Candesartan Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Candesartan Actavis 4 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 4 mg kandesartano cileksetilo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 133,8 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Candesartan Actavis 4 mg tabletės yra baltos, abipus išgaubtos, vienoje jų pusėje yra įspausta vagelė ir C4.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos

- Suaugusių žmonių pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

- Vaikų ir paauglių nuo 6 iki 18 metų hipertenzijos gydymas.

- Suaugusiųjų pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu ir kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija sutrikusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 40%), gydymas, kai netoleruojami AKF inhibitoriai, arba pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, nepaisant optimalaus gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidinių receptorių antagonistai (žr. , 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas arterinei hipertenzijai gydyti

Rekomenduojama pradinė ir įprastinė palaikomoji Candesartan Actavis dozė yra 8 mg kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdžio ši dozė tinkamai nekontroliuoja, dozę galima didinti iki 16 mg kartą per parą, po to - iki didžiausios – 32 mg kartą per parą. Gydymą reikia koreguoti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją.

Candesartan Actavis galima derinti su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrių). Įrodyta, kad įvairias Candesartan Actavis dozes derinant su hidrochlorotiazidu, antihipertenzinis poveikis būna adityvus.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams pradinę dozę keisti nėra būtina.

Pacientai, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Pacientams, kuriems yra hipotenzijos rizika, pvz., tiems, kurių kraujo tūris gali būti sumažėjęs, pradinė dozė gali būti 4 mg (žr. ir 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, įskaitant hemodializuojamus pacientus, pradinė dozė yra 4 mg. Dozę reikia didinti atsižvelgiant į organizmo reakciją į vaistinį preparatą. Pacientų, sergančių labai sunkiu ar galutinės stadijos inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas < 15 ml/min.), gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis yra ribota (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinė rekomenduojama dozė yra 4 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į organizmo reakciją, dozę galima keisti. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) tulžies stazė, šiuo vaistiniu preparatu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Juodaodžiai pacientai

Juodaodžiams pacientams antihipertenzinis kandesartano poveikis yra silpnesnis negu nejuodaodžiams. Vadinasi, juodaodžiams pacientams, palyginti su nejuodaodžiais, kraujospūdžiui kontroliuoti dažniau gali reikėti didinti Candesartan Actavis dozę arba jį derinti su kitais vaistiniais preparatais.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams nuo 6 iki   18 metų

Rekomenduojama pradinė dozė yra 4 mg 1 kartą per parą.

• < 50 kg svorio pacientams, jeigu kraujospūdžio tinkamai sureguliuoti nepavyksta, dozę galima padidinti iki didžiausios – 8 mg 1 kartą per parą.
• ≥ 50 kg svorio pacientams, jeigu kraujospūdžio tinkamai sureguliuoti nepavyksta, dozę galima padidinti iki 8 mg 1 kartą per parą, o vėliau (prireikus) – iki 16 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

Didesnių kaip 32 mg dozių poveikis vaikams netirtas.

Didžioji antihipertenzinio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites.

Vaikus, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris gali sumažėti (pvz., vartojančius diuretikų ir ypač turinčius sutrikusią inkstų funkciją), reikia pradėti gydyti kandesartanu atidžiai stebint gydytojui. Būtina įvertinti, ar pradinė dozė neturėtų būti mažesnė už aukščiau nurodytą įprastinę (žr. 4.4 skyrių).

Kandesartano poveikis vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Juodaodžiams vaikams

Juodaodžiams pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems (žr. 5.1 skyrių).

Vaikams iki 6 metų

• Saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 1 iki < 6 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
• Vaikams iki 1 metų Candesartan Actavis vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Dozavimas širdies nepakankamumui gydyti

Įprastinė rekomenduojama pradinė Candesartan Actavis dozė yra 4 mg kartą per parą. Ją iki siektinos dozės 32 mg kartą per parą (didžiausios paros dozės) arba didžiausios toleruojamos dozės reikia didinti ne dažniau kaip kas 2 savaitės dvigubinant (žr. 4.4 skyrių). Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus, visada reikia ištirti inkstų funkciją, įskaitant kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume.

