrėkite atitinkamus kapecitabino charakteristikų santraukos skyrius.

 

Dozavimo keitimas 

Irinotekano galima infuzuoti tik tada, kai visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.

Prieš kitą infuziją reikia mažinti irinotekano ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20%, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių:

- toksinis poveikis kraujodarai (4 laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3 - 4 laipsnio neutropenija ir 2 - 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio);

- toksinis poveikis ne kraujui (3 - 4 laipsnio).

Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo preparato charakteristikų santraukoje. 

Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Irinotekaną vartojant kartu su kapecitabinu, rekomenduojama vyresniems kaip 65 metų pacientams mažinti kapecitabino dozę 800 mg/m² du kartus per parą pagal kapecitabino charakteristikų santrauką. Taip pat vadovaukitės dozių keitimo rėžimu, išdėstytu kapecitabino charakteristikų santraukoje.

 

Gydymo trukmė

Irinotekanu gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Ypatingų grupių pacientai

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė pagal PSO yra ≤ 2, pradinę irinotekano dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems ligoniams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu ir kartu kitais preparatais, duomenų nėra.

 

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis tokiems ligoniams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

 

Senyviems pacientams

Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių organizme neatlikta. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikų irinotekanu gydyti negalima.

 

Vartojimo metodas

Irinotekanas yra citotoksinis preparatas. Informacija apie jo skiedimą, specialias atsargumo priemones, kurios būtinos tvarkant atliekas ar kitaip dirbant su medikamentu, pateikta 6.6 skyriuje.

Irinotekano negalima nei į veną švirkšti iš karto, nei į ją infuzuoti greičiau negu per 30 min. arba ilgiau negu 90 min.

 

Gydymo trukmė

Irinotekanu reikia gydyti tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis.

 

4.3 Kontraindikacijos 

• Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių).
• Anksčiau buvusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija irinotekano hidrochlorido trihidratui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių).
• Sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas.
• Funkcinė būklė pagal PSO > 2.
• Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių).
• Vartojimas kartu su geltonosios karštinės vakcina ( kyla mirtinos generalizuotos reakcijos į vakciną rizika, žr. 4.5 skyrių).
• Papildomos cetuksimabo ir bevacizumabo kontraindikacijos, nurodytos šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotekano galima infuzuoti tik specializuotose, citotoksinę chemoterapiją taikančiuose, skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais irinotekanu galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką.

- Pacientus, turinčius rizikos veiksnių, ypač tuos, kurių funkcinė klasė pagal PSO yra 2.

- Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei vartoti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.

Gydant vien irinotekanu, jo paprastai infuzuojama kas trys savaitės. Vis dėlto pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga infuzuoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).

 

Vėlyvasis viduriavimas

Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo galimybę. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.

Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcinė klasė pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija.

Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iškart, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame irinotekano buvo infuzuota, gydytoją. 

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau - po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų. 

Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus veikimo spektro antibiotikų.

Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu:

• viduriavimas susijęs su karščiavimu;
• viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių);
• pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val.

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano dozę (žr. 4.2 skyrių).

 

Kraujas 

Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę matuoti kraujo ląstelių kiekį. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus febrilinei neutropenijai (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus veikimo spektro antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnių gydymo ciklų metu dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia matuoti visų kraujo ląstelių kiekį.

 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną jo infuziją reikia ištirti kepenų funkciją.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitė matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Pacientų, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

Pykinimas ir vėmimas

Prieš kiekvieną irinotekano infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas pasitaiko dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.

 

Ūminis cholinerginis sindromas

Jei atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti požymiai bei simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (250 mikrogramų), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikinės būklės (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kurie serga bronchine astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

 

Kvėpavimo sutrikimai

Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas.

Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

 

Ekstravazacija

Nors ir irinotekanas nėra laikomas vezikantiniu, turi būti imamasi atitinkamų saugumo priemonių, siekiant išvengti preparato ekstravazacijos (išsiliejimo į audinius). Infuzijos sritis turi būti stebima, ar neatsiranda uždegimo požymių. Atsiradus ekstravazacijos požymiams, rekomenduojama tą sritį plauti steriliu vandeniu ir šaldyti ledo kompresais.

 

Senyvi žmonės

Kadangi pagyvenusių pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl juos irinotekanu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

 

Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir/arba žarnų obstrukcija

Tokių ligonių irinotekanu gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).

