Orungal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Orungal 100 mg kietos kapsulės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Veiklioji vaisto medžiaga  itrakonazolas (grūdelių pavidalu). Vienoje kapsulėje yra 100 mg itrakonazolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Kietos kapsulės

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Orungal kapsulėmis gydomos šios grybelių sukeltos ligos:

ginekologinės, pvz., moters išorinių lyties organų bei makšties kandidamikozė;

odos, gleivinių ir akių, pvz., įvairiaspalvė dedervinė, dermatomikozė, grybelių sukeltas keratitas ir burnos kandidamikozė;

grybelių arba mieliagrybių sukelta onichomikozė;

sisteminės mikozės:
sisteminė aspergiliozė ir kandidamikozė;
kriptokokozė (įskaitant kriptokokų sukeltą meningitą): kriptokokoze sergantiems ligoniams su imuninės sistemos funkcijos nepakankamumu ir visiems ligoniams su centrinės nervų sistemos kriptokokozės forma gydymas Orungal gali būti skirtas tik tuo atveju, jeigu pirmos eilės gydymas nėra tinkamas ar veiksmingas;
histoplazmozė;
blastomikozė;
sporotrichozė;
parakokcidioidomikozė;
kitos retesnės sisteminės ar tropinės mikozės rūšys.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kad itrakonazolas gerai rezorbuotųsi, Orungal kapsules reikia gerti tuoj pat po valgio.

Kapsulę reikia nuryti nesukramtytą.

Kaip vaistą dozuoti, nurodyta žemiau pateikiamose lentelėse.

Grybelių sukeltos ginekologinės ligos

Indikacijos
Dienos dozė
Gydymo trukmė

Moters išorinių lyties organų bei makšties kandidamikozė
Gerti po 200 mg 2 kartus per dieną arba
po 200 mg 1 kartą per dieną

1 diena
arba
3 dienos

Grybelių sukeltos odos, gleivinių ar akių ligos

Indikacijos
Dienos dozė
Gydymo trukmė

Dermatomikozė

gerti po 200 mg 1 kartą per dieną arba
po 100 mg 1 kartą per dieną

7 dienos
arba
15 dienų
Grybelių pažeista suragėjusi oda, pvz., yra padų arba delnų favusas.

gerti po 200 mg 2 kartus per dieną arba
po 100 mg 1 kartą per dieną

7 dienos
arba
30 dienų
Įvairiaspalvė dedervinė

Gerti po 200 mg 1 kartą per dieną
7 dienos
Burnos kandidamikozė
Gerti po 100 mg 1 kartą per dieną
15 dienų
Jeigu imuninės sistemos funkcija yra nepakankama (pvz., yra neutropenija, ligonis serga AIDS arba jam persodintas organas), kai kuriems ligoniams vartojant peroraliai biologinis itrakonazolo prieinamumas gali sumažėti, todėl dozę gali reikėti dvigubinti.

Grybelių sukeltas keratitas
Gerti po 200 mg 1 kartą per dieną
21 diena.
Gydymo trukmė gali būti keičiama priklausomai nuo klinikinio poveikio.

Dermatofitų ir/ar mieliagrybių sukelta onichomikozė

Onichomikozė
Gydymas ciklais

Dozė ir gydymo trukmė

Vieno gydymo ciklo trukmė  viena savaitė. Jos metu reikia gerti po 2 kapsules (200 mg) 2 kartus per dieną. Tarp gydymo ciklų visada yra daroma 3 savaičių pertrauka. Jei pažeisti rankų nagai, rekomenduojama gydymo trukmė yra 2 ciklai, jei kojų nagai  3 ciklai. Terapinis poveikis tampa pastebimas, kai po gydymo atauga nagai.

Onichomikozė
Nepertraukiamas gydymas

Dozė
Gydymo trukmė
Kojų nagai (rankų nagai gali būti pažeisti arba nepažeisti)

Gerti po 200 mg 1 kartą per dieną
3 mėnesiai

Iš odos ir nagų itrakonazolas pašalinamas lėčiau negu iš kraujo plazmos. Jeigu sergama grybelių sukelta odos liga, optimalus terapinis poveikis (taip pat poveikis grybeliams) pasireiškia praėjus 2 - 4 savaitėms po gydymo, o sergant onichomikoze  praėjus 6 - 9 mėnesiams po gydymo.

Kaip itrakonazolą vartoti sergant sistemine mikoze yra nurodyta žemiau esančioje lentelėje.

Sisteminės mikozės

Indikacijos
Dozė
Gydymo trukmės mediana1
Pastabos
Aspergiliozė
Gerti po 200 mg 1 kartą per dieną
2-5 mėnesiai
Jei liga invazinė arba išplitusi, reikia gerti po 200 mg 2 kartus per dieną.

Kandidamikozė
Gerti po 100-200 mg 1 kartą per dieną
3 savaitės -
7 mėnesiai
Jei liga invazinė arba išplitusi, reikia gerti po 200 mg 2 kartus per dieną.

