CLADOSOL

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CLADOSOL 100 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 100 mg itrakonazolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė (kapsulė).

Kapsulės yra pailgos, raudonos nepermatomos kietos želatininės (0 dydžio).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Itrakonazolu gydomos toliau išvardytos grybelių, jautrių preparato poveikiui, sukeltos infekcinės ligos.

Moters išorinių lytinių organų ir makšties kandidamikozė.

Burnos kandidamikozė.

Įvairiaspalvė dedervinė.

Dermatomikozė.

Dermatofitų ar mieliagrybių sukelta onichomikozė.

Reikia atsižvelgti į oficialius tinkamo preparatų nuo grybelių vartojimo nurodymus.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Itrakonazolo kapsulės yra geriamos.

Kapsules reikia išgerti tuoj pat po valgio. Jų kramtyti negalima.

Suaugę žmonės

Moters išorinių lytinių organų ir makšties kandidamikozė.

Gerti po 200 mg ryte ir vakare vieną parą.

Burnos kandidamikozė

Vartoti 100 mg kartą per parą 2 savaites.

Įvairiaspalvė dedervinė

Gerti 200 mg kartą per parą 1 savaitę.

Liemens grybelis, blauzdų grybelis

Gerti 100 mg kartą per parą 2 savaites.

Pėdos ir rankų grybelis

Vartoti po 100 mg 2 kartus per parą 4 savaites.

Onichomikozė

Pulsinė terapija

Kojos (arba kartu ir rankos) pirštų nagų grybelių sukelta infekcinė liga

Vartoti po 200 mg 2 kartus per parą 7 paras. Darant 3 savaičių pertraukas, gydymo kursas kartojamas dar du kartus.

Rankos pirštų nagų grybelių sukelta infekcinė liga

Gerti po 200 mg 2 kartus per parą 7 paras. Po 3 savaičių pertraukos gydymo kursas kartojamas dar kartą;

arba preparato vartojama 200 mg kartą per parą 3 mėnesius.

Optimalus poveikis infekcinės odos ligos klinikai pasireiškia 1‑4 savaitę po gydymo nutraukimo, o infekcinės nagų ligos klinikai – 6‑9 mėnesį po gydymo nutraukimo, nes itrakonazolas iš odos ir nagų išsiskiria lėčiau negu iš kraujo plazmos.

Vaikų populiacija

Kadangi klinikinių duomenų apie vaikų gydymą itrakonazolu (geriamuoju tirpalu) yra mažai, jo skirti vaikams nerekomenduojama, nebent galima gydymo nauda yra didesnė už potencialią riziką (žr. 4.4 skyrių).

Grybelinės infekcijos profilaktika: nėra veiksmingumo duomenų gydant vaikus, kurie serga neutropenija. Nepakankama saugumo patirtis yra vartojant 5 mg/kg paros dozę, padalintą į dvi dozes (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi žmonės

Itrakonazolu nerekomenduojama gydyti senyvų žmonių, nes nėra pakankamai duomenų, nebent manoma, kad nauda bus didesnė už riziką.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Itrakonazolas daugiausia metabolizuojamas kepenyse. Nustatyta, kad ciroze sergančių pacientų organizme biologinis išgerto preparato prieinamumas yra šiek tiek mažesnis, nors patikimų statistinių duomenų negauta. Galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo reikšmingai ilgesnis, todėl prireikus vaisto dozę būtina pritaikyti. Gali prireikti nuolat tikrinti medžiagos koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, biologinis išgerto itrakonazolo prieinamumas gali būti mažesnis, todėl patariama apsvarstyti, ar reikia keisti dozę. Gali prireikti nuolat tikrinti medžiagos koncentraciją kraujo plazmoje. Dialize itrakonazolo pašalinti iš organizmo neįmanoma (žr. 4.4 skyrių).

Sumažėjęs skrandžio rūgštingumas

Sumažėjus skrandžio rūgštingumui, pablogėja itrakonazolo absorbcija. Informacijos apie ligonius, kuriems yra achlorhidrija, ir pacientus, vartojančius druskos rūgšties sekreciją skrandyje slopinančių preparatų arba rūgštis skrandyje neutralizuojančių vaistinių preparatų pateikta 4.4 skyriuje.