 

Inkstų funkcijos sutrikimas

Irinotekano poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

 

Širdies sutrikimai

Po gydymo irinotekanu buvo miokardo išemijos reiškinių atvejų, daugiausia pacientams, sergantiems širdies liga, turintiems kitokių žinomų širdies ligos rizikos veiksnių arba anksčiau gydytiems citotoksine chemoterapija (žr. 4.8 skyrių).

Taigi pacientus, turinčius žinomų rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti ir imtis priemonių iki minimumo sumažinti pakeičiamuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, hipertenziją ir hiperlipemiją).

 

Imunosupresinis poveikis/imlumo infekcijai padidėjimas/vakcinacija

Pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija sutrikdyta dėl gydymo chemoterapiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, vakcinavimas gyvosiomis arba gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis gali lemti sunkią arba mirtiną infekcinę ligą. Irinotekanu gydomų pacientų vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis negalima. Galima vakcinuoti negyvosiomis arba inaktyvintomis vakcinomis, tačiau reakcija į jas gali būti silpnesnė.

 

Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronoziltranferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs

Vienas būdų inaktyvuoti aktyvų irinotekano metabolitą SN-38 – tai neaktyvaus SN-38-gliukuronido (SN-38G) glukuronidacija, kuri vykdoma fermento uridino difosfato gliukuronoziltranferazės 1A1 (UGT1A1) UGT1A1 mažesniu aktyvumu pasižymi pacientų, kuriems būdingas UGT1A1-28 polimorfizmas arba įgimtas UGT1A1 nepakankamumas (Crigler-Naijar‘o sindromo 1 tipas ir 2 tipas), organizme. Metaanalizės duomenimis asmenims, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28 alelį, yra padidėjęs III ar IV laipsnio kraujo sistemos toksiškumo pavojus, vartojant vidutines arba dideles vaisto dozes (>150 mg/m²). Ryšys tarp UGT1A1 genotipo ir irinotekano sukelto viduriavimo pasireiškimo negali būti atmestas.

Vartojant irinotekaną 20 mg/ml pacientams, kuriems būdingas homozigotiškumas UGT1A1-28 polimorfizmo atžvilgiu, reikia pritaikyti pradinę dozę. Vis dėlto remiantis ryšiu tarp genotipo ir toksiškumo kraujo sistemai, pacientai, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28, turi būti intensyviai stebimi, kad jiems nepasireikštų kraujo sistemos toksiškumo. Jeigu ankstesnio gydymo metu pasireiškė nepriimtinas kraujo sistemos toksiškumas, šiems pacientams gali būti pritaikoma sumažinta dozė. Tikslūs dozės sumažinimo parametrai pacientų populiacijoje nėra žinomi ir tolesnių dozių modifikacijos gali būti apsvarstomos pagal individualią kiekvieno paciento tolerenciją.

 

Kitokios būklės

Šio vaisto negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas. Vienkartinėje preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t.y., natrio jame beveik nėra.

Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnais atvejais pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija ar sepsis.

Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės (žr. 4.6 skyrių).

Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, paprastųjų jonažolių preparatais), gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės atmesti negalima. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir naikinti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą.

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50% arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87% sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive ir 109% padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu.

Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n = 5) farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, 350 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42%, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikos nekeitė.

 

Atazanaviro sulfatas

Kartu vartojant CYP3A4 ir UGT1A1 inhibitoriaus atazanaviro sulfato gali padidėti aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 sisteminė ekspozicija. Gydytojai turėtų į tai atsižvelgti vartojant kartu šiuos vaistus.

 

Sąveika, būdinga visiems citotoksiniams preparatams:

 

Antikoaguliantai

Vėžiu sergančius pacientus paprastai gydoma ir antikoaguliantais, kadangi padidėja trombozės reiškinių rizika. Jeigu reikia gydyti vitamino K antagonistais, būtina dažniau matuoti TNS (Tarptautinį normalizuotą santykį), kadangi jų terapinis indeksas yra mažas, kadangi atskirų pacientų kraujo trombogeniškumas labai skiriasi ir kadangi tarp geriamųjų antikoaguliantų ir priešvėžinių chemoterapinių preparatų galima sąveika.

Kartu vartoti draudžiama

- Geltonosios karštinės vakcinos: kyla mirtinos generalizuotos reakcijos į vakciną rizika.

