SINGULAIR MINI

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SINGULAIR MINI 4 mg granulės
SINGULAIR 4 mg kramtomosios tabletės
SINGULAIR 5 mg kramtomosios tabletės
SINGULAIR 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Viename 4 mg granulių maišelyje yra montelukasto natrio druskos kiekis, atitinkantis 4 mg montelukasto.

Vienoje 4 mg kramtomojoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos kiekis, atitinkantis 4 mg montelukasto.

Vienoje 5 mg kramtomojoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos kiekis, atitinkantis 5 mg montelukasto.

Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos kiekis, atitinkantis 10 mg montelukasto.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

4 mg baltos granulės.

4 mg kramtomosios tabletės yra rausvos, ovalios, iš abiejų pusių išgaubtos formos, ant vienos pusės išraižyta SINGULAIR, ant kitos – MSD 711.

5 mg kramtomosios tabletės yra rausvos, apvalios, iš abiejų pusių išgaubtos, 9,5 mm skersmens, ant vienos pusės išraižyta SINGULAIR, ant kitos – MSD 275.

10 mg plėvele dengtos tabletės yra rusvai gelsvos, keturkampės suapvalintais kampais, dengtos plėvele, 7,9 mm x 7,9 mm dydžio, ant vienos pusės išraižyta SINGULAIR, ant kitos – MSD 117.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

SINGULAIR skiriamas bronchinės astmos gydymui papildomai tiems pacientams, kuriems lengvos arba vidutinio sunkumo eigos nuolatinė bronchinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ar tiems, kuriems pagal poreikį vartojami trumpo veikimo ‑agonistai nepakankamai kontroliuoja astmos klinikinius simptomus.

Be to, SINGULAIR skiriamas pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas, siekiant apsaugoti nuo astmos paūmėjimo.

SINGULAIR skiriamas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gerti.

Vaikams nuo 6 mėnesių iki 5 metų, kuriems yra astma, skiriamas vienas 4 mg granulių maišelis, kurį reikia išgerti vakare. Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti. Patirties apie vaisto vartojimą kūdikiams nuo 6 iki 12 mėnesių nepakanka. Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti mažesniems kaip 6 mėnesių kūdikiams.

Vaikams nuo 2 iki 5 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis rinitas, skiriama viena 4 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val. prieš valgį arba 2 val. po jo. Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.

Vaikams nuo 6 iki 14 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis rinitas, skiriama viena 5 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val. prieš valgį arba 2 val. po jo. Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.

Vaisto skyrimas vaikams nuo 2 iki 14 metų, kuriems yra sezoninis alerginis rinitas, pagrįstas įrodytu saugumu šiai amžiaus grupei, tačiau efektyvumas klinikiniuose tyrimuose nebuvo įrodytas. Montelukasto efektyvumo duomenys gali būti ekstrapoliuojami iš suaugusiųjų grupės.

15 metų ir vyresniems pacientams, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis rinitas, dozė yra viena 10 mg plėvele dengta tabletė per parą, kurią reikia išgerti vakare.

SINGULAIR MINI granulių vartojimas
SINGULAIR MINI granulių galima įberti į burną arba sumaišyti su pilnu šaukštu šalto ar kambario temperatūros švelnaus maisto (pvz., obuolių tyrelės, ledų, morkų ar ryžių) ir suvalgyti. Maišelį atidaryti tik prieš pat vartojimą. Maišelį atidarius, visą SINGULAIR MINI granulių dozę reikia suvartoti nedelsiant (per 15 minučių). Jau su maistu sumaišytų granulių nepasilikti kitam vartojimui. Nenumatyta vartoti skysčiuose ištirpintų SINGULAIR MINI granulių. Tačiau jų pavartojus galima užgerti skysčiais. SINGULAIR MINI granules galima vartoti nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.

Bendrosios rekomendacijos. SINGULAIR gydomasis poveikis astmos kontrolės rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams patariama vartoti SINGULAIR ir tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama, ir nenustoti vartoti, kai liga pablogėja.

SINGULAIR negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių veiklioji medžiaga yra ta pati – montelukastas. SINGULAIR reikia vartoti vieną kartą per parą kasdien visą paskirtą gydymo laikotarpį. Vaisto skyrimas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti gali būti individualizuotas, kad atitiktų paciento poreikius.