Pacientams, sergantiems AIDS, ir ligoniams, kuriems yra neutropenija, dėl sutrikusios absorbcijos itrakonazolo kiekis kraujyje gali sumažėti, todėl vaistas gali būti neveiksmingas. Tokiu atveju būtina nuolat tikrinti preparato koncentraciją kraujyje, prireikus didinti itrakonazolo dozę ir vartoti po 200 mg 2 kartus per parą.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas itrakonazoliui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Vartojimas kartu su toliau išvardytais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių):

• CYP3A4 metabolizuojamais preparatais, galinčiais prailginti QT intervalą, pvz.: astemizolu, bepridiliu, cisapridu, dofetilidu, levacetilmetadoliu (levometadiliu), mizolastinu, pimozidu, chinidinu, sertindolu ir terfenadinu. Vartojant kartu, gali padidėti šių substratų koncentracijos kraujo plazmoje, kas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir retus polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos atvejus;
• CYP3A4 metabolizuojamais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (pvz.: atorvastatinu, lovastatinu ir simvastatinu);
• CYP3A4 metabolizuojamais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (pvz.: atorvastatinu, lovastatinu ir simvastatinu);
• skalsių alkaloidais, tokiais kaip dihidroergotaminas, ergometrinas (ergonovinas), ergotaminas ir metilergometrinas (metilergonovinas);
• eletriptanu;
• nizoldipinu.

• Itrakonazolo kapsulių negalima vartoti pacientams, kuriems yra išreikštas širdies skilvelių funkcijos sutrikimas (stazinis širdies veiklos nepakankamumas) ar anksčiau buvęs stazinis širdies nepakankamumas, išskyrus atvejus, kai yra gyvybei grėsmingos ir kitos sunkios infekcinės ligos (žr. 4.4 skyrių).
• Itrakonazolo kapsulių negalima vartoti nėštumo laikotarpiu (išskyrus būtiniausius atvejus, kai yra gyvybei pavojingos būklės) (žr. 4.6 skyrių).
• Vartodamos itrakonazolo, vaisingo amžiau moterys turi naudoti kontraceptines priemones. Veiksmingą kontracepcijos metodą reikia naudoti iki sekančių menstruacijų po gydymo itakonazolu pabaigos.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kryžminis padidėjęs jautrumas

Nors duomenų, rodančių, kad tuo atveju, jei yra padidėjęs jautrumas kitokiems azolo dariniams nuo grybelių, būna padidėjęs jautrumas ir itrakonazolui (pasireiškia kryžmininė alergija), nėra, pacientams, kurių jautrumas kitokiems azolams padidėjęs, itrakonazolo reikia skirti atsargiai.

Poveikis širdies funkcijai

Tyrimo su sveikais savanoriais metu, infuzavus itrakonazolo į veną, pasireiškė laikinas besimptomis kairiojo širdies skilvelio išstumiamo kraujo tūrio sumažėjimas. Toks poveikis iki kitos infuzijos išnyko. Ar šių tyrimų rezultatai reikšmingi gydant geriamaisiais preparatais, nežinoma.

Itrakonazolas sukelia neigiamą inotropinį poveikį ir yra duomenų, kad jis susijęs su stazinio širdies nepakankamumo atsiradimu. Spontaninių pranešimų duomenimis, ši būklė dažniau pasireiškė vartojusiems 400 mg per parą itrakonazolo negu tiems, kurie vartojo mažesnes vaistinio preparato dozes. Tai leidžia daryti prielaidą, kad širdies nepakankamumo išsivystymo rizika gali padidėti, vartojant didesnes vaistinio preparato dozes.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems arba sirgusiems pacientams itrakonazolo vartoti negalima, nebent gydymo nauda būtų aiškiai didesnė už galimą riziką. Gydymo naudos ir rizikos santykį reikia nustatyti atsižvelgiant į gydomos būklės sunkumą, vaisto dozavimą (t. y. vaistinio preparato paros dozę) ir esamus širdies nepakankamumo rizikos veiksnius. Prie tokių rizikos veiksnių priklauso širdies ligos (pvz.: išeminė liga, vožtuvų liga), kliniškai reikšmingos plaučių ligos (pvz., lėtinė obstrukcinė plaučių liga) ir inkstų funkcijos nepakankamumas bei kitokios su edema susijusios būklės.Tokius pacientus prieš gydymą būtina informuoti apie galimus širdies nepakankamumo požymius ir simptomus. Šiuo vaistiniu preparatu gydyti juos reikia atsargiai ir.gydymo metu būtina nuolat stebėti, ar neatsiranda stazinio širdies nepakankamumo požymių ir simptomų. Jei jie pasireiškia, itrakonazolo vartojimą reikia nutraukti.

Kai kurių kalcio kanalų blokatorių ir itrakonazolo neigiamas inotropinis poveikis gali būti adityvus. Be to, itrakonazolas gali slopinti kalcio kanalų blokatorių metabolizmą. Vadinasi, itrakonazolą skirti kartu su kalcio kanalų blokatoriais reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių) dėl padidėjusios stazinio širdies nepakankamumo rizikos.