 

Kartu vartoti nerekomenduojama

- Gyvųjų susilpnintų vakcinų (išskyrus geltonosios karštinės vakciną): kyla sisteminės, galimai mirtinos ligos (pavyzdžiui, infekcijos) rizika. Pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija jau yra slopinama dėl sergamos ligos, ši rizika yra didesnė.

- Fenitoinas: gali kilti konvulsijų pasunkėjimo rizika, kadangi citotoksiniai vaistiniai preparatai mažina fenitono absorbciją žarnyne, arba toksinio poveikio stiprėjimo rizika, kadangi fenitoinas sustiprina kepenyse vykstantį metabolizmą.

 

Atidumo reikalaujantis vartojimas kartu

- Ciklosporinas, takrolimuzas: pernelyg didelis imuninės sistemos funkcijos slopinimas, keliantis limfoproliferacijos riziką.

Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra.

Vieno tyrimo (AVF2107g) metu pacientų, gydomų irinotekano ir 5FU/FR deriniu (125 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano, 500 mg/m² kūno paviršiaus 5-FU ir 20 mg/m² kūno paviršiaus leukovorino švirkščiama 4 savaites kartą per savaitę kartotiniais 6 savaičių ciklais, darant 2 savaičių pertraukas) ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši. Kiekvienoje tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33% didesnė, negu gydomų irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu šiek tiek dažniau (3-4 kartus) pasireiškė viduriavimas ir leukopenija. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.

Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems ligoniams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje „Dozavimas ir vartojimo metodas“.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingumas

Nėra duomenų apie irinotekano poveikį žmonių vaisingumui. Buvo aprašyti irinotekano nepageidaujami poveikiai gyvūnų palikuonių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

 

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra. Gyvūnams irinotekanas sukėlė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ir irinotekano veikimo mechanizmu, ši medžiaga neturėtų būti vartojama nėštumo metu, ypač pirmuosius tris mėnesius, nebent tai neabejotinai būtina. Kiekvienu atskiru atveju reikia įvertinti gydymo naudą ir galimą riziką vaisiui.

 

Vaisingos moterys

Irinotekanu gydomoms vaisingo amžiaus moterims reikia patarti saugotis nuo pastojimo, o pastojus nedelsiant apie tai informuoti gydytoją.

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingo amžiaus moterims ir vyrams būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis.

 

Žindymo laikotarpis

Ar irinotekano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu pavartoto ¹⁴C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui gydymo irinotekanu metu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po irinotekano infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas irinotekano poveikis nurodytas žemiau. Kad kartu vartojami irinotekanas ir cetuksimabas darytų poveikį vienas kito saugumui, įrodymų nėra. Gydymo irinotekano ir cetuksimabo deriniu metu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88% pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir kapecitabino deriniu metu galima rasti charakteristikų santraukoje.

Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu metu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu su irinotekanu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: labai dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) – trombozė/embolizmas; dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) - padidėjusio jautrumo reakcijos, širdies išemija/miokardo infarktas; dažnos (3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos) - febrilinė neutropenija. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino charakteristikų santrauką.

3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: dažnos, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos - neutropenija, trombozė/embolizmas, hipertenzija ir širdies išemija/miokardo infarktas. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino ir bevacizumabo nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino ir bevacizumabo preparatų charakteristikos santrauką.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios manoma yra arba gali būti susijusios su irinotekano poveikiu, buvo pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m² kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m² kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.

Dažniausi nepageidaujami poveikiai yra šie: vėlyvasis viduriavimas, neutropenija, anemija, trombocitopenija, alopecija ir karščiavimas (kai nėra infekcijos).

Toksiškumas, dėl kurio reikia riboti dozę, ir sunkūs nepageidaujami poveikiai, kuriems reikalinga skubi medicininė pagalba, yra šie: ankstyvasis ir vėlyvasis viduriavimas, kuris gali būti sunkus arba neišgydomas, neutropenija, pykinimas ir (arba) vėmimas ir kvėpavimo sunkumai.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

 

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni. Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių nepakankamumo atvejų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo laikina ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo - 8 paros.

 

Monoterapijos metu

Labai dažni. 78,7% pacientų, atsirado neutropenija, 22,6% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm³, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 22 paras.

Maždaug 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% - < 65 g/l).

Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu).

Dažni. 6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) infekcijos epizodai buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė.

Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ≤ 50 000 ląstelių/mm³. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 paras išnyko.

 

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažni. 82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm³, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 7 - 8 paras.

97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l).

32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³).

Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm³) atvejų nebuvo.

Dažni. 3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija.

Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.

Labai reti. Vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, susijusi su antitrombocitinių antikūnių atsiradimu.

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni. Silpnos alerginės reakcijos.

Reti. Anafilaksinės arba anafilaktoidinės reakcijos.

 

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti. Poregistraciniu metu buvo labai retų pranešimų apie laikiną kalbos sutrikimą, susijusį su irinotekano infuzija.

 

Širdies sutrikimai

Reti. Hipertenzija, atsiradusi infuzijos metu arba po jos.

 

Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni. Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Vėlyvasis viduriavimas

Viduriavimas, prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos, yra toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti irinotekano dozę.

 

Monoterapijos metu

Labai dažni. 20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros.

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažni. 13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų. 

Nedažni. Pseudomembraninis kolitas, vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).

 

Pykinimas ir vėmimas 

Monoterapijos metu

Labai dažni. Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Kompleksinės terapijos metu

Dažni. Sunkus pykinimas ir vėmimas. Jie pasireiškė rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).

 

Dehidracija

Dažni. Dehidracijos epizodai, susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu.

Nedažni. Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

 

Kiti virškinimo trakto reiškiniai

Dažni. Nuo irinotekano ir (arba) loperamido priklausomas vidurių užkietėjimas:

• monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų;
• kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų.

Nedažni. Žarnų obstrukcija, žarnų nepraeinamumas ar virškinimo trakto hemoragija.

Reti. Kolitas, įskaitant tiflitą, išeminis arba opinis kolitas, žarnų perforacija. Buvo simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu.

Kitoks silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni. Laikina alopecija.

Nedažni. Lengvos odos reakcijos.

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni. 12% pacientų monoterapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.

Dažni. Ūmus cholinerginis sindromas. Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su irinotekanu gerai neištirtas.

6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.

Nedažni. Silpna infuzijos vietos reakcija.

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti. Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimas arba mėšlungis ir parestezija.

 

Tyrimai

Labai dažni. Kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio) alanino transaminazės (ALT arba SGPT), aspartato transaminazės (AST arba SGOT), šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų..

Dažni. Monoterapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume. Kompleksinės terapijos metu 1% pacientų pasireiškė 3-ojo laipsnio bilirubino serume padidėjimas. 4-ojo laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo

Reti. Hipokalemija ir hiponatremija, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo.

Labai reti. Amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimas.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia taikyti palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.

  

5. Farmakologinės savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01XX19.

 

Eksperimentų duomenys

Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.

In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.

Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C pienų liaukų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūties adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR ekspresija (vinkristinui ir doksorubicinui atsparias P388 leukemijas). 

Be priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

 

Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronoziltranferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs

Uridino difosfato gliukuronoziltranferazė 1A1 (UGT1A1) dalyvauja aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 inaktyvacijoje į neaktyvų SN-38-gliukuronidą (SN-38G). UGT1A1 genas yra labai polimorfinis, todėl kinta apykaitos pajėgumai tarp asmenų. Vienas specifinis UGT 1A1 geno pakitimas yra polimorfizmas promotoriaus regione, žinomas kaip UGT1A1-28. Šis pakitimas bei kiti įgimti nepakankamumui UGT1A1(pvz., Crigler-Naijar‘o ir Gilbert‘o sindromas) yra susiję su sumažėjusiu fermento aktyvumu. Metaanalizės duomenimis asmenims, kurie serga Crigler-Naijar‘o sindromu (1 tipas ir 2 tipas) ar yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28 alelį (Gilbert‘o sindromas) yra padidėjęs III ar IV laipsnio kraujo sistemos toksiškumo pavojus, vartojant vidutines arba dideles irinotekano dozes (>150 mg/m²). Ryšys tarp UGT1A1 genotipo ir irinotekano sukelto viduriavimo pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Vartojant irinotekaną pacientams, kuriems būdingas homozigotiškumas UGT1A1-28, reikia pritaikyti pradinę dozę. Tačiau tokie pacientai turi būti intensyviai stebimi, kad jiems nepasireikštų kraujo sistemos toksiškumo. Jeigu ankstesnio gydymo metu pasireiškė nepriimtinas kraujo sistemos toksiškumas, šiems pacientams gali būti pritaikoma sumažinta dozė. Tikslūs dozės sumažinimo parametrai pacientų populiacijoje nenustatyti, todėl tolesnių dozių modifikacijos gali būti apsvarstomos pagal individualią kiekvieno paciento toleranciją gydymui (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Šiuo metu duomenų, daryti išvadą apie klinikinį UGT1A1 genotipo naudingumą, nepakanka.