Dozės nereikia koreguoti vyresniems pacientams ir pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas arba nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas. Dozė nepriklauso nuo lyties.

SINGULAIR vartojimas kartu su kitais antiastminiais vaistais

SINGULAIR gali būti skiriama jau esamam gydymui papildyti.

Gydymas -agonistais. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai tiems pacientams, kuriems neefektyvus pagal poreikį vartojamas trumpo veikimo -agonistas. Kai klinikinis atsakas yra akivaizdus (paprastai po pirmosios dozės), -agonisto, vartojamo pagal poreikį, dozė gali būti sumažinama.

Inhaliuojamieji kortikosteroidai. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai tiems pacientams, kuriems kiti vaistai, tokie kaip inhaliuojamieji kortikosteroidai, nepakankamai kontroliuoja klinikinius simptomus. SINGULAIR neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. (Žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“.)

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams reikia patarti niekada nevartoti geriamojo montelukasto ūminiams astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis priepuolis, turėtų būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo veikimo -agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma greičiau, jei reikia daugiau trumpo veikimo -agonistų inhaliacijų negu įprastai.

Montelukastas neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų kortikosteroidų.

Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų dozę, kartu vartojant montelukastą.

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą, retai gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Churg-Strauss sindromą – ligą, dažnai gydomą sisteminio veikimo kortikosteroidais. Šie atvejai dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės sumažinimu ar jų nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių antagonistų vartojimas susijęs su Churg-Strauss sindromo pasirodymu, negali būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi būti pasirengę, jei pacientams pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai, širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti pacientus, kuriems pasireiškia šių simptomų, bei jų gydymo schemas.

Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti kūdikiams iki 6 mėnesių.

Apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9), žr. 5.2 skyrių „Farmakokinetinės savybės“.

SINGULAIR 4 mg ir 5 mg kramtomosiose tabletėse yra aspartamo – fenilalanino šaltinio. Pacientai, kurie serga fenilketonurija, turi pagalvoti apie tai, kad kiekvienoje 4 mg kramtomojoje tabletėje yra fenilalanino, kurio kiekis vienoje dozėje yra 0,674 mg, 5 mg tabletėje – 0,842 mg.

Pacientams, sergantiems aspirinui jautria astma ir gydomiems montelukastu, reikia vengti vartoti aspirino ir kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui bei alerginio rinito gydymui skiriamais vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė neturėjo kliniškai svarbaus poveikio farmakokinetikai šių vaistų: teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/ noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.

Plotas po plazmos koncentracijos kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie 40 % pacientams, kuriems kartu buvo skiriama fenobarbitalio. Kadangi montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, ypatingai atsargiems reikia būti vaikams, kai montelukastas skiriams kartu su CYP 3A4 induktoriais, tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra klinikinių tyrimų su nėščiomis ar maitinančiomis moterimis. Tyrimai su gyvūnais neįrodė kenksmingo poveikio nėštumui ar embriono ir vaisiaus vystymuisi. Tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad montelukastas išsiskiria su pienu (žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys“). Nežinoma, ar montelukastas išsiskiria su motinos pienu. Montelukasto nėštumo metu ar maitinančioms motinoms vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Preparatui esant pasaulinėje rinkoje buvo retų pranešimų apie įgimtus galūnių defektus motinų, kurios nėštumo metu buvo gydomos SINGULAIR, naujagimiams. Dauguma šių moterų nėštumo metu taip pat vartojo ir kitų vaistų nuo astmos. Priežastinis ryšys tarp šių reiškinių ir SINGULAIR vartojimo nenustatytas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tikima, kad montelukastas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia. Tačiau labai retai buvo pranešta apie mieguistumą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Montelukastas buvo įvertintas astmos klinikiniuose tyrimuose:

4 mg granulės – 175 vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų;
4 mg kramtomosios tabletės – 573 vaikams nuo 2 iki 5 metų;
5 mg kramtomosios tabletės – apie 1100 vaikų nuo 6 iki 14 metų;
10 mg plėvele dengtos tabletės – apie 4000 15 metų ir vyresniems pacientams.