Kriptokokozė (ne meningitas)

Gerti po 200 mg 1 kartą per dieną
2 mėnesiai - 1 metai

Kriptokokinis meningitas
Gerti po 200 mg 2 kartus per dieną
2 mėnesiai - 1 metai

Palaikomasis gydymas:
žr. 4.4 skyrių.

Histoplazmozė
Gerti po 200 mg 1-2 kartus per dieną

8 mėnesiai

Blastomikozė
Dozė svyruoja nuo po 100 mg 1 kartą per dieną iki po 200 mg 2 kartus per dieną

6 mėnesiai

Limfokutaninė ir odos sporotrichozė
Gerti po 100 mg 1 kartą per dieną

3 mėnesiai

Parakokcidioidomikozė
Gerti po 100 mg 1 kartą per dieną

6 mėnesiai
Duomenų apie Orungal kapsulių tokios dozės veiksmingumą gydant parakokcidioidomikozę AIDS sergantiems ligoniams nėra.

Chromomikozė
Gerti po 100-200 mg
1 kartą per dieną

6 mėnesiai

1 Gydymo trukmė turi būti keičiama priklausomai nuo klinikinio atsako.

Vaikams

Yra mažai duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą vaikų tarpe. Šiuo vaistu gydyti vaikus galima tik įsitikinus, kad galima gydymo nauda yra didesnė už potencialią riziką vartojant šį vaistą (žr. 4.4 skyrių).

Ligoniams, kurių kepenų funkcija pažeista

Duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Vadinasi, minėtiems ligoniams šio vaisto skirti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Ligoniams, kurių inkstų funkcija pažeista

Duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą inkstų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Vadinasi, minėtiems ligoniams šio vaisto skirti reikia atsargiai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Orungal kapsulėmis gydomiems pacientams negalima vartoti toliau išvardytų vaistų (žr. 4.5 skyrių):

CYP3A4 metabolizuojamų preparatų, galinčių prailginti QT intervalą, pvz., astemizolo, bepridilio, cisaprido, dofetilido, levacetilmetadolio (levometadilio), mizolastino, pimozido, chinidino, sertindolo ir terfenadino vartojimas yra kontraindikuotinas jeigu yra gydoma Orungal kapsulėmis. Gretutinis šių vaistų ir Orungal kapsulių vartojimas gali sukelti aukščiau paminėtų substratų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali įtakoti QT intervalo prailgėjimą ir retai sukelti polimorfinę skilvelių paroksizminę tachikardiją;

CYP3A4 metabolizuojamų HMG-CoA reduktazės inhibitorių (pvz., simvastatino ir lovastatino);

triazolamo ir geriamojo midazolamo;

skalsių alkaloidų, tokių kaip dihidroergotaminas, ergometrinas (ergonovinas), ergotaminas ir metilergometrinas (metilergonovinas);

nizoldipino.

Ligoniams, kuriems yra išreikšti širdies skilvelinės disfunkcijos požymiai (esant staziniam širdies nepakankamumui) ar anamnezėje yra buvęs stazinis širdies nepakankamumas, gydymas Orungal kapsulėmis negali būti skiriamas išskyrus atvejus, kai yra gyvybei grėsmingos ir kitos sunkios infekcinės ligos (žr. 4.4 skyrių).

Nėščių moterų šiuo vaistu gydyti negalima (išskyrus tik būtiniausiu atveju, kai yra pavojus gyvybei) (žr. 4.6 skyrių).

Vaisingoms moterims gydymo metu bei po jo iki kitų mėnesinių pradžios reikia naudoti efektyvias kontraceptines priemones.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis širdies funkcijai

Orungal infuzijų tirpalo (Orungal IV) infuzavus sveikiems savanoriams į veną, pasireiškė laikinas, besimptomis kairiojo skilvelio išstumiamo kraujo tūrio sumažėjimas. Toks poveikis iki kitos infuzijos išnyko. Ar šių tyrimų rezultatai reikšmingi gydant geriamaisiais Orungal preparatais, nežinoma.

Itrakonazolas sukelia neigiamą inotropinį poveikį. Kai kuriems Orungal vartojantiems žmonėms pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas. Spontaninių pranešimų duomenimis ši būklė dažniau pasireiškė vartojusiems 400 mg per parą itrakonazolo negu tiems, kurie vartojo mažesnes vaisto dozes. Tai leidžia daryti prielaidą, kad širdies nepakankamumo išsivystymo rizika gali padidėti vartojant didesnes medikamento dozes.
Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems arba sirgusiems ligoniams Orungal vartoti negalima, nebent gydymo nauda būtų aiškiai didesnė už galimą riziką. Gydymo naudos ir rizikos santykį reikia nustatyti atsižvelgiant į Orungal gydomos būklės sunkumą, vaisto dozavimą (t.y. vaisto paros dozę) ir esamus širdies nepakankamumo rizikos veiksnius. Prie tokių rizikos veiksnių priklauso širdies ligos (pvz., išeminė liga, vožtuvų liga), kliniškai reikšmingos plaučių ligos (pvz., lėtinė obstrukcinė plaučių liga), inkstų funkcijos nepakankamumas bei kitokios su edema susijusios būklės. Tokius ligonius prieš gydymą Orungal būtina informuoti apie galimus širdies nepakankamumo simptomus. Juos šiuo medikamentu reikia gydyti atsargiai. Gydymo metu būtina stebėti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo požymių. Jeigu jie pasireiškia, Orungal vartojimą reikia nutraukti.