 

Klinikiniai duomenys

Kompleksinė terapija metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų (kolorektalinės) karcinomos gydymui

Irinotekaną derinant su folino rūgštimi ir 5-fluouracilu

III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitė. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo parą buvo lašinama 180 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (200 mg/m² kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to - 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta 400 mg/m² kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą gydymo ciklo parą folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu metodu. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas savaitė, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (500 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to - 5-fluorouracilas (2 300 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytais būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams.

	Kompleksinė terapija (n=198)		Preparatų vartota kas savaitę (n=50)		Preparatų vartota kas 2 savaitės (n=148)
	Irinotekanas + 5FU ir FR	5FU ir FR	Irinotekanas + 5FU ir FR	5FU ir FR	Irinotekanas + 5FU ir FR	5FU ir FR
Atsako dažnis (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p reikšmė	p < 0,001		p < 0,045		p = 0,005
Laiko iki ligos progresavimo vidurkis (mėnesiais)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p reikšmė	p < 0,001		NS		p = 0,001
Vidutinė atsako trukmė (mėnesiais)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p reikšmė	NS		p=0,043		NS
Vidutinė atsako ir stabilizacijos trukmė (mėnesiais)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p reikšmė	p < 0,001		NS		p = 0,003
Laiko, per kurį gydymas tampa neveiksmingas, vidurkis (mėnesiais)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3
p reikšmė	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Vidutinis išgyvenamumas (mėnesiais)	16,8	14,	19,2	14,1	15,6	13
p reikšmė	p = 0,0028		NS		p = 0,041

5FU – 5-fluorouracilas

FR – folino rūgštis

NS – statistiškai nereikšminga

* - pagal pacientų analizės protokolą

 

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44,4% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm³) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcinė būklė ryškiai pablogėjo vėliau, negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).

Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

 

Irinotekaną derinat su bevacizumabu

Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje metu (tyrimas AVF2107g). Irinotekano gydymą, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo bedrojo išgyvenamumo trukmė. Atsižvelgiant į bendrąjį išgyvenamumą, klinikinė nauda buvo pastebėta visų specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant pogrupius pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Peržiūrėkite ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.                         

	AVF2107g
	1 grupė Irinotekanas/5FU/FU Placebas	2 grupė Irinotekanas/5FU/FU Avastinasa
Tiriamųjų skaičius	411	402
Bendras išgyvenamumas
Vidutinis laikas (mėn.)	15,6	20,3
95% PI	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Rizikos santykisb		0,660
p reikšmė		0,00004
Laikas ligai neprogresuojant
Vidutinis laikas (mėn.)	6,2	10,6
Rizikos santykis		0,54
p reikšmė		<0,0001
Bendras atsako dažnis:
Dažnis (%)	34,8	44,8
95% PI	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p reikšmė		0,0036
Atsako trukmė
Vidutinė trukmė (mėn.)	7,1	10,4
25 – 75 procentinis (mėn.)	4,7 – 11,8	6,7 – 15

^a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės.

^b Palyginti su kontroline grupe.

 

Irinotekaną derinat su cetuksimabu

EMR 62 202-013: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, anksčiau negavusiais gydymo nuo metastazavusios ligos, lygino gydymą cetuksimabo, irinotekano ir infuzuojamo 5-fluoruracilo/folinės rūgšties (5-FU/FR) deriniu (599 pacientai) su tokia pačia chemoterapija vienu preparatu (599 pacientai). Pacientų su KRAS laukinio tipo navikais dalis iš įvertintos pacientų populiacijos dėl KRAS būklės buvo 64%.

