Uromitexan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Uromitexan 400 mg/4 ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

4 ml injekcinio tirpalo yra 400 mg mesnos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vaistinis preparatas tinka oksazafosfininų (ifosfamido, ciklofosfamido, trofosfamido) sukeliamo toksinio poveikio šlapimo organų tarpiniam epiteliui profilaktikai. Gydant auglį ifosfamidu, Uromitexan vartojamas visada, gydant ciklofosfamidu arba trofosfamidu – tokiu atveju, jei vartojama dozė, daugiau negu 10 mg/kg kūno svorio arba jei pacientas priklauso rizikos grupei. Šiai grupei visų pirma priklauso ligoniai, kurių mažasis dubuo buvo švitinamas radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems ankstesnio gydymo ifosfamidu, ciklofosfamidu ar trofosfamidu metu prasidėjo šlapimo pūslės uždegimas arba kurie yra sirgę šlapimo takų ligomis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kad užtikrinti apsaugą nuo urotoksinio oksazafosfininų poveikio, turi būti skiriama pakankama Uromitexan dozė.
Išskiriamo šlapimo kiekis visą gydymo laiką turėtų būti 100 ml/h (kaip reikalaujama gydant oksazafosfininų) ir taip pat turi būti tiriamas šlapimas dėl galimos hematurijos ir proteinurjos.
Gydymo Uromitexan trukmė tokia pati, kaip gydymo oksazafosfininais, plius laikas, reikalingas, kad oksazafosfininų metabolitai išsiskirtų į šlapimą nepavojingais kiekiais. Tam, paprastai, reikalinga 8-12 val. Po gydymo oksazafosfininais pabaigos, bet priklauso nuo gydymo schemos.
Jei nepaskirta kitaip, paprastai suaugusiems žmonėms kas 4 valandas 3 kartus injekuojama į veną Uromitexan kiekis, atitinkantis 20 % bendros osazafosfininų dozės. Iš pradžių injekuojama kartu su oksazafosfininų doze (vadinamuoju “0” laiku), toliau po 4 ir 8 valandų.

Pavyzdys, kaip infekuoti Uromitexan ir oksazafosfinino

Valandos (laikas) 0 (8.00 val.) 4 (12 val.) 8 (16 val.)
Oksazafosforino dozė 40 mg/kg kūno svorio – –
Uromitexan dozė 8 mg/kg kūno svorio 8 mg/kg kūno svorio 8 mg/kg kūno svorio

Jei vartojama labai didelė oksazafosfininų dozė, pvz., prieš persodinant kaulų čiulpus, Uromitexan dozę galima padidinti tiek, kad ji atitiktų net 120 – 160 % oksazafosfosfininų dozės. Rekomenduojama 20 % bendros Uromitexan dozės (atitinkančios bendrą oksazafosfininų dozę) suleisti iš karto su oksazafosfininu (vadinamajame “0” laiko taške), o likusią dalį suleisti ilgalaikės infuzijos būdu per 24 val. Galimas ir kitas – intermituojančios greitos injekcijos – būdas: suaugusiems žmonėms 3 kartus (iš karto su oksazafosfininu, po 4 ir 8 valandų) arba 4 kartus (iš karto su oksazafosfininu, po 3, 6 ir 9 valandų) injekuojama po 40 % bendros Uromitexan dozės.
Ilgalaikės ifosfamido infuzijos metu tikslinga iš pradžių suleisti iš karto Uromitexan dozę, atitinkančią 20 % bendros ifosfamido dozės, toliau pereiti prie ilgalaikės Uromitexan infuzijos suleidžiant, jei reikia dozę, atitinkančią net 100 % ifosfamido dozės. Baigus ifosfamido infuziją, šlapimo latakų apsaugai palaikyti Uromitexan infuziją reikėtų tęsti dar 6 – 12 valandų.