Poveikis kepenims

Labai retais atvejais, vartojant itrakonazolo, pasireiškė sunkus hepatotoksinis poveikis, įskaitant kai kuriuos mirtinus ūminio kepenų nepakankamumo atvejus. Daugumoje atvejų tai buvo pacientai, kurie jau prieš pradedant gydymą sirgo kepenų liga, anksčiau buvo gydyti dėl sisteminių ligų, jiems buvo nustatytos kitos reikšmingos būklės ir (arba) jie vartojo kitus hepatotoksinius vaistinius preparatus. Kai kurie pacientai neturėjo aiškių kepenų ligos rizikos veiksnių. Dalis tokių atvejų nustatyti pirmojo gydymo mėnesio metu, kai kurie jų – net pirmąją gydymo savaitę. Būtina apsvarstyti, ar nereikėtų ligonių, gydomų itrakonazolu, kepenų funkciją tikrinti nuolat. Pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus hepatitui būdingų požymių ir simptomų, pvz., anoreksijai, pykinimui, vėmimui, nuovargiui, pilvo skausmui, šlapimo patamsėjimui, jie nedelsdami praneštų gydytojui. Tokių ligonių gydymą reikia nedelsiant nutraukti ir atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Dažniausiai sunkus hepatotoksinis poveikis pasireikšdavo pacientams, kurie prieš gydymą, sirgo kepenų liga, sunkia kitokia liga, buvo gydomi nuo sisteminės grybelių sukeltos ligos, ir (arba) vartojo kitokių hepatotoksinių vaistų. Pacientų, kurių kepenų fermentų aktyvumas padidėjęs, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kuriems kitokie vaistai buvo sukėlę toksinį poveikį kepenims, gydyti itrakonazolu negalima, nebent manoma, kad nauda bus didesnė už kepenų pažeidimo riziką. Tokiais atvejais būtina nuolat tikrinti kepenų fermentų aktyvumą.

Sumažėjęs skrandžio rūgštingumas

Sumažėjus skrandžio rūgštingumui, pablogėja CLADOSOL kapsulių absorbcija. Jeigu pacientas vartoja skrandžio rūgštį neutralizuojančių preparatų (pvz., aliuminio hidroksidą), jų reikia gerti ne anksčiau kaip praėjus 2 val. po itrakonazolo kapsulių pavartojimo. Jeigu yra achlorhidrija (pvz.: kai kuriems AIDS sergantiems žmonėms, arba jeigu vartojama druskos rūgšties išskyrimą slopinančių vaistinių preparatų, pvz.: H₂ receptorių blokatorių, protonų siurblio inhibitorių), CLADOSOL kapsules patariama užsigerti nealkoholiniu angliarūgštės įsotintu gėrimu (pvz. kola).

Vaikų populiacija

Klinikinių duomenų apie vaikų gydymą CLADOSOL kapsulėmis yra mažai, todėl šiuo vaistiniu preparatu vaikų ir paauglių gydyti nereikėtų, nebent laukiama nauda persveria galimą riziką.

Vartojimas senyviems žmonėms

Klinikiniai duomenys apie itrakonazolo kapsulių vartojimą senyviems pacientams yra riboti. Itrakonazolo kapsulių tokiems pacientams vartoti negalima, nebent laukiama nauda persveria galimą riziką.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Itrakonazolis daugiausia yra metabolizuojamas kepenyse. Duomenų apie itrakonazolo vartojimą kepenų pakenkimu sergančių žmonių tarpe yra nedaug. Minėtiems ligoniams šio vaistinio preparato skirti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių). Ciroze sergančių pacientų pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis ir biologinis prieinamumas mažesnis. Gali rekėti koreguoti dozę.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Yra mažai patirties vartojant geriamą intrakonazolį pacientams, kuriems yra sutrikus inkstų funkcija. Šį vaistą reikia vartoti atsargiai tokios grupės pacientams. Itrakonazolo biologinis prieinamumas gali būti mažesnis pacientams su inkstų funkcijos nepakankamumu. Gali būti apsvarstytas dozės

Prikurtimas

Buvo pranešimų, kad itrakonazolu gydytiems pacientams pasireiškė laikinas arba nuolatinis prikurtimas. Keliuose iš šių atvejų kartu buvo skirta chinidino, kurio vartojimas kartu yra kontraindikuotinas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Prikurtimas paprastai išnyksta nutraukus gydymą, bet kai kuriems pacientams gali išlikti.

Ligoniai su imuninės sistemos funkcijos nepakankamumu

Kai kuriems ligoniams biologinis itrakonazolo prieinamumas gali sumažėti (pvz.: kai yra neutropenija, ligonis serga AIDS arba jam persodintas organas).

Gyvybei grėsmingomis sisteminėmis grybelinėmis infekcinėmis ligomis sergantys ligoniai

Dėl savo farmakokinetinių savybių (žr. 5.2 skyrių) CLADOSOL 100 mg kapsulės nėra rekomenduojamos pradedant ligonių su gyvybei grėsmingomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis gydymą.

AIDS sergantys ligoniai

Žmogaus imunodeficito viruso sukelta liga (AIDS) sergantiems ligoniams, kurie buvo gydyti itrakonazolu dėl sisteminių grybelinių infekcijų, tokių, kaip sporotrichozė, blastomikozė, histoplazmozė ar kriptokokozė (meninginė ir nemeninginė formos), ir kuriems yra didelė grybelinės ligos atkryčio rizika, gydantis gydytojas privalo įvertinti būtinybę palaikomajam gydymui.