Kai kurių kalcio kanalų blokatorių ir itrakonazolo neigiamas inotropinis poveikis gali būti adityvus. Be to itrakonazolas gali slopinti kalcio kanalų blokatorių metabolizmą. Vadinasi, kartu minėtų vaistų reikia vartoti atsargiai dėl padidėjusios stazinio širdies nepakankamumo rizikos.

Galima sąveika

Kartu su Orungal vartojant kitų vaistų, galima klinikai reikšminga sąveika (žr. 4.5 skyrių).

Sumažėjęs skrandžio rūgštingumas

Jeigu skrandžio sulčių rūgštingumas yra sumažėjęs, iš Orungal kapsulių itrakonazolo rezorbuojama mažiau. Jeigu pacientas vartoja skrandžio rūgštį neutralizuojančių medikamentų, pvz., aliuminio hidroksido, jų reikia gerti ne anksčiau kaip praėjus 2 val. po Orungal kapsulių pavartojimo.
Jeigu yra achlorhidrija, pvz., kai kuriems AIDS sergantiems žmonėms, arba jeigu vartojama druskos rūgšties išskyrimą slopinančių medikamentų (pvz., H2 receptorių blokatorių, protonų siurblio inhibitorių), Orungal kapsules patariama užsigerti kokakola.

Vaikai

Klinikinių duomenų apie vaikų gydymą Orungal kapsulėmis yra mažai, todėl jų šiuo vaistu gydyti nereikėtų, nebent būtų nustatyta, kad galima nauda bus didesnė už galimą žalą.

Poveikis kepenų funkcijai

Labai retai vartojantiems Orungal pacientams pasireiškė toksinio kepenų pažeidimo požymiai, tame tarpe ir keli ūminio kepenų funkcijos nepakankamumo atvejai su letalia išeitimi. Daugumai šių pacientų jau praeityje buvo diagnozuotas kepenų susirgimas, jie anksčiau buvo gydyti dėl sisteminių ligų, sirgo kliniškai plačiai pažengusiomis gretutinėmis ligomis ir/arba vartojo kitus hepatotoksinius vaistus. Keli pacientai neturėjo įrodytų kepenų ligos rizikos faktorių. Kai kurie iš minėtų atvejų atsirado pirmo gydymo Orungal mėnesio eigoje, dalis šių atvejų prasidėjo pirmos gydymo savaitės laikotarpyje. Gydant Orungal turėtų būti atliekamas kepenų funkcijos sekimas. Ligonius reikėtų perspėti, kad, atsiradus į hepatitą panašiems simptomams, tokiems, kaip anoreksija, pykinimas, vėmimas, bendras silpnumas, pilvo skausmai ar tamsus šlapimas, jie turėtų nedelsiant informuoti savo gydantį gydytoją. Tokiems pacientams iš karto turi būti nutrauktas gydymas Orungal kapsulėmis ir pradėtas kepenų funkcijos tyrimas.
Aktyvia kepenų liga sergantiems ar padidėjusį kepenų fermentų kiekį turintiems ligoniams ir pacientams, vartojusiems kitus hepatotoksinį poveikį sukėlusius vaistus, gydymas Orungal neturėtų būti pradėtas, nebent galima nauda būtų didesnė už galimo kepenų pažeidimo pavojų. Tokiais atvejais būtina yra sekti kepenų fermentus.

Sutrikusi kepenų funkcija

Duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Vadinasi, minėtiems ligoniams šio vaisto skirti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą inkstų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Vadinasi, minėtiems ligoniams šio vaisto skirti reikia atsargiai.

Ligoniai su imuninės sistemos funkcijos nepakankamumu

Jeigu imuninės sistemos funkcija yra nepakankama (pvz., yra neutropenija, ligonis serga AIDS arba jam persodintas organas), kai kuriems ligoniams biologinis Orungal kapsulių prieinamumas gali sumažėti.

Ligoniai su gyvybei grėsmingomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis

Dėl savo farmakokinetinių savybių (žr. 5.2 skyrių) Orungal kapsulės nėra rekomenduojamos pradedant ligonių su gyvybei grėsmingomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis gydymą.