Apie šias su vaisto vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas pacientams, sergantiems astma ir gydytiems montelukastu, placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai (> 1/100, < 1/10), dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams:

PACIENTAI, SERGANTYS ASTMA

Organų sistemos klasė
Vaikai nuo 6 mėnesių iki 2 metų (vienas 6 savaičių tyrimas, n=175)
Vaikai nuo 2 iki 5 metų (vienas 12 savaičių tyrimas, n=461)
Vaikai nuo 6 iki 14 metų (vienas 8 savaičių tyrimas, n=201)
15 metų ir vyresni suaugę pacientai (du 12 savaičių tyrimai, n=795)
Bendri sutrikimai

pilvo skausmas
Virškinimo trakto sutrikimai
viduriavimas
troškulys

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai
hiperkinezija

galvos skausmas
galvos skausmas
Kvėpavimo sistemos sutrikimai
dusulys

Odos ir odos priedėlių sutrikimai
egzematozinis dermatitis, bėrimas

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, sergančių astma, pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 6 mėnesių vaikams nuo 6 iki 14 metų, šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė.

Suvestiniais duomenimis, 502 pacientai nuo 2 iki 5 metų buvo gydomi montelukastu mažiausiai 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ir ilgiau bei 256 pacientai – 12 mėnesių ir ilgiau. Gydymą pratęsus, šalutinių reiškinių pobūdis taip pat nepasikeitė.

Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė gydant iki 3 mėnesių.

Montelukasto poveikis buvo įvertintas pacientams, kuriems yra sezoninis alerginis rinitas (2199 15 metų ir vyresniems suaugusiesiems bei 280 vaikų nuo 2 iki 14 metų). Per 2 savaičių placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus nepranešta apie dažnas (> 1/100, < 1/10) nepageidaujamas reakcijas, susijusias su vaisto vartojimu, montelukastą vartojusiems pacientams bei dažniau pasitaikančias negu placebą vartojusiems pacientams. 4 savaičių placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime vaisto saugumo vartoti pobūdis atitiko 2 savaičių tyrimo duomenis.

Vaistui patekus į rinką

Kai vaistas jau buvo rinkoje, labai retai (< 1/10000) pranešta apie šias nepageidaujamas reakcijas, taip pat ir pavienius atvejus:

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimus: padidėjusį polinkį į kraujavimą;

Imuninės sistemos sutrikimus: padidėjusio jautrumo reakcijas, taip pat ir anafilaksiją, angioedemą, dilgėlinę, niežėjimą, bėrimą, ir vieną pranešimą apie eozinofilinę kepenų infiltraciją;

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimus: galvos svaigimą, neįprastus sapnus, taip pat ir košmarus, haliucinacijas, mieguistumą, nemigą, paraesteziją ir hipoesteziją, dirglumą, susijaudinimą, taip pat ir agresyvų elgesį, neramumą, traukulius;

Raumenų ir kaulų sutrikimus: artralgiją, mialgiją, taip pat ir mėšlungį;

Virškinimo trakto sutrikimus: viduriavimą, burnos sausmę, dispepsiją, pykinimą, vėmimą;

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimus: padidėjusią transaminazių (ALT, AST) koncentraciją plazmoje, cholestazinį hepatitą;

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus: mėlynių susidarymą, širdies plakimą;

Bendrus sutrikimus: asteniją ir (arba) nuovargį, negalavimą, edemą.

Labai retai pranešta apie Churg-Strauss sindromą (CSS) gydant pacientus, kurie serga astma, montelukastu. Tačiau šio sindromo priežastinis ryšys su montelukasto vartojimu nenustatytas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

4.9 Perdozavimas

Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu apie vieną savaitę – iki 900 mg per parą, bet kliniškai svarbių šalutinių reiškinių nebuvo.

Kai vaistas jau buvo rinkoje, taip pat remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, pranešama apie perdozavimą vaikams, vartojusiems mažiausiai 150 mg montelukasto per parą. Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai atitiko suaugusiųjų ir vyresnių vaikų saugumo vartoti pobūdį. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie šalutinius reiškinius. Dažniausiai stebėti šalutiniai reiškiniai buvo troškulys, mieguistumas, midriazė, hiperkinezija ir pilvo skausmas.

Nežinoma, ar montelukastas dializuojasi atliekant peritoninę dializę arba hemodializę.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiastminiai sisteminio vartojimo vaistai, leukotrienų receptorių antagonistai.
ATC kodas – R03D C03.