Neuropatija

Jei pasireiškia neuropatija, kurią galima priskirti itrakonazolo poveikiui, gydymą reikia nutraukti.

Angliavandenių apykaitos sutrikimai

Šiame vaistiniame preparate yra sacharozės. Pacientams, kuriems yra paveldimas fruktozės netoleravimas, sutrikusi gliukozės ir galaktozės absorbcija ar yra sacharazės ir izomaltazės nepakankamumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Kryžminis atsparumas

Jeigu gydant sisteminę kandidamikozę įtariama, kad ją sukėlė flukonazolui atsparios Candida rūšies grybelių padermės, negalima manyti, kad jos yra jautrios itrakonazolui, taigi, prieš pradedant gydymą itrakonazolu, reikia ištirti grybelių jautrumą.

Sąveikos galimybė

Vartojant itrakonazolo, yra kliniškai reikšmingos sąveikos su kitais vaistiniais preparatais galimybė (žr. (žr. 4.5 skyrių).

Itrakonazolo negalima vartoti praėjus mažiau negu 2 savaitėms po gydymo CYP 3A4 indukuojančiomis medžiagomis (rifampicinu, rifabutinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, karbamazepinu, jonažolių preparatais (Hypericum perforatum)). Vartojant itrakonazolo su šiais vaistais, gali nesusidaryti terapinės itrakonazolo koncentracijos kraujo plazmoje, todėl gydomasis poveikis bus nepakankamas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, darantys poveikį itrakonazolo absorbcijai

Skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai sumažina itrakonazolo absorbciją iš CLADOSOL kapsulių (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, darantys poveikį itrakonazolo metabolizmui

Itrakonazolas daugiausia metabolizuojamas CYP 3A4.

Itrakonazolas yra metabolizuojamas daugiausiai veikiant citochromo CYP3A4 fermentų sistemai. Itrakonazolo sąveika tirta su rifampicinu, rifabutinu ir fenitoinu, kurie yra potencialūs CYP3A4 fermentų induktoriai. Tyrimų metu itrakonazolo ir hidroksiitrakonazolo biologinį prieinamumą jie sumažino tiek, kad dėl to gali labai susilpnėti terapinis poveikis, todėl kartu su itrakonazolu minėtų vaistinių preparatų vartoti nepatariama.

Nors oficialių itrakonazolo ir kitų fermentų induktorių (pvz.: karbamazepino, paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatų, fenobarbitalio ir izoniazido) sąveikos tyrimų duomenų nėra, tačiau, atrodo, kad ji turėtų būti tokia pat. Be to, nutraukus gydymą bet kuriuo vaistiniu preparatu, kuris indukuoja CYP3A4, itrakonazolo negalima vartoti 2 savaites.

Stiprūs šio fermento inhibitoriai, pvz., ritonaviras, indinaviras, sakvinaviras, sildenafilis, tadalafilis, tam tikri preparatai nuo vėžio, sirolimuzas, klaritromicinas ir eritromicinas, gali padidinti biologinį itrakonazolo prieinamumą.

Itrakonazolo poveikis kitų vaistinių preparatų metabolizmui

Itrakonazolas gali slopinti vaistinių preparatų, metabolizuojamų citochromo 3A grupės izofermentų, metabolizmą. Todėl jų poveikis, įskaitant ir nepageidaujamą, gali stiprėti, o veikimo trukmė ilgėti. Kartu su itrakonazolu vartojant kitų vaistinių preparatų, reikia įdėmiai išnagrinėti informaciją apie vaisto metabolizmą. Nutraukus itrakonazolo vartojimą, jo koncentracija kraujo plazmoje mažėja palaipsniui, priklausomai nuo dozės ir vartojimo trukmės (žr. 5.2 skyrių). Tai būtina prisiminti, jeigu ligonis gydomas itrakonazolu ir toliau išvardytais vaistiniais preparatais.

Itrakonazolu gydomiems žmonėms negalima vartoti:

• astemizolo, bepridilio, cisaprido, dofetilido, levacetilmetadolio (levometadilio), mizolastino, pimozido, chinidino, sertindolo ir terfenadino. Gretutinis šių vaistinių preparatų ir itrakonazolo vartojimas gali sukelti aukščiau paminėtų substratų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali įtakoti QT intervalo prailgėjimą ir retai sukelti polimorfinę skilvelių paroksizminę tachikardiją;
• CYP3A4 metabolizuojamų HMG-CoA reduktazės inhibitorių (pvz., atorvastatino, lovastatino ir simvastatino);
• triazolamo ir geriamojo midazolamo;
• skalsių alkaloidų, tokių kaip dihidroergotaminas, ergometrinas (ergonovinas), ergotaminas ir metilergometrinas (metilergonovinas);
• eletriptano;
• nizoldipino.