Uromitexan vartojimo pavyzdys, 24 valandas infuzuojant ifosfamido

Laikas (val.) 0 24 30 36
Ifosfamidas 5 g/m2 kūno paviršiaus
(maždaug 125 mg/kg kūno svorio) – –
Iš karto suleidžiama Uromitexan dozė 1 g/m2 kūno paviršiaus
(maždaug 25 mg/kg kūno svorio)
Uromitexan infuzija Tiek, kad bendra dozė būtų ne didesnė kaip 5 g/m2 kūno paviršiaus (maždaug 125 mg/kg kūno svorio).
Priedas prie ifosfamido infuzijos Ne daugiau kaip 2,5 g/m2 kūno paviršiaus (maždaug 125 mg/kg kūno svorio)

Specialios dozavimo rekomendacijos
Vartojimas vaikams
Duomenų apie mesnos vartojimo vaikams saugumą ir efektyvumą nepakanka.
Vaikų gydymo patirtis rodo, jog geriau Uromitexan vartoti trumpesniais intervalais, pvz., kas 3 valandas, nes vaikai dažniau nori šlapintis. Tokiu atveju visa dozė turėtų atitikti 60 % oksazafosfinino dozės. Vartojant labai dideles oksazafosfininų dozes (prieš kaulų čiulpų transplantaciją), trumpalaikė Uromitexan injekcija skiriama trumpesniais intervalais ( injekuojama 20 % bendros Uromitexan dozės į veną 3 valandas - iš karto su oksazafosfininu, po 3, 6, 9 ir 12 valandų). Vietoj trumpos injekcijos į veną galima Uromitexan infuzuoti į veną per 15 minučių (trumpalaikė infuzija).

Vartojimas vyresnio amžiaus pacientams
Vartojimo vyresniems nei 65 metų pacientams tyrimų atlikta nedaug. Oksazofosfininų dozė šiems pacientams turi būti nustatoma atsižvelgiant į tai, kad šiems pacientams dažnai būna susilpnėjusi kepenų, inkstų ar širdies funkcija, yra nustatytos gretutinės ligos, vartojama kitų vaistų. Uromitexan ir oksazafosforinų dozės santykis šiems pacientams lieka toks pats.

Vartojimas didelės rizikos pacientams
Didelės rizikos pacientai yra tie, kuriems yra pažeistas šlapimo takų epitelis po anksčiau taikyto gydymo oksazafosfininais ar švitinimo dubens srityje. Šiems pacientams ar tiems pacientams, kuriems standartinės dozės yra neefektyvios, Uromitexan dozė turi būti padidinta iki 40 % oksazafosfininų dozės ir skiriama trumpesniais nei 4 val. intervalais ir/ar skiriama daugiau kartų.

4.3 Kontraindikacijos

Vaistinio preparato vartoti negalima, jei padidėjęs jautrumas mesnai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, arba kitokiems tiolo grupės junginiams.

Informacija apie vaisto vartojimą nėštumo ir žindymo laikotarpiu pateikta 4.6. skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojant Uromitexan gali atsirasti padidėjusio jautrumo (hipererginės) reakcijos, todėl atsižvelgiant į aplinkybes turėtų būti paruošta vaistinių preparatų, būtinų neatidėliotinai pagalbai teikti.
Ligoniams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, dažniau negu pacientams, kuriems yra auglys, Uromitexan sukelia padidėjusio jautrumo (hipererginę) reakciją: gal atsirasti odos ir gleivinės reakcija (odos, gleivinės išbėrimas, niežėjimas, paraudimas, pūslelių atsiradimas, Lyell‘io sindromas, Stevenso-Johnsono sindromas), vietinis audinių pabrinkimas (urtikarinė edema), akių gleivinės uždegimas, retai kraujospūdžio sumažėjimas ir padidėjęs pulso dažnis daugiau kaip 100 k/min, padažnėjęs kvėpavimas (pasireiškiantis dėl sunkių padidėjusio jautrumo (anafilaktoidinių) rakcijų), padidėjęs kraujospūdis, ST segmento pakilimas, raumenų skausmai (mialgija), padidėjęs kepenų fermentų (transaminazių) aktyvumas. Tokiems pacientams šlapimo latakų apsaugai Uromitexan galima vartoti tik rūpestingai nustačius naudos ir galimos žalos santykį bei tik medikui prižiūrint.
Uromitexan mažina tik oksazafosfininų sukeliamo hemoraginio cistito išsivystymo riziką, tačiau neapsaugo nuo kitų toksinių oksazafosfininų sukeliamū reakcijų, bei nesustiprina jų.
Uromitexan ne visuomet apsaugo nuo hemoraginio cistito išsivystymo. Todėl kiekvieną rytą prieš skiriant oksazafosfininus būtina tirti šlapimą dėl galimos hematurijos (eritrocitų ar kraujo nustatymas šlapime). Jei hematurija atsiranda skiriant adekvačias Uromitexan dozes, gali tekti mažinti oksazafosfininų dozę ar gydymą jais visai nutraukti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Uromitexan neturi įtakos sisteminiam oksazafosfininų veikimui. Klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad Uromitexan perdozavimas nesumažina oksazafosfininų toksinio poveikio, slopinamojo poveikio kaulų čiulpams ir imuninei sistemai. Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad Uromitexan nesusilpnina ir minėtų vaistų priešnavikinio poveikio. Uromitexan taip pat nesusilpnina ir kitų citostatikų (doksorubicino, BCNU, metotreksato, vinkristino) bei digitalio preparatų poveikio.
Gydant Uromitexan, ketoninių kūnų nustatymo šlapime tyrimo rodmenys gali būti tariamai teigiami. Žinoma, tokiu atveju spalva būna daugiau purpurinė negu violetinė ir, pridėjus ledinės acto rūgšties, nedelsiant išnyksta. Taip pat gali būti tariamai teigiami ar tariamai neigiami eritrocitų buvimo šlapime nustatymo juostele tyrimo rodmenys. Kad tiksliai nustatyti eritrocitų buvimą šlapime, rekomenduojama šlapimą tirti mikroskopu.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kadangi Uromitexan vartojamas šlapimo latakų apsaugai citostatinio gydymo oksazafosfininais metu, jo ir citostatinių vaistų vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu kriterijai yra tokie patys.