Cisteinil-leukotrienai (LTC4, LTD4, LTE4) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, taip pat tukliųjų bei eozinofilų. Šie svarbūs proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT) receptoriais. CysLT 1-ojo tipo (CysLT1) receptoriai yra žmogaus kvėpavimo takuose (įskaitant kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląsteles ir makrofagus) bei kitose uždegiminėse ląstelėse (įskaitant eozinofilus ir kai kurias mieloidines kamienines ląsteles). CysLT siejami su astmos ir alerginio rinito patofiziologija. Sergant astma, kvėpavimo takuose leukotrienai sukelia įvairių patofiziologinių pokyčių, iš jų ir bronchų spazmą, gleivių sekreciją, kapiliarų laidumą bei eozinofilų kaupimąsi. Sergant alerginiu rinitu, dėl alergeno poveikio nosies gleivinėje atsipalaiduoja CysLT ir ankstyvos, ir vėlyvos reakcijos fazės metu, ir tada pasireiškia alerginio rinito simptomai. Intranazalinė provokacija CysLT padidino nosies kvėpavimo takų pasipriešinimą bei nosies obstrukcijos simptomus.

Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys. Turėdamas didelį afinitetą ir būdamas selektyvus, jis jungiasi su CysLT1 receptoriais. Klinikiniuose tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą po LTD4 inhaliacijos.

Išgėrus montelukasto, po 2 valandų pasireiškia bronchų dilatacija. Dėl šio poveikio sustiprėja bronchų dilatacija, sukelta b agonisto. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą, išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų suaugusiesiems ir vaikams. Kitame tyrime, vartojant montelukastą, labai sumažėjo eozinofilų kvėpavimo takuose (matuojant skrepliuose). Suaugusiesiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų, o pagerėjo astmos klinikinių simptomų kontrolė.

Tyrimuose su suaugusiaisiais, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV1 (10,4% palyginus su 2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), didžiausias iškvėpimo greitis (PEFR) (24,5 l/min palyginus su 3,3 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo bendras b-agonistų vartojimas (-26,1% palyginus su -4,6% pokyčiu nuo pradinio lygio). Labai pagerėjo pacientų pranešamų dienos ir nakties astmos simptomų skalė palyginus su placebu.

Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV1 procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamąjį beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43 % ir 1,04 %; vartojant b-agonistą: -8,70 % ir 2,64 %). Palyginus su inhaliuojamuoju beklometazonu (200 µg per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą, pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gydymo efektyvumas, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV1 procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3%; vartojant b-agonistą: -28,28% ir -43,89%). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50 % pacientų, gydytų beklometazonu, FEV1 pagerėjo vidutiniškai 11% ir daugiau virš pradinio lygio, kuomet 42% montelukastu gydytų pacientų pasiekė tokį pat atsaką).

12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikams nuo 2 iki 5 metų 4 mg montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su placebu, astmos kontrolės rodiklius, neatsižvelgiant į kartu skiriamą palaikomąjį gydymą (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60% pacientų kitokio palaikomojo gydymo negavo. Palyginus su placebu, montelukastas reikšmingai palengvino dienos (pavyzdžiui, kosulį, dusulį, sunkumą kvėpuoti ir veiklos ribojimą) ir nakties simptomus, taip pat reikšmingai sumažino  agonistų vartojimą pagal poreikį bei kortikosteroidų vartojimą priepuoliui slopinti. Montelukastą vartojantiems pacientams buvo reikšmingai daugiau dienų be astmos negu gavusiems placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.

Duomenys apie montelukasto efektyvumą vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų gauti ekstrapoliuojant turimus efektyvumo duomenis 2 metų ir vyresniems vaikams ir pagrindžiant panašiais farmakokinetikos duomenimis, taip pat prielaida, kad ligos eiga, patofiziologija ir vaisto poveikis šioms dviems grupėms iš esmės yra tokie pat.

8 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg montelukasto, palyginus su placebu, labai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV1 – 8,71 % palyginus su 4,16 % pokyčiu nuo pradinio lygio, PEFR – 27,9 l/min. palyginus su 17,8 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo b‑agonistų pagal poreikį vartojimas (-11,7 % palyginus su +8,2 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą suaugusiesiems, labai sumažėjo fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV1 sumažėjimas, vartojant montelukastą, – 22,33 % palyginus su 32,40 %, vartojant placebą; laikas, per kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 44,22 min. ir 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV1 sumažėjimas – 18,27 % ir 26,11 %; laikas, per kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 17,76 min. ir 27,98 min.). Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis pasireiškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.