Dėl padidintos stazinio širdies nepakankamumo rizikos reikia atsargiai skirti kartu itrakonazolą ir kalcio kanalų blokatorius. Be galimos farmakokinetinės sąveikos dėl poveikio į vaistus metabolizuojančius CYP3A4 fermentus, kalcio kanalų blokatoriai gali sukelti neigiamą inotropinį poveikį, kuris gali sustiprinti šį itrakonazolo taip pat sukeliamą nepageidaujamą poveikį.

Kartu su itrakonazolu vartojant toliau išvardytų preparatų, reikia matuoti jų koncentraciją kraujo plazmoje, stebėti terapinį bei nepageidaujamą poveikį. Jei reikia, vartojant kartu su Itrakonazolu, šių preparatų dozę galima mažinti dozę:

• Geriamųjų antikoaguliantų. Itrakonazolas gali stiprinti varfarino poveikį. Minėtų vaistų vartojant kartu, rekomenduojama nuolat tikrinti protrombino laiką.
• ŽIV proteazės inhibitorių, pvz., ritonaviro, indinaviro, sakvinaviro.Vartojant kartu su itrakonazolu, padidėja šių vaistų koncentracija kraujo plazmoje, nes ŽIV proteazės inhibitoriai daugiausia metabolizuojami CYP 3A4.
• Kai kurių medžiagų nuo navikų, pavyzdžiui, busulfano, docetakselio ir trimetreksato, žiemės (Vinca) alkaloidų. Itrakonazolas gali slopinti jų metabolizmą. Kartu su itrakonazolu vartojamo busulfano klirensas sumažėja 20 %.
• CYP3A4 metabolizuojamų kalcio kanalų blokatorių, pvz.: dihidropiridinų ir verapamilio.
• Kai kurių imuninosupresantų: ciklosporino, rapamicino (dar žinomo kaip sirolimuzas), takrolimuzo, (itrakonazolas gali didinti šių vaistų koncentraciją plazmoje, todėl galimas šalutinis poveikis. Vartojant kartu su itrakonazolu, būtina nuolat tikrinti ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje).
• Kai kurių gliukokortikosteroidų, pyzdžiui, deksametazono (itrakonazolas 68 % sumažina į veną injekuoto deksametazono klirensą), flutikazono ir metilprenizolono (itrakonazolas slopina metilprednizolono metabolizmą: nustatyta, kad 4 kartus padidėja pastarojo medikamento ekspozicija ir 2 kartus pailgėja pusinės eliminacijos laikas. Dozės nepritaikius, ypač ilgalaikio gydymo metu, galima steroidinių hormonų šalutinio poveikio rizika).
• Digoksino (dėl P-glikoproteino substratų slopinimo).Itrakonazolas slopina P-glikoproteino. Itrakonazolo ir digoksino vartojant kartu, didėja pastarojo medikamento koncentracija kraujo plazmoje ir atsiranda toksinis digoksino poveikis. Digoksino inkstų klirenso sumažėjimas reiškia, kad itrakonazolas gali slopinti P-glikoproteino, kuris perneša digoksiną iš inkstų kanalėlių ląstelių į šlapimą, poveikį. Vartojant kartu su itrakonazolu, būtina atidžiai sekti digoksino koncentraciją kraujo plazmoje.
• Medikamentų, skirtų erekcijos sutrikimams gydyti, pvz., sildenafilio ir tadalafilio. Itrakonazolas gali didinti šių vaistų koncentraciją plazmoje, todėl galimas šalutinis poveikis.
• Alprazolamo.Itrakonazolo vartojant kartu su alprazolamu, pastarojo vaisto klirensas slopinamas 60 %. Padidėjus preparato koncentracijai kraujo plazmoje, gali stiprėti ir ilgėti migdomasis ir raminamasis poveikis.
• Buspirono. Kartu vartojant itrakonazolo ir buspirono (vienkartinę geriamąją dozę) labai (19 kartų) padidėja biologinis prieinamumas. Jei šių preparatų reikia vartoti kartu, būtina pritaikyti dozes.
• Kitų vaistinių preparatų: alfentanilio, brotizolamo, karbamazepinas, ilostazolo, dizopiramido, ebastino, fentanilo, halofantrino, į veną leidžiamo midazolamo, reboksetino,repaglinido, rifabutino, Kartu su itrakonazolu vartojant šių vaistų, jų koncentracijos padidėjimo reikšmę klinikai dar reikia ištirti.

Itrakonazolo ir zidovudino ar fluvastatino sąveikos nepastebėta. Etinilestradiolio ir noretisterono metabolizmui itrakonazolas sužadinamojo poveikio nedaro.