Vartojimas nėštumo metu
Klinikinių duomenų apie Uromitexan vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėščioms moterims skiriama tik esant būtinumui.

Vartojimas žindymo laikotarpiu
Nėra žinoma ar mesna ir jos metabolitas dimesna išsiskiria į pieną. Kadangi daugelis vartojamų vaistų išsiskiria į pieną, priklausomai nuo to kas svarbiau maitinančiai moteriai, reikia nutraukti arba maitinimą krūtimi, arba Uromitexan vartojimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kadangi Uromitexan skiriama kartu su kitais citostatiniais vaistais, gydymo metu atsiradusį minėtą nepageidaujamą poveikį ne visada galima aiškiai atskirti nuo oksazafosfininų (ifosfamido, ciklofosfamido, trofosfamido) ar kokių kartu vartojamų vaistinių preparatų sukelto nepageidaujamo poveikio.
Dažnai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra pykinimas, vėmimas, pilvo putimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmai, anoreksija, karščiavimas, šaltkrėtis, karščio pylimas ir veido paraudimas, kosulys, faringitas, galvos svaigimas, mieguistumas, galvos skausmai, nugaros skausmai, sąnarių skausmai. Kitas dažnai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis, kaip leukocitų ir granuliocitų skaičiaus sumažėjimas, anemija, plaukų nuslinkimas, plaučių uždegimas nėra susiję su Uromitexan vartojimu, bet yra kaip nepageidaujamas kartu skiriamų citostatinių vaistinių preparatų poveikis.
Retai injekcijos vietoje gali atsirasti venos dirginimo simptomų.
Pastebėta pavienių padidėjusio jautrumo (hipererginės) reakcijos, dažniau pasireiškiančios tam tikruose organuose, atvejų, pvz., sumažėja trombocitų skaičius (trombocitopenija), atsiranda įvairaus sunkumo ir išplitimo odos ir gleivinės reakcija (niežėjimas, paraudimas, pūslinė egzantema, Lyell‘io sindromas, Stevenso-Johnsono sindromas), lokalus audinių patinimas (urtikarinė edema). Retai dėl sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos (anafilaktoidinės reakcijos) gali kristi kraujo spaudimas, labai padažnėti pulsas (daugiau negu 100 k/min), t. y. pasireikšti tachikardija, padažnėti kvėpavimo dažnis. Taip pat labai retai pastebėta hipertenzijos, ST segmento pakilimas, raumenų skausmai, laikinai gali padidėti kepenų veiklos rodmenys (transaminazių aktyvumas).
Atliekant klinikinius tyrimus, nepastebėta specifinio nepageidaujamo poveikio vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams.