Šiame tyrime gauti efektyvumo duomenys apibendrinti žemiau esančioje lentelėje:

	Bendra populiacija		KRAS laukinio tipo populiacija
Kintamasis/statistika	Cetuksimabas + FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuksimabas + FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
OAD
% (95% PI)	46,9 (42,9; 51)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p reikšmė	0,0038		0,0025
ILN
Rizikos santykis (95% PI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p reikšmė	0,0479		0,0167

PI = pasitikėjimo intervalas, FOLFIRI = irinotekanas ir infuzuojamas 5-FU/FR, OAD - objektyvaus atsako dažnis (visiškas arba dalinis atsakas), ILN - išgyvenamumas ligai neprogresuojant

 

Irinotekaną derinant su kapecitabinu

Randomizuoto, kontroliuojamo III fazės tyrimo (CAIRO) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradine 1000 mg/m² doze, vartota 2 savaites kas 3 savaites) ir irinotekano deriniu. 820 pacientų buvo randomizuoti į dvi grupes, kurių viena buvo gydoma vienu preparatu po kito (n=410), o kitai buvo taikomas kombinuotas gydymas (n=410). Gydymas vienu preparatu po kito buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1250 mg² dozė vartota du kartus per parą 14 dienų), antrojo pasirinkimo gydymas irinotekanu (350 mg/m² dozė vartota 1-mą ciklo dieną) ir trečiojo pasirinkimo gydymas kapecitabino (1000 mg/m² dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m² dozė vartota 1-mą ciklo dieną) deriniu. Kombinuotas gydymas buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m² dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su irinotekanu (250 mg/m² dozė vartota 1-mą ciklo dieną) (XELIRI) ir antrojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m² dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m² dozė vartota 1-mą ciklo dieną). Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Gydant vien kapecitabinu kaip pirmojo pasirinkimo vaistu, numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95% PI 5,1-6,2 mėnesio), taikant gydymą kapecitabinu ir XELIRI - 7,8 mėnesio (95% PI 7,0-8,3 mėnesio; p=0,0002). 

Preliminari daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo II fazės tyrimo (A10 KRK 0604) duomenų analizė paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradinė 800 mg/m² dozė vartota 2 savaites kas 3 savaites) deriniu su irinotekanu (XELIRI) ir bevacizumabu. 115 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m² dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), irinotekanas (200 mg/m² dozė lašinta per 30 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo parą kas 3 savaites); 118 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu ir oksaliplatinos bei bevacizumabo deriniu: kapecitabinas (1000 mg/m² dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), oksaliplatina (130 mg/m² dozė lašinta per 2 valandas 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites), ir bevacizumabas su irinotekanu (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites). Numatytų gydyti pacientų išgyvenimas iki ligos progresavimo 6-tą mėnesį buvo 80% (kapecitabinas derinamas su irinotekanu XELIRI + bevacizumabu), palyginti su 74% (XELOX + bevacizumabu). Bendras atsako (visiško ir dalinio kartu sudėjus) dažnis buvo 45% (XELOX + bevacizumabu) ir 47% (XELIRI + bevacizumabu).

 

Monoterapija antriniam metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymui

II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.

III FAZĖS TYRIMAS
	Irinotekanas palyginti su palaikomąja slauga			Irinotekanas palyginti su 5FU
	Irinotekanas	Palaikomoji slauga	p reikšmė	Irinotekanas	5FU	p reikšmė
	n = 183	n = 90		n = 127	n = 129
Išgyvenamumas be ligos progresavimo požymių po 6 mėnesių (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p = 0,03
Išgyvenamumas po 12 mėnesių (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Vidutinis išgyvenamumas (mėn.)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA: duomenų nėra

* Skirtumas statistiškai reikšmingas

 

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių.

Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m² kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitė metu; pradinė dozė buvo 125 mg/m² kūno paviršiaus. Tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai 11 parą.

 

Irinotekaną derinant su cetuksimabu po nepavykusio irinotekanu vykdyto citotoksinio gydymo

Dviejų klinikinių tyrimų metu buvo vertinama cetuksimabo ir irinotekano derinio veiksmingumas buvo vertinamas dviejų klinikinių tyrimų metu. Tyrimų metu kompleksinis gydymas buvo taikytas 356 ligoniams, sergantiems metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu su EAFR ekspresija, kuriems neseniai taikytas gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas ir kurių funkcinė būklė pagal Karnofsky buvo mažiausiai 60 balų, tačiau daugumos jis buvo ≥ 80.