Itrakonazolo įtaka kitų medikamentų jungimuisi prie baltymų

Tyrimų in vitro metu itrakonazolo ir imipramino, propranololio, diazepamo, cimetidino, indometacino, tolbutamido ar sulfametazino sąveikos dėl prisijungimo prie baltymų nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu itrakonazolo vartoti negalima, nebent gyvybei pavojingais atvejais kai gydymo nauda motinai yra didesnė už žalos vaisiui riziką (žr. 4.3 skyrių).

Bandymai su gyvūnais parodė itrakonazolo reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių).

Nėra daug duomenų apie itrakonazolo vartojimą nėštumo metu. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo keletas pranešimų apie apsigimimus. Juose buvo pranešama apie skeleto, šlapimo ir lyties organų, širdies‑kraujagyslių bei regėjimo organų sistemų apsigimimus, tai pat apie chromosominius ir daugybinius apsigimimus. Nebuvo nustatyta priežastinio ryšio tarp itrakonazolo vartojimo ir aukščiau paminėtų sklaidos defektų.

Epidemiologiniai duomenys apie itrakonazolo vartojimą pirmo nėštumo trimestro metu (dažniausiai kaip trumpi makšties kandidamikozės gydymo kursai) po palyginimo su kontrolinės grupės, kuri neturėjo jokio kontakto su žinomais teratogenais, duomenimis, neparodė padidintos rizikos sklaidos defektų atsiradimui.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo itrakonazolu metu privalo naudoti patikimas kontraceptines priemones. Efektyvi kontracepcija privalo būti naudojama iki sekančių mėnesinių po gydymo itrakonazolu pabaigos.

Žindymo laikotarpis

Labai mažas itrakonazolo kiekis išsiskiria į motinos pieną. Todėl, dėl žindymo turi būti įvertinta itrakonazolo gydymo nauda ir galimą rizika , Jei abejojama, pacientė turi nutraukti maitinimą krūtimi.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, privaloma atsižvelgti į tai, kad kai kuriais atvejais gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip galvos sukimasis, regėjimo sutrikimai ir prikurtimas (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau išvardinti nepageidaujami poveikiai visoms itakonazolo formoms, apie kuriuos buvo pranešta klinikinių tyrimų su itrakonazolu metu ir (arba) spontaninių pranešimų metu po vaisto patekimą į rinką.

Maždaug 9 % pacientų, vartojančių itrakonazolo, gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų. Pacientams, kurie nepertraukiamai ilgai (maždaug 1 mėn.) gydomi preparatu, nepageidaujamų reiškinių būna dažniau (maždaug 15 %). Dažniausias nepageidaujamas poveikis atsiranda virškinimo traktui, kepenims ir odai.

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 2104 pacientai, gydyti itrakonazolu dėl dermatomikozių arba onichomikozės, dažniausiai buvo pranešta apie virškinamojo trakto, odos ir kepenų nepageidaujamus reiškinius.

Kiekvienos organų sistemos nepageidaujamos vaistų reakcijos suskirstytos pagal pasireiškimo dažnumą.

Labai dažni (1/10); Dažni (nuo 1/100 iki <1/10); Nedažni (nuo 1/1000 iki <1/100) Reti (nuo 1/10 000 iki <1/1000); Labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: leukopenija

Dažnis nežinomas: neutropenija, trombocytopenia.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni: padidėjęs jautrumas.*

Dažnis nežinomas: anafilaksinės, anafilaktoidinės ir alerginės reakcijos , angineurozinė edema, seruminė liga.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas: hipokalemija, hipertrigliceridemija.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas ir svaigimas.

Reti: hipestezija

Dažnis nežinomas: periferinė neuropatija, galvos skausmas ir svaigimas.

Akių sutrikimai

Reti: regėjimo sutrikimas,

Dažnis nežinomas: neryškus ir matomų daiktų dvejinimasis (diplopija).

Ausies ir labirinto sutrikimai

Reti: spengimas ausyse,

Dažnis nežinomas: laikinas ar nuolatinis prikurtimas.*

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas: stazinis širdies nepakankamumas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Dažnis nežinomas: plaučių edema.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, pykinimas.

Nedažni : skonio sutrikimas (disgeusija), vidurių pūtimas, vėmimas, dispepsija, viduriavimas ar vidurių užkietėjimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Nedažni: hiperbilirubinemija, alanino aminotransferazės aktyvumo padidėjimas, padidėjęs aspartato aminotransferazės kiekis,

Reti: praeinantis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas,

Dažnis nežinomas: mirtinas ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas*, sunkus hepatotoksinis poveikis*, hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas.

Nedažni: dilgėlinė, plikimas, išbėrimas ir niežulys.

Dažnis nežinomas: toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso-Džohnsono sindromas, multiforminė eritema, eksfoliacinis dermatitas, hemoraginis vaskulitas, jautrumas šviesai.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas: mialgija, artralgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: dašnas šlapinimasis,

Dažnis nežinomas: šlapimo nelaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: mėnesinių sutrikimai.