AIDS sergantys ligoniai

AIDS sergantiems ligoniams, kurie buvo gydyti itrakonazolu dėl sisteminių grybelinių infekcijų, tokių, kaip sporotrichozė, blastomikozė, histoplazmozė ar kriptokokozė (meninginė ir nemeninginė formos), ir kuriems yra didelė grybelinės ligos atkryčio rizika, gydantis gydytojas privalo įvertinti būtinybę palaikomajam gydymui.

Kryžminė padidėjusio organizmo jautrumo reakcija

Ar galima kryžminė itrakonazolo ir kitų priešgrybelinių azolo darinių alergija, nežinoma. Kitiems azolo dariniams alergiškiems pacientams Orungal kapsulių reikia skirti atsargiai.

Neuropatija

Jeigu pasireiškia neuropatija, jos priežastis gali būti Orungal vartojimas, todėl gydymą šiuo vaistu būtina nutraukti.

Pagalbinės medžiagos

Orungal kapsulių sudėtyje yra cukraus, todėl šio vaisto negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Medikamentai, darantys poveikį itrakonazolo absorbcijai

Skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistai sumažina itrakonazolo absorbciją iš Orungal kapsulių (žr. 4.4 skyrių).

Medikamentai, darantys poveikį itrakonazolo metabolizmui

Itrakonazolas yra metabolizuojamas daugiausiai veikiant citochromo CYP3A4 fermentų sistemai. Itrakonazolo sąveika tirta su rifampicinu, rifabutinu ir fenitoinu, kurie yra potencialūs CYP3A4 fermentų induktoriai. Tyrimų metu itrakonazolo ir hidroksiitrakonazolo biologinį prieinamumą jie sumažino tiek, kad dėl to gali labai susilpnėti terapinis poveikis, todėl kartu su Orungal minėtų vaistų vartoti nepatariama. Nors oficialių itrakonazolo ir kitų fermentų induktorių (pvz., karbamazepino, fenobarbitalio ir izoniazido) sąveikos tyrimų duomenų nėra, tačiau, atrodo, kad ji turėtų būti tokia pat.
Stipriai CYP3A4 fermentus slopinantys preparatai, pvz., ritonaviras, indinaviras, klaritromicinas bei eritromicinas, gali didinti biologinį itrakonazolo prieinamumą.

Itrakonazolo įtaka kitų medikamentų metabolizmui

Itrakonazolas gali slopinti medikamentų, metabolizuojamų citochromo 3A grupės izofermentų, metabolizmą, todėl jų poveikis, įskaitant ir nepageidaujamą, gali stiprėti, o veikimo trukmė ilgėti. Kartu su itrakonazolu vartojant kitų medikamentų, reikia įdėmiai išnagrinėti informaciją apie vaisto metabolizmą. Nutraukus itrakonazolo vartojimą, jo koncentracija kraujo plazmoje mažėja palaipsniui, priklausomai nuo dozės ir vartojimo trukmės (žr. 5.2 skyrių). Tai būtina prisiminti, jeigu ligonis gydomas itrakonazolu ir toliau išvardytais medikamentais.

Itrakonazolu gydomiems žmonėms negalima vartoti:
astemizolo, bepridilio, cisaprido, dofetilido, levacetilmetadolio (levometadilio), mizolastino, pimozido, chinidino, sertindolo ir terfenadino vartojimas yra kontraindikuotinas jeigu yra gydoma Orungal kapsulėmis. Gretutinis šių vaistų ir Orungal kapsulių vartojimas gali sukelti aukščiau paminėtų substratų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali įtakoti QT intervalo prailgėjimą ir retai sukelti polimorfinę skilvelių paroksizminę tachikardiją;
CYP3A4 metabolizuojamų HMG-CoA reduktazės inhibitorių (pvz., simvastatino ir lovastatino);
triazolamo, geriamojo midazolamo;
skalsių alkaloidų, tokių kaip dihidroergotaminas, ergometrinas (ergonovinas), ergotaminas ir metilergometrinas (metilergonovinas);
nizoldipino.

Dėl padidintos stazinio širdies nepakankamumo rizikos reikia atsargiai skirti kartu itrakonazolą ir kalcio kanalų blokatorius. Be galimos farmakokinetinės sąveikos dėl poveikio į vaistus metabolizuojančius CYP3A4 fermentus kalcio kanalų blokatoriai gali sukelti neigiamą inotropinį poveikį, kuris gali sustiprinti šį itrakonazolo taip pat sukeliamą nepageidaujamą poveikį.