Tyrimas EMR 62 202-007 buvo atsitiktinių imčių. Jo metu buvo lyginamas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vien cetuksimabu (111 pacientų).

Tyrimas IMCL CP02-9923 buvo vienos grupės, atviras. Jo metu buvo tiriamas kompleksinio gydymo veiksmingumas 138 pacientams 

Šių tyrimų duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimas	N	OAD		LKD		ILN (mėn.)		BI (mėn.)
		n (%)	95% PI	n (%)	95% PI	Vidutinis	95% PI	Vidutinis	95% PI
Cetuksimabas + irinotekanas
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02- -9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuksimabas
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42	1,5	1,4; 2	6,9	5,6; 9,1

PI - paskliautinumo intervalas

LKD - ligos kontroliavimo dažnis (visiškas arba dalinis atsakas arba liga stabili mažiausiai 6 sav.)

OAD - objektyvaus atsako dažnis (visiškas arba dalinis atsakas)

BI - bendras išgyvenamumas

ILN - išgyvenamumas ligai neprogresuojant

 

Atsižvelgiant į OAD, LKD ir ILN, gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu buvo pranašesnis už gydymą vien cetuksimabu. Atsitiktinių imčių tyrimo metu poveikio BI nebuvo (rizikos santykis 0,91, p = 0,48).

 

Farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenys

Svarbiausio toksinio irinotekano poveikio (pvz., leukoneutropenijos ir viduriavimo) stiprumas priklausė nuo nepakitusio irinotekano ir jo metabolito SN-38 ekspozicijos (AUC). Monoterapijos metu stebėta reikšminga koreliacija tarp toksinio poveikio kraujodarai (leukocitų ir neutrofilų kiekio sumažėjimo tuo metu, kai jis būna mažiausias) ar viduriavimo stiprumo ir bendro irinotekano bei metabolito SN-38 AUC dydžio.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Irinotekano ir SN-38 (aktyvaus metabolito) farmakokinetika nustatinėta I fazės tyrimu, kurio metu 60 pacientų kas trys savaitės į veną per 30 min. buvo lašinama rekomenduojama irinotekano dozė, t.y. 100 - 750 mg/m² kūno paviršiaus. Preparato eliminacija iš plazmos buvo dvifazė arba trifazė. Vidutinis klirensas plazmoje buvo 15 l/val./m², pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė (Vss), - 157 l/m². Trifazės eliminacijos atveju pirmosios fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės metu – 2,5 valandų, galutinės fazės metu – 14,2 valandų. SN-38 eliminacija iš kraujo plazmos buvo dvifazė, galutinės fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandų. Vidutinė didžiausia irinotekano ar SN-38 koncentracija kraujo plazmoje, atsiradusi rekomenduojamos 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos pabaigoje, buvo atitinkamai 7,7mikrogramai/ml ir 56 ng/ml, plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) – atitinkamai 34 mikrogramai.val./ml ir 451 mikrogramai.val./ml. Atskirų asmenų organizme dideli farmakokinetinių parametrų skirtumai pastebėti daugiausia SN-38 metabolito.

Irinotekano farmakokinetikos analizė atlikta 148 pacientų, sergančių metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, II fazės tyrimų metu gydytų įvairiais metodais ir skirtingomis dozėmis, organizme. Farmakokinetikos parametrai, apytikriai apskaičiuoti naudojant trijų pasiskirstymo skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamos CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ar vartojimo metodo.

In vitro maždaug 65% irinotekano ir 95% SN-38 prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Masės balanso ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant ¹⁴C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu, 33% išsiskiria su tulžimi ir pašalinama su išmatomis, 22% - išsiskiria su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12% dozės.

• Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas sudarant jo gliukuronidą ir po to pašalinant su tulžimi bei pro inkstus (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Atrodo, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.
• Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).

Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra apie 40% mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m² kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos parametrai normalūs, kraujyje.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 sukėlė mutageninį poveikį. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio medikamentas nedarė.

Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m² kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos, nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado.

Vienkartinės ir kartotinių dozių irinotekano toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija. Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.

 

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sorbitolis E 420

Pieno rūgštis

Vandenilio chlorido rūgštis (kad pH būtų 3,5)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas buteliukas

3 metai.

 

Po pirmojo buteliuko atidarymo

Buteliuką pirmą kartą atidarius, preparatą būtina vartoti nedelsiant.