Aspirinui jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV1 – 8,55 % palyginus su -1,74 % pokyčiu nuo pradinio lygio ir sumažėjo bendras b‑agonistų vartojimas: -27,78 % palyginus su 2,09 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

1189 15 metų ir vyresnių pacientų, kurie serga sezoniniu alerginiu rinitu, vartojusių montelukastą po 10 mg vieną kartą per parą vakare, palyginus su placebu, statistiškai patikimai pagerėjo pirminis dydis – nosies dienos simptomų skalė bei ją sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas, rinorėja, nosies niežėjimas ir čiaudulys); nakties simptomų skalė bei ją sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas prabudus, sunkumas užmigti ir prabudimai naktį); sudėtinė dienos ir nakties simptomų skalė (sudaryta iš nosies dienos ir nakties simptomų skalių), taip pat bendras pacientų bei gydytojų alerginio rinito vertinimas, palyginus su placebu. Kitame 4 savaičių tyrime, kuriame 445 15 metų ir vyresni pacientai, sergantys sezoniniu alerginiu rinitu, vartojo 10 mg montelukasto tabletes vieną kartą per parą ryte, efektyvumas pirmosiomis 2 įvadinėmis savaitėmis labai skyrėsi nuo placebo ir atitiko poveikį, kuris buvo stebimas, kai tyrimuose vaistas buvo vartojamas vakare. Be to, vartojant montelukasto visas 4 savaites, jo poveikis atitiko 2 savaičių vartojimo rezultatus.

Montelukasto efektyvumas sezoninio alerginio rinito gydymui nebuvo tirtas atskirai tyrimuose su vaikais. Saugumas buvo įrodytas tyrime su vaikais. 2-14 metų vaikai, kuriems buvo diagnozuotas sezoninis alerginis rinitas, vartojo montelukastą, kurio paros dozė buvo 4 mg (vaikams nuo 2 iki 5 metų) arba 5 mg (vaikams nuo 6 iki 14 metų). Kai montelukasto buvo vartojama rekomenduojamomis dozėmis, jo farmakokinetika buvo panaši vaikų ir suaugusiųjų populiacijose. Kadangi sezoninio alerginio rinito eiga ir montelukasto farmakokinetika yra panaši vaikų ir suaugusių pacientų, montelukasto efektyvumo suaugusiesiems duomenys gali būti ekstrapoliuojami vaikų populiacijai.

Per dvigubai aklą gydymo laikotarpį sergantiems sezoniniu alerginiu rinitu 15 metų ir vyresniems pacientams, kurie gydėsi montelukastu, eozinofilų skaičius periferiniame kraujyje, palyginus su placebu, sumažėjo 13 %.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija. Išgertas montelukastas greitai rezorbuojasi. Suaugusiam pacientui išgėrus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) būna po 3 valandų (Tmax). Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64 %. Įprastinis maistas jam ir Cmax įtakos neturi. Vaistas buvo saugus ir efektyvus klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.

Suaugusiems pacientams, išgėrusiems 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, Cmax susidaro po 2 valandų. Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 73 %. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63 %.

Vaikams nuo 2 iki 5 metų, išgėrusiems 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius, Cmax susidaro po 2 valandų. Vidutinė Cmax yra 66 % didesnė, o vidutinė Cmin – mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.

4 mg granulės ir 4 mg kramtomosios tabletės buvo bioekvivalentiškos, kai vaistus vartojo nevalgę suaugusieji. Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų, išgėrusiems 4 mg granulių, Cmax susidaro po 2 valandų. Cmax yra apie 2 kartus didesnė negu suaugusiųjų, vartojančių 10 mg tabletes. Pagal AUC (atitinkamai 1225,7 ir 1223,1 ng  h/ml vartojant obuolių tyrelę ir jos nevartojant bei atitinkamai 1191,8 ir 1148,5 ng  h/ml vartojant riebų įprastą maistą ir jo nevartojant) kartu su granulėmis vartojama obuolių tyrelė arba riebus įprastas maistas neturėjo kliniškai svarbios įtakos montelukasto farmakokinetikai.

Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99 % montelukasto susijungia su plazmos baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė koncentracija, vidutiniškai yra 8‑11 litrų. Radioaktyviai žymėto montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.