Kartu su itrakonazolu vartojant toliau išvardytų preparatų, reikia matuoti jų koncentraciją kraujo plazmoje, stebėti terapinį bei nepageidaujamą poveikį, prireikus  mažinti dozę:
Geriamųjų antikoaguliantų;
ŽIV proteazių inhibitorių, pvz., ritonaviro, indinaviro, sakvinaviro;
Kai kurių preparatų nuo vėžio, pvz., šliaužiančiosios žiemės alkaloidų, busulfano, docetakselio, trimetreksato;
CYP3A4 metabolizuojamų kalcio kanalų blokatorių, pvz., dihidropiridinų, verapamilio;
Kai kurių imunodepresantų, pvz., ciklosporino, takrolimuzo, rapamicino (kitas jo pavadinimas yra sirolimuzas);
Kai kurių CYP3A4 metabolizuojamų HMG-CoA reduktazės inhibitorių, pvz., atorvastatino;
Kai kurių gliukokortikoidų, pvz., budezonido, deksametazono ir metilprednizolono;
Digoksino (dėl P-glikoproteino slopinimo);
Kitų vaistų: alfentanilio, alprazolamo, brotizolamo, buspirono, karbamazepino, cilostazolo, dizopiramido, ebastino, fentanilio, eletriptano, halofantrino, į veną leidžiamo midazolamo, reboksetino, repaglinido, rifabutino.

Itrakonazolo ir zidovudino ar fluvastatino sąveikos nepastebėta.
Etinilestradiolio ir noretisterono metabolizmui itrakonazolas poveikio nedaro.

Itrakonazolo įtaka kitų medikamentų jungimuisi prie baltymų

Tyrimų in vitro metu itrakonazolo ir imipramino, propranololio, diazepamo, cimetidino, indometacino, tolbutamido ar sulfametazino sąveikos dėl prisijungimo prie baltymų nepastebėta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu Orungal galima vartoti tik tuo atveju, jei yra gyvybei pavojinga sisteminė mikozė, ir tik nustačius, jog gydymo nauda bus didesnė už žalos vaisiui riziką (žr. 4.3 skyrių).

Bandymai su gyvūnais parodė itrakonazolo reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių).

Nėra daug duomenų apie Orungal vartojimą nėštumo metu. Po registracijos trukusio vaisto vartojimo metu buvo keletas pranešimų apie apsigimimus. Juose buvo pranešama apie skeleto, šlapimo ir lytinių organų, širdies - kraujagyslių bei regėjimo organų sistemų apsigimimus, tai pat apie chromosominius ir daugybinius apsigimimus. Nebuvo nustatyta priežastinio ryšio tarp Orungal vartojimo ir aukščiau paminėtų sklaidos defektų.

Epidemiologiniai duomenys apie itrakonazolo vartojimą pirmo nėštumo trimestro metu (dažniausiai kaip trumpi makšties kandidozės gydymo kursai) po palyginimo su kontrolinės grupės, kuri neturėjo jokio kontakto su žinomais teratogenais, duomenimis, neparodė padidintos rizikos sklaidos defektų atsiradimui.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo Orungal kapsulėmis metu privalo naudoti patikimas kontraceptines priemones. Efektyvi kontracepcija privalo būti naudojama iki sekančių mėnesinių po Orungal kapsulių vartojimo pabaigos.

Žindymas

Į motinos pieną itrakonazolo patenka labai mažai. Kūdikį krūtimi maitinančioms moterims Orungal kapsulių galima gerti tik nustačius, kad gydymo nauda bus didesnė už galimą žalą kūdikiui. Jei tiksliai to nustatyti neįmanoma, kūdikio krūtimi maitinti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Orungal kapsulės gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikiniai tyrimai

Žemiau esančioje lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, kurios įvyko placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su Orungal kapsulėmis dalyvavusiems ligoniams (apibendrinti duomenys), kurie sirgo dermatomikoze ir onichomikoze. Tarp šių duomenų yra ir visos nepageidaujamos reakcijos (dažnis – 1% ir dažniau), kurios įvyko Orungal kapsulėmis gydytiems ligoniams. Iš viso apie 28% ligonių gydymo Orungal kapsulėmis grupėje ir apie 23% pacientų placebo grupėje nurodė mažiausiai po vieną nepageidaujamą poveikį. Šie nepageidaujami reiškiniai yra apibendrinti nepriklausomai nuo tyrėjų nustatyto nepageidaujamų reiškinių priežastingumo.
Klinikiniuose tyrimuose dažniausiai buvo pranešama apie gastroenterologinės kilmės nepageidaujamus reiškinius.

1 lentelė: Orungal kapsulėmis gydytų ligonių nurodytos nepageidaujamos reakcijos (dažnis – 1% ir daugiau).