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis

Organų sistemų klasės Labai dažnai
³1/10 Dažnai
³1/100-<1/10 Nedažnai
³1/1000 - <1/100 Retai
³1/10000 - <1/1000 Labai retai <1/10000, pavien. atvejai
Infekcijos ir infestacijos Faringitas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Trombocitopenija
(padidėjusio jautrumo r-ja)
Imuninės sistemos sutrikimai Padidėjusio jautrumo ir anafilaktoidinės r-jos
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Anoreksija
Nervų sistemos sutrikimai Galvos svaigimas, mieguistumas, galvos skausmas
Akių sutrikimai Akių gleivinės uždegimas
Širdies sutrikimai ST segmento pakilimas, tachikardija
Kraujagyslių sutrikimai Karščio pylimas ir veido paraudimas Kraujospūdžio pakilimas, kraujospūdžio sumažėjimas
Kvėpavimo sistemos sutrikimai Kosulys
Virškinimo trakto sutrikimai Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas ir skausmai
Odos ir poodinio audinio sutrikimai Odos ir gleivinių išberimas, niežėjimas, paraudimas, pūslelių susidarymas, Lyell‘io sindromas, Stevenso-Johnsono sindromas, urtikarinė edema, vietinis odos patinimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Sąnarių skausmai, nugaros skausmai Raumenų skausmai
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Karščiavimas, šaltkrėtis Reakcija injekcijos vietoje Bendras silpnumas, gleivinės reakcijos, išsekimas
Tyrimai Sumažėjęs trombocitų skaičius, padažnėjęs kvėpavimas, padidėjęs transaminazių aktyvumas

4.9 Perdozavimas

Specifinio Uromitexan antidoto nėra žinoma.

4.3 skyriuje ir 4.8 skyriuje minėta, kad anafilaktoidinė reakcija dažniau galima pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, todėl atsižvelgiant į aplinkybes turėtų būti paruošta vaistinių preparatų, būtinų neatidėliotinai pagalbai teikti.
Vaisto perdozavus, gali atsirasti vaisto toleravimo tyrimų metu (vartojant 60-70 mg/kg/d sveikiems savanoriams) pastebėtų ir išvardytų 4.8 skyriuje simptomų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikinių vaistų toksiškumą mažinantis vaistinis preparatas, ATC kodas – V03A F01

Uroprotektorius Uromitexan stabilizuoja oksazafosfininų hidroksimetabolitus, t. y. medžiagas sukeliančias toksinį poveikį šlapimo latakams, bei sudaro netoksiškus junginius su akroleinu. Minėtų reakcijų dėka šlapimo nutekamuosiuose latakuose nukenksminamos toksinės medžiagos. Suleidus mesnos į veną, ji labai greitai oksiduojama ir paverčiama mesnos disulfidu (dimesna). Dimesna greitai pašalinama per inkstus. Inkstuose dimesna vėl redukuojama į mesną, kuri chemiškai sąveikauja su oksazafosfininų metabolitais.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į kraują suleista laisvo tiolo grupės junginio forma mesna greitai paverčiama vieninteliu žinomu metabolitu mesnos disulfidu (dimesna), kurio didžioji dalis po filtracijos per glomerulus vėl redukuojama į laisvą tiolo junginį. Mesnos ir mesnos disulfido gyvavimo pusperiodis kraujyje atitinkamai yra 0,36 ir 1,17 val. Beveik visa dozė yra šalinama pro inkstus. Šalinimas prasideda iš karto po vartojimo. Per pirmas 4 valandas po vienkartinės dozės vartojimo didžiausia dalis mesnos šalinama laisvo tiolo su SH grupe forma, vėliau beveik visa disulfido forma. Maždaug po 8 valandų šalinimas pro inkstus praktiškai pasibaigia. 69-75 % mesnos susijungia su plazmos baltymais.
Maždaug 30 % suleistos į veną dozės šlapime būna laisvos SH-mesnos forma. Ši dozės dalis yra svarbiausia šlapimo pūslės apsaugai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Mesna yra tiolo grupės junginys, beveik nesukeliantis nei farmakologinio, nei fiziologinio poveikio. Jis praktiškai neprasiskverbia į audinius ir greitai pašalinamas pro inkstus. Šis junginys slopina tik toksinį oksazafosfininų poveikį šlapimo latakams, o jų priešnavikiniam veiksmingumui bei sisteminiam nepageidaujamam poveikiui jokios įtakos nedaro. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio edetatas
Natrio hidroksidas
Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

In vitro mesna yra nesuderinama su karboplatina, cisplatina bei azoto ipritu.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Pasibaigus nurodytam ant pakuotės jo tinkamumo laikui, Uromitexan vartoti negalima.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Pirminė pakuotė
I hidrolitinės klasės bespalvio stiklo 5 ml tūrio ampulė (DIN B 5) su laužimo žiedu.

Antrinė pakuotė
Dėžutėje yra penkiolika ampulių, kurių kiekvienoje yra 4 ml tirpalo.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.