Dažnis nežinomas: erekcijos sutrikimai.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: edema,

Reti: karščiavimas

*Žr. 4.4 skyrių.

Vaikų populiacija

Penkių atvirų klinikinių tyrimų metu itrakonazolo (geriamojo tirpalo) saugumas buvo įvertintas 250 vaikams nuo 6 mėnesių iki 14 metų. Šie pacientai gavo mažiausiai vieną dozę itrakonazolo (geriamojo tirpalo) grybelinių infekcijų profilaktikai arba burnos pienligės ar sisteminės grybelinės infekcijos gydymui ir buvo gauti saugumo duomenys. Pagal šių klinikinių tyrimų metu sukauptus saugumo duomenis vaikams buvo pastebėti labai dažni nepageidaujami reiškiniai: vėmimas (36,0%), karščiavimas (30,8%), viduriavimas (28,4%), gleivinės uždegimas (23,2%), bėrimas (22,8%), pilvo skausmas (17,2%), pykinimas (15,6%), hipertenzija (14,0%), kosulys (11,2%). Nepageidaujamų reakcijų pobūdis vaikams ir paaugliams yra panašus į pastebėtą suaugusiems žmonėms, tačiau dažnis yra didesnis vaikams ir paaugliams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų nėra.

Gali atsirasti ir stiprėti pykinimas, pilvo skausmas, galvos skausmas, svaigimas ir kitokie minėti nepageidaujami reiškiniai (žr. 4.8 skyrių). Atsitiktinio perdozavimo atveju turi būti taikomas palaikomasis gydymas. Jei po preparato išgėrimo praėjo ne daugiau kaip valanda, galima išplauti skrandį. Galima duoti aktyvintos anglies, jei ji pasisavinama.

Itrakonazolo pašalinti iš organizmo hemodialize neįmanoma.

Specialių priešnuodžių nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sistemiškai vartojami priešgrybeliniai vaistai, triazolo dariniai, ATC kodas – J02A C02.

In vitro atliktų tyrimų rezultatai parodė, kad itrakonazolas mažina ergosterolio sintezę grybelių ląstelėse. Ergosterolis yra gyvybiškai svarbi grybelių ląstelės membranos sudedamoji dalis. Sumažėjus jo sintezei, pasireiškia priešgrybelinis poveikis.

Itrakonazolas yra triazolo darinys, priešgrybelinis preparatas veiksmingai gydantis dermatofitų (Trichophyton rūšių, Microsporum rūšių, Epidermophyton floccosum), mieliagrybių (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum rūšių, Candida rūšių, įskaitant Candida albicans, Candida glabrata ir Candida krusei), Aspergillus rūšių, Histoplasma rūšių, Paracoccidiodides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea rūšių, Cladosporium rūšių, Blastomyces dermatitidis ir įvairių kitų grybelių bei mieliagrybių sukeltas infekcines ligas.

Candida glabrata, Candida tropicalis ir flukonazolui atsparių Candida rūšių izoliatams dažniausiai būna sumažėjęs jautrumas itrakonazolui. Itrakonazolas neveiklus prieš Zygomycetes (t.y. Rhizopus rūšis, Rhotzomucor rūšis, Mucor rūšis ir Absidia rūšis), Fusarium rūšis., Scedosporium rūšis ir Scopulariopsis rūšis.

Vaikai ir paaugliai

Atviro nekontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo metu buvo tirtas grybelinių infekcijų profilaktikai skirto itrakonazolo (geriamojo tirpalo) toleravimas ir saugumas 103 neutropenija sergantiems vaikams nuo 0 iki 14 metų (mediana - 5 metai). Daugumai pacientų (78%) buvo atliekama alogeninė kaulų čiulpų transplantacija dėl piktybinės kraujo ligos. Visi pacientai gavo 5 mg/kg per parą itrakonazolo geriamojo tirpalo vienkartinę arba padalytą į dvi dalis dozę. Dėl tyrimo dizaino, nebuvo galima gauti išvados apie vaisto veiksmingumą. Dažniausi, galbūt arba tikrai susiję su itrakonazolu nepageidaujami reiškiniai yra vėmimas, nenormali kepenų funkcija ir pilvo skausmas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto itrakonazolo biologinis prieinamumas būna didžiausias, jei kapsulės išgeriamos tuojau pat po valgio. Išgėrus preparato, didžiausia koncentracija plazmoje būna praėjus 3‑4 valandoms. Itrakonazolo šalinimas iš plazmos vyksta dviem fazėmis, o jo galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 1,0‑1,5 paros. Dozę vartojant daug kartų, pusiausvyra kraujo plazmoje nusistovi per 1‑2 savaites. Nusistovėjus pusiausvyrai (praėjus 3‑4 valandoms po kapsulės išgėrimo) itrakonazolo koncentracija plazmoje būna 0,4 mikrogramo/ml (vartojant po 100 mg per parą), 1,1 mikrogramo/ml (vartojant po 200 mg per parą). Preparato absorbcija priklauso nuo pH, didėjant skrandžio pH, absorbcija mažėja.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia 99,8 % itrakonazolo. Kraujyje jo būna 60 % tos koncentracijos, kuri yra kraujo plazmoje. Į audinius, kuriuose yra keratino, ypač į odą, preparato patenka iki 4 kartų daugiau negu į kraujo plazmą, o itrakonazolo pašalinimas iš šių audinių susijęs su epidermio regeneracija. Nutraukus medikamento vartojimą, po 7 parų kraujo plazmoje jo išmatuoti neįmanoma, odoje terapinis šios medžiagos kiekis išlieka net 2‑4 savaites po gydymo nutraukimo. Pradėjus gydyti itrakonazolu, nagų keratine jo atsiranda ne anksčiau kaip po savaitės, o po 3 mėnesių vartojimo jo išlieka mažiausiai 6 mėnesius. Itrakonazolo būna odos riebaluose ir šiek tiek prakaite.