Orungal
N=929
%
Placebo
N=661
%
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
5,8
5,9
Trauma
2,9
3,0
Nervų sistemos sutrikimai
5,7
6,4
Galvos skausmas
4,0
5,0
Virškinimo trakto sutrikimai
9,0
6,5
Pykinimas
2,4
2,6
Viduriavimas
2,3
2,0
Pilvo skausmas
1,8
1,4
Dispepsija
1,7
0,9
Meteorizmas
1,3
0,5
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
2,2
1,1
Sutrikusi kepenų funkcija
1,0
0,3
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
6,0
5,7
Sloga
2,0
2,1
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija
1,8
1,1
Sinusitas
1,7
1,2
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
5,1
2,1
Išbėrimas
2,5
0,6

Vaisto vartojimo patirtis poregistraciniame laikotarpyje

Laikotarpyje po vaisto įvedimo į rinką iš viso pasaulio atsitiktinių spontaninių pranešimų metu praneštos ir nustatytus kriterijus atitinkančios nepageidaujamos reakcijos vartojant visas itrakonazolo vaisto formas yra išvardytos 2 lentelėje.
Nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal dažnumą sekančiai:

Labai dažnos (> 1/10);
Dažnos (≥1/100 ir <1/10);
Nedažnos (≥1/1 000 ir <1/100);
Retos (≥1/10 000 ir <1/1 000);
Labai retos (<1/10 000), tarp jų pavieniai atvejai.

Žemiau pateiktas nepageidaujamų reiškinių dažnumas yra suskaičiuotas iš gautų atsitiktinių pranešimų ir neatspindi tų duomenų, kurie galėtų būti gauti klinikinių ar eksperimentinių tyrimų metu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą po medikamento įvedimo į rinką

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai reti
Leukopenija, neutropenija, trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Labai reti
Seruminė liga, angioneurotinė edema, anafilaksinės, anafilaktoidinės ir alerginės reakcijos.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai reti
Hipertrigliceridemija, hipokalemija.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai reti
Periferinė neuropatija, parestezija, hipestezija, galvos skausmas, svaigulys.

Akies sutrikimai
Labai reti
Regėjimo sutrikimai, įskaitant neryškų matymą ir dvejinimąsi.

Ausies ir labirinto sutrikimai
Labai reti
Spengimas

Širdies sutrikimai
Labai reti
Stazinis širdies nepakankamumas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Labai reti
Plaučių edema

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai reti
Pilvo skausmas, vėmimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, dizgeuzija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Labai reti
Sunkus toksinis kepenų pažeidimas (tame tarpe ir keli mirtino ūminio kepenų nepakankamumo atvejai), hepatitas, grįžtamo pobūdžio kepenų fermentų padidėjimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai reti
Toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso-Džonsono sindromas, daugiaformė eritema, eksfoliacinis dermatitas, leukocitoklastinis vaskulitas, dilgėlinė, plikimas, fotosensibilizacija, išbėrimas, niežulys.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai reti
Mialgija, artralgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai reti
Polakiurija, šlapimo nelaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai reti
Mėnesinių sutrikimai, erekcijos sutrikimas.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai reti
Edema

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie apsinuodijimą Orungal nėra.

Vaisto perdozavus, reikia gydyti pagalbinėmis priemonėmis. Per pirmas valandas po apsinuodijimo galima išplauti skrandį, jei reikia, duoti gerti aktyvuotos anglies. Hemodialize itrakonazolo iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Specifinio priešnuodžio nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešgrybeliniai vaistai sisteminiam naudojimui, triazolo dariniai, ATC kodas – J02AC02

Itrakonazolas yra triazolo darinys, pasižymintis plačiu priešgrybeliniu poveikiu.

Tyrimais in vitro nustatyta, jog tuo atveju, kai koncentracija kraujyje yra 0,25-0,8 g/ml, vaistas slopina daugelio patogeninių grybelių augimą. Tarp jų yra:

dermatofitai (Trichophyton rūšys., Microsporum rūšys, Epidermophyton floccosum), mieliagrybiai ( baltasis balkšvagrybis (Candida albicans), ne baltojo balkšvagrybio rūšys (C. glabrata and C. krusei), Cryptococcus neoformans, Pityrosporum rūšys, trichosporo (Trichosporon) gentis, geotricho (Geotrichum) gentis), aspergilo (Aspergillus) gentis; Histoplasma rūšys; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea rūšys; Cladosporium rūšys; Blastomyces dermatitidis; Pseudallescheria boydii; Penicullium marneffei ir daugelis kitų grybelių ir mieliagrybių.

Candida krusei, Candida glabrata ir Candida tropicalis yra mažiausiai jautrūs medikamentui Candida šeimos atstovai, o kai kurie jų štamai pasižymi aiškiu atsparumu itrakonazolui in vitro.

Itrakonazolas neslopina zigomicetų (pvz., Rhizopus rūšių, Rhizomucor rūšių, Mucor rūšių, Absidia rūšių), Fusarium rūšių, Scedosporium rūšių ir Scopulariopsis rūšių.