Biotransformacija. Montelukastas yra intensyviai metabolizuojamas. Atliekant tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias montelukasto dozes, neaptinkama patvarių metabolitų.

Tyrimai in vitro, vartojant žmogaus kepenų mikrosomas, rodo, kad, metabolizuojant montelukastą, dalyvauja citochromai P450 3A4, 2A6 ir 2C9. Tolesnių tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Eliminacija. Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra 45 ml/min. Po išgertos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės, 86 % radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 dienas rinktose fekalijose ir < 0,2 % – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad geriamasis montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.

Pacientų apibūdinimas. Vyresniems pacientams, taip pat tiems pacientams, kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės specialiai parinkti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9).

Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio nestebėta, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per parą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebimi laikini minimalūs plazmos ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos biocheminiai pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo padidėjusi seilių sekrecija, virškinimo trakto simptomai, viduriavimas ir jonų balanso sutrikimas. Šie reiškiniai pasireiškė, kai buvo skiriama dozė, kuri sukėlė daugiau kaip 17 kartų didesnę ekspoziciją negu stebima vartojant klinikines dozes. Nepageidaujami reiškiniai beždžionėms pasitaikė, kai buvo skiriama 150 mg/kg per parą ir didesnės dozės (daugiau kaip 232 kartus didesnė sisteminė ekspozicija negu vartojant klinikines dozes). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas neveikė vaisingumo ar dauginimosi, kai sisteminė ekspozicija buvo didesnė už klinikinę daugiau kaip 24 kartus. Nežymiai sumažėjo žiurkiukų kūno svoris vaisingumo tyrime su žiurkėmis, kai buvo skiriama 200 mg/kg per parą dozė (69 kartus daugiau kaip klinikinė sisteminė ekspozicija). Tyrimuose su triušiais dažniau buvo stebimas nepilnas sukaulėjimas, palyginus su kontrolinės grupės gyvūnais, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė negu stebima vartojant klinikines dozes. Žiurkėms anomalijų nestebėta. Gyvūnams montelukastas praeina placentos barjerą ir išsiskiria su patelių pienu.

Vienkartinės geriamosios montelukasto natrio druskos dozės iki 5000 mg/kg pelių ir žiurkių (atitinkamai 15 000 mg/m2 ir 30 000 mg/m2 pelėms ir žiurkėms) mirčių nesukėlė. Tai buvo didžiausia tirta dozė. Ji yra 25 000 kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiesiems (apskaičiuotą, kai suaugęs pacientas sveria 50 kg).

Nustatyta, kad montelukastas nėra fototoksiškas pelėms UVA, UVB ar matomam saulės spindulių spektrui, kai vartojama iki 500 mg/kg per parą dozė (maždaug daugiau kaip 200 kartų, remiantis sistemine ekspozicija).

Montelukastas nebuvo nei mutegeniškas tiek in vitro, tiek ir in vivo, nei tumorogeniškas graužikų rūšims.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Viename 4 mg granulių maišelyje yra tokių pagalbinių medžiagų:
Manitolis
Hidroksipropilceliuliozė
Magnio stearatas

Vienoje 4 mg arba 5 mg kramtomojoje tabletėje yra tokių pagalbinių medžiagų:
Manitolis
Mikrokristalinė celiuliozė
Hidroksipropilceliuliozė
Geležies raudonasis oksidas (E 172)
Kroskarmeliozės natrio druska
Medžiagos, suteikiančios vyšnios skonį
Aspartamas
Magnio stearatas

Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra šių pagalbinių medžiagų:
Tabletės branduolys
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozės monohidratas (89,3 mg)
Kroskarmeliozės natrio druska
Hidroksipropilceliuliozė
Magnio stearatas

Plėvelė
Hipromeliozė
Hidroksipropilceliuliozė
Titano dioksido (E 171)
Geležies raudonasis ir geltonasis oksidai (E 172)
Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

4 mg granulės – 2 metai
4 mg ir 5 mg kramtomosios tabletės – 2 metai.
10 mg plėvele dengtos tabletės – 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

SINGULAIR yra išleidžiamas poliamido/PVC/aliuminio lizdinėmis plokštelėmis kartono dėžutėse po 28 ir 56 tabletes.

SINGULAIR MINI granulės išleidžiamos polietileno/aliuminio/poliesterio maišeliais kartono dėžutėse po 28 maišelius.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.