3 paras vaistinio preparato vartojus po 200 mg kartą per parą, jo terapinis kiekis makšties audiniuose išlieka 2 paras po gydymo nutraukimo, o vieną parą vartojus jo 200 mg ryte ir vakare – 3 paras.

Metabolizmas

Itrakonazolas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, veikiant CYP3A4 izofermentui, atsiranda daug metabolitų. Vienas jų yra hidroksi‑itrakonazolas, kurio in vitro priešgrybelinis aktyvumas panašus į itrakonazolo. Terapinė šio metabolito koncentracija nustatyta biologiniu metodu, yra maždaug 3 kartus didesnė už itrakonazolo koncentraciją, nustatytą didelio slėgio skysčių chromatografijos (HPLC) metodu.

Eliminacija

Su išmatomis pašalinama 3‑18 % itrakonazolo, pro inkstus – mažiau kaip 0,003 %. Maždaug 35 % išgerto preparato metabolitų pavidalu per savaitę iš organizmo išsiskiria su šlapimu.

Specialios žmonių grupės

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Žmonėms, sergantiems inkstų nepakankamumu, gali nesusidaryti terapinės itrakonazolo koncentracijos kraujo plazmoje (žr. 4.2 skyrių). Dialize itrakonazolo pašalinti iš organizmo neįmanoma.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Itrakonazolas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, todėl galutinis pusinės eliminacijos laikas būna reikšmingai ilgesnis (žr. 4.2 skyrių).

Vaikai ir paaugliai

Du farmakokinetiniai tyrimai buvo atliekami sergantiems neutropenija vaikams nuo 6 mėnesių iki 14 metų, kurių metu itrakonazolo (geriamasis tirpalas) buvo skiriama po 5 mg / kg kūno svorio vieną kartą arba du kartus per parą. Itrakonazolo poveikis buvo šiek tiek didesnis vyresnio amžiaus vaikams (nuo 6 iki 14 metų), lyginant su poveikiu jaunesnio amžiaus vaikams. Efektyvi itrakonazolo koncentracija plazmoje visiems vaikams pasiekiama per 3 iki 5 dienas nuo gydymo pradžios ir išlaikoma visą gydymo laikotarpį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus kartotinių dozių tyrimus su gyvūnais, nustatyta, kad pagrindiniai itrakonazolo organai taikiniai yra antinksčių žievė, kepenys, mononuklearų sistema. Be to, pastebėta riebalų metabolizmo sutrikimų, pasireiškiančių ksantomomis įvairiuose organuose.

Mutageninio itrakonazolo poveikio nepastebėta.

Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkių patinams dažniau atsirasdavo minkštųjų audinių sarkoma. Manoma, kad taip atsitinka dėl to, kad sustiprėja lėtinės jungiamojo audinio uždegimo reakcijos, pasireiškiančios ne dėl neoplazijos, o dėl padidėjusio cholesterolio kiekio ir jungiamojo audinio cholesterozės.

Tiesioginio itrakonazolo poveikio vaisingumui neįrodyta. Nustatyta, kad didelėmis dozėmis itrakonazolas daro nuo dozės priklausantį toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, jų embrionui ir teratogeninį poveikį. Žiurkėms teratogeninis poveikis pasireiškė daugybiniais skeleto defektais, pelėms – encefalocelėmis ir makroglosija.

Jauniems šunims, ilgai vartojusiems itrakonazolo, sumažėjo visų kaulų mineralų tankis.

Trijų toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis metu itrakonazolas skatino kaulų defektų atsiradimą: sumažėjo kaulo plokštelių aktyvumas, išretėjo stambiųjų kaulų zona compacta ir padidėjo kaulų trapumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Hipromeliozė

Sorbitano stearatas

Hidratuotas koloidinio silicio dioksidas

Kietos žalatinos kapsulės dangtelis ir korpusas

Želatina

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Lizdinėse plokštelėse yra 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 ir 84 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.