Tyrimų in vitro rezultatai rodo, jog itrakonazolas trikdo ergosterolio sintezę grybelio ląstelėse. Ergosterolis yra būtinas ląstelių membranos komponentas. Jo sintezei sutrikus, grybeliai žūsta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bendros farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės itrakonazolo savybės buvo išaiškintos tyrimuose su sveikais savanoriais, specialiose grupėse ir tyrimuose su ligoniais po vienkartinio ir daugkartinio vaisto pavartojimo. Itrakonazolas yra gerai absorbuojamas. Išgėrus itrakonazolo, didžiausia vaisto koncentracija plazmoje atsiranda po 2 - 5 val. Daug itrakonazolo metabolizuojama kepenyse, atsiranda įvairių rūšių metabolitų. Pagrindinis metabolitas yra hidroksiitrakonazolas, kurio koncentracija kraujo plazmoje būna du kartus didesnė negu itrakonazolo. Po vienkartinės dozės itrakonazolo galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 17 val., vaisto vartojant pakartotinai – tarp 34 ir 40 val. Itrakonazolo farmakokinetinės savybės pasižymi nelinijiniu pobūdžiu ir rodo, kad po daugkartinio vartojimo vaistas kaupiasi kraujo plazmoje. Geriant po 100 mg itrakonazolo 1 kartą per dieną, 200 mg itrakonazolo 1 kartą per dieną ar 200 mg itrakonazolo 2 kartus per dieną pastovi vaisto apykaita organizme atsiranda po 15 dienų - tuo metu maksimali itrakonazolo koncentracija kraujo plazmoje siekia atitinkamai 0,5 g/ml, 1,1g/ml ir 2 g/ml. Praėjus 7 dienoms po vaisto vartojimo nutraukimo, jo koncentracijos kraujo plazmoje nustatyti neįmanoma. Pavartojus didesnes vaisto dozes itrakonazolo išsiskyrimas sumažėja dėl įsotinimo mechanizmo poveikio vaisto metabolizmui kepenyse. Neaktyvių metabolitų pavidalu itrakonazolas yra išskiriamas su šlapimu (maždaug 35 dozės) ir išmatomis (apie 54% dozės).

Absorbcija

Pavartojus geriamųjų preparatų itrakonazolas yra greitai absorbuojamas. Didžiausia nepakitusio vaisto koncentracija plazmoje pavartojus geriamą preparatą atsiranda praėjus 2 - 5 val. Nustatytas pilnas itrakonazolo bioprieinamumas siekia 55%. Vartojant peroraliai bioprieinamumas yra didžiausias, kada Orungal kapsulės yra geriamas iš karto po valgio.

Pasiskirstymas organizme

Prie plazmos baltymų jungiasi 99,8 itrakonazolo: daugiausia yra jungiamasi prie albumino (99,6% hidroksilinto itrakonazolo metabolito). Tokiu būdu laisvo itrakonazolo kraujo plazmoje yra tik 0,2% pavartotos dozės. Organizme itrakonazolas pasiskirsto dideliame menamame tūryje (> 700 l), kas leidžia manyti, jog vaistas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose: tyrimų metu koncentracija plaučiuose, inkstuose, kepenyse, kauluose, skrandyje, blužnyje ir raumenyse buvo 2-3 didesnė negu plazmoje. Itrakonazolo koncentracijų galvos smegenyse ir kraujo plazmoje santykis siekė vienetą.
Itrakonazolo pasisavinimas keratininiuose audiniuose (odoje) yra keturis kartus didesnis negu kraujo plazmoje.

Metabolizmas

Daug itrakonazolo metabolizuojama kepenyse, dėl to atsiranda įvairių rūšių metabolitų. Pagrindinis metabolitas - hidroksiitrakonazolas in vitro grybelius veikia taip pat, kaip itrakonazolas. Hidroksiitrakonazolo koncentracija plazmoje būna du kartus didesnė negu itrakonazolo.
Tyrimų in vitro duomenimis CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, kuris dalyvauja itrakonazolo metabolizme.

Išskyrimas

Neaktyvių metabolitų pavidalu savaitės laikotarpyje itrakonazolo yra išskiriama su šlapimu apie 35 dozės, su išmatomis - apie 54% dozės. Nepakitusio vaisto išskyrimas pro inkstus siekia mažiau nei 0,03 pavartotos dozės, su išmatomis nepakitusio itrakonazolo išsiskiria 3-18 dozės.

Kadangi itrakonazolo persiskirstymas iš keratininių audinių atrodo yra nežymus, vaisto pasišalinimas iš šių audinių yra susijęs su epidermio regeneracija. Priešingai vaisto koncentracijos pokyčiams kraujo plazmoje odoje terapinį poveikį sukelianti koncentracija po 4 gydymo savaičių išlieka 2 - 4 savaites. Nagų keratine itrakonazolo atsiranda maždaug po vienos gydymo savaitės, po 3 mėnesių gydymo vaisto juose išlieka mažiausiai dar 6 mėnesius.