 

Preparatą praskiedus

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestas vaistinis preparatas turi būti suvartojamas nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Įprastai tirpalas lieka stabilus ne ilgiau kaip 24  valandas 2 °C - 8 °C temperatūroje, išskyrus tuos atvejus, kai skiedimas buvo įvykdytas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis. Preparato cheminis ir fizinis stabilumas, laikant apsaugojus nuo šviesos 2 °C - 8 °C temperatūroje ir kambario temperatūroje (20-25°C) nekinta 28 dienas, o, neapsaugojus nuo šviesos, nekinta 48 valandas.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo gintaro spalvos buteliukai, užkimšti fluoropolimeru padengtu bromobutilo gumos kamščiu. Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į apsauginį plastikinį įdėklą (Onko-Safe). Onko-Safe prie medikamento nesiliečia ir suteikia papildomą apsaugą transportuojant, todėl geriau apsaugomas gydymo įstaigos ir vaistinės personalas.

Buteliukai uždengti gofruotais aliuminio dangteliais.

Pakuotės dydžiai

40 mg / 2 ml: 1 buteliukas, 5 buteliukai, 10 buteliukų

100 mg / 5 ml: 1 buteliukas, 5 buteliukai, 10 buteliukų

150 mg / 7,5 ml: 1 buteliukas, 5 buteliukai, 10 buteliukų

300 mg / 15 ml: 1 buteliukas

500 mg / 25 ml: 1 buteliukas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Elgsena su Irinotecan Ebewe

Su irinotekanu, kaip ir kitais priešvėžiniais preparatais, reikia elgtis atsargiai. Preparatą aseptinėmis sąlygomis ir tam skirtoje vietoje turi skiesti patyręs darbuotojas. Būtina saugotis, kad medikamento nepatektų ant odos ar gleivinės.

 

Skiedimo instrukcija

Irinotekano koncentratas infuziniam tirpalui yra skirtas tik infuzuoti į veną, prieš tai atskiedus rekomenduojamu skiedikliu, t. y. 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės infuziniu tirpalu. Aseptinėmis sąlygomis graduotu švirkštu reikia iš buteliuko ištraukti reikiamą Irinotecan Ebewe koncentrato infuziniam tirpalui kiekį ir suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba buteliuką, po to, juos sukiojant tarp rankų, tirpalą gerai sumaišyti.

Jeigu koncentrate arba praskiestame tirpale yra nuosėdų, juos būtina sunaikinti, laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių. 

Apsaugos priemonės, ruošiant Irinotecan Ebewe infuzinį tirpalą

1. Reikia naudotis apsaugine kamera, užsimauti apsaugines pirštines ir užsivilkti apsauginį chalatą. Jeigu apsauginės kameros nėra, reikia užsirišti veido kaukę ir užsidėti apsauginius akinius.

2. Atkimštas talpykles, pvz., injekcinius buteliukus, infuzinius buteliukus bei naudotas kaniules, švirkštus, kateterius, vamzdelius ir citotoksinių preparatų atliekas reikia laikyti pavojingomis atliekomis ir tvarkyti, laikantis vietinių darbo su PAVOJINGOMIS ATLIEKOMIS reikalavimų.

3. Medikamento išsiliejus, reikia elgtis taip:

- būti su apsauginiais drabužiais;

- surinkti sudužusio buteliuko šukes ir sudėti jas į PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę;

- užterštą paviršių gerai nuplauti dideliu kiekiu šalto vandens;

- nuplautą paviršių kruopščiai nušluostyti audiniu, kurį po to reikia įdėti į naikinamą PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę.

4. Jeigu irinotekano patenka ant odos, pradžioje užterštą vietą reikia nuplauti dideliu kiekiu bėgančio vandens, po to vandeniu ir muilu. Jeigu preparato patenka ant gleivinės, užterštą vietą būtina rūpestingai nuplauti vandeniu. Jeigu lieka nemalonių pojūčių, reikia kreiptis į gydytoją.

5. Jeigu irinotekano patenka į akis, jas būtina praplauti dideliu kiekiu vandens ir nedelsiant kreiptis į gydytoją oftalmologą.

 

Atliekų tvarkymas

Visas medžiagas, naudotas skiedimui ir infuzijai arba kitokiu būdu prisilietusias prie irinotekano, reikia tvarkyti laikantis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais reikalavimų.