Ligoniai su gretutinėmis ligomis

Kepenų nepakankamumas
Itrakonazolas daugiausia yra metabolizuojamas kepenyse. Tyrimo metu vienkartinė itrakonazolo dozė (100 mg) buvo paskirta vartoti 12 kepenų ciroze sergančių ligonių ir šešiems sveikiems savanoriams, išgėrus vaistą buvo atliekami tyrimai, kurių metu apskaičiuoti medikamento didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax), bendrosios organizmo ekspozicijos (AUC) ir galutinės pusinės eliminacijos rezultatai buvo palyginti tarp abiejų grupių. Palyginimo metu išaiškėjo, kad kepenų ciroze sergančių ligobnių organizme vidutinė didžiausia itrakonazolo koncentracija sumažėjo ženkliai (47%), tai pat, lyginant su sveikų savanorių grupe, buvo stebimas ilgesnis galutinės pusinės eliminacijos periodas (37 val. ir 16 val. atitinkamai). Bendroji organizmo ekspozicija pagal AUC reikšmes pas sveikus ir kepenų ciroze sergančius žmones buvo panaši. Duomenų apie ilgalaikį itrakonazolo vartojimą kepenų ciroze sergančių ligonių tarpe nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija
Duomenų apie Orungal kapsulių vartojimą inkstų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Vadinasi, minėtiems ligoniams šio vaisto skirti reikia atsargiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Itrakonazolo poveikis buvo ištirtas atliekant visus standartinius ikiklinikinius saugumo tyrimus.
Ūminio toksiškumo tyrimais su pelėmis, žiurkėmis jūros kiaulytėmis ir šunimis nustatyta, kad itrakonazolas pasižymi plačiomis vaisto saugumo ribomis. Sublėtinio (lėtinio) toksiškumo tyrimai skiriant vaistą per os žiurkėms ir šunims atskleidė organus ir audinius, kuriuos pažeidžia vaistas: antinksčių žievę, kepenis ir vienabranduolių fagocitų sistemą bei riebalų apykaitos sutrikimus, pasireiškiančius kaip ksantomos ląstelės įvairiose organuose.
Pavartojus vaistą didelėmis dozėmis antinksčių žievės histologinių tyrimų metu buvo stebimas žievės tinklinės ir pluoštinės sričių grįžtamo pobūdžio pabrinkimas su ląstelių hipertrofija, kurie kartais būdavo susiję su glomerulų srities suplonėjimu. Vartojant dideles vaisto dozes buvo rasti grįžtamo pobūdžio kepenų pakitimai. Buvo stebimi nežymūs pakitimai sinusoidinėse ląstelėse ir hepatocitų vakuolizacija (būsimos ląstelių disfunkcijos požymis) vienok be matomų hepatito ar kepenų ląstelių nekrozės požymių. Histologiniai pokyčiai vienabranduolių fagocitų sistemoje pasireiškė makrofagų su padidėjusiu baltyminių medžiagų kiekiu atsiradimu įvairiuose parenchiminiuose organuose.

Nėra duomenų apie galimą mutageninį itrakonazolo poveikį.
Itrakonazolas nėra pirminis kancerogenas pelių ir žiurkių tarpe. Tačiau žiurkių patinų tarpe buvo stebimas dažnesnis minkštųjų audinių sarkomos atsiradimas, kas buvo siejama su padidėjusiu cholesterolio kiekiu ir jungiamojo audinio cholesteroze, kas iššaukė jungiamojo audinio nevėžinio pobūdžio lėtinių uždegiminių reakcijų padažnėjimą.

Nėra duomenų apie tiesioginę įtaką vaisingumui gydymo itrakonazolu metu. Vartojant vaistą didelėmis dozėmis buvo rasta, kad itrakonazolas sukelia nuo dozės priklausomą motininio toksiškumo, embriotoksinio ir teratogeninio poveikio reiškinių padidėjimą žiurkėms ir pelėms. Žiurkių tarpe teratogeninis poveikis pasireiškė dideliais skeleto sklaidos defektais, pelių tarpe – galvos smegenų išvaržomis ir makroglosija.

Pastoviai skiriant itrakonazolą jauniems šunims buvo rastas sumažėjęs bendras kaulų mineralizacijos tankis.

Trijose su žiurkėmis atliktose toksiškumo studijose itrakonazolas sukėlė kaulų defektų atsiradimą. Šie defektai pasireiškė sumažėjusiu kaulinės plokštelės aktyvumu, didžiųjų kaulų kompaktinės srities suplonėjimu ir padidėjusiu kaulų trapumu.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Cukraus grūdeliai, hipromeliozė ir makrogolis.
Kapsulės korpusas pagamintas iš titano dioksido, indigo disulfonato natrio druskos, eritrozino natrio druskos ir želatinos.

6.2 Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Orungal kapsulių korpusas yra dvispalvis: rausvos ir mėlynos spalvos. Vienoje kapsulėje yra 100 mg itrakonazolo (grūdelių pavidalu). Vienoje dėžutėje yra 15 arba 28 kapsulės, supakuotos į lizdines plokšteles.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.