Candesartan Actavis galima vartoti ir kartu su kitais širdies nepakankamumui gydyti skirtais vaistiniais preparatais, įskaitant AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius, diuretikus ir rusmenės (Digitalis) glikozidus, arba šių vaistinių preparatų deriniais. Candesartan Actavis gali būti skiriamas su AKF inhibitoriais pacientams, sergantiems simptomatiniu širdies nepakankamumu, nepaisant optimalaus standartinio širdies nepakankamumo gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidų receptorių antagonistai. AKF inhibitoriaus, kalį organizme sulaikančio diuretiko ir Candesartan Actavis derinio skirti nerekomenduojama, tačiau, jei reikia, jis gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus galimą naudą ir riziką (žr. 4.4, 4,8 ir 5,1 skyrius).

Specialių populiacijų pacientai

Senyviems žmonėms bei pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinę dozę keisti nėra būtina.

Vaikų populiacija

Candesartan Actavis saugumas ir veiksmingumas vaikų iki 18 metų širdies nepakankamumui gydyti neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Candesartan Actavis reikia gerti kartą per parą valgio metu arba nevalgius.

Maistas kandesartano biologiniam prieinamumui poveikio nedaro.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas kandesartano cileksetilui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė.
• Jaunesniems kaip 1 metų vaikams (žr. 5.3 skyrių).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG <60ml/min/1,73 m²), Candesartan Actavis negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Gydymo Candesartan Actavis, kaip ir kitokiais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, metu jautriems pacientams gali atsirasti inkstų funkcijos pokyčių.

Candesartan Actavis gydant arterine hipertenzija sergančius pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems yra labai sunkus ar galutinės stadijos inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas < 15 ml/min.), gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis yra ribota. Tokiems pacientams Candesartan Actavis dozę reikia didinti atsargiai, kruopščiai matuojat kraujospūdį.

Gydant širdies nepakankamumą, reikia periodiškai tirti ir inkstų funkciją, ypač 75 metų bei vyresnių žmonių ir pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Didinant Candesartan Actavis dozę, rekomenduojama matuoti kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume. Pacientai, kurių kraujo serume kreatinino kiekis buvo > 265 mikromol/l (> 3 mg/dl), į klinikinius širdies nepakankamumo gydymo tyrimus nebuvo įtraukti.

Candesartan Actavis derinimas su AKF inhibitoriais gydant širdies nepakankamumą

Nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą), rizika gali padidėti Candesartan Actavis vartojant kartu su AKF inhibitoriumi. Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir kandesartano – derinį. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją ir kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hemodializė

Dializės metu dėl kraujo plazmos tūrio sumažėjimo bei renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimo kraujospūdis gali labai jautriai reaguoti į AT₁ receptorių blokadą. Vadinasi, hemodializuojamiems pacientams Candesartan Actavis dozę reikia didinti labai atsargiai, kruopščiai matuojant kraujospūdį.

Inkstų arterijos stenozė

Pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, įskaitant angiotenzino II receptorių (AIIR) blokatorius, gali padidinti šlapalo kiekį kraujyje ir kreatinino kiekį kraujo serume.

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Candesartan Actavis patirties nėra.

Hipotenzija

Candesartan Actavis gydomiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams gali pasireikšti hipotenzija. Ji galima ir arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs, pvz., vartojantiems didelę diuretikų dozę. Gydyti reikia pradėti atsargiai ir koreguoti hipovoemiją.

Anestezija ir operacija

AIIR blokatorių vartojantiems pacientams anestezijos ir operacijos metu dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos blokados gali pasireikšti hipotenzija. Labai retais atvejais hipotenzija gali būti tokia sunki, kokią reikia gydyti į veną leidžiamais skysčiais ir (arba) kraujagysles sutraukiančiais vaistiniais preparatais.

Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, gydant pacientus, sergančius hemodinamikai reikšminga aortos ar mitralinio vožtuvo stenoze arba obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija, būtinas specialus atsargumas.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, slopinančius renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, paprastai nereaguoja, todėl juos gydyti Candesartan Actavis nerekomenduojama.

Hiperkalemija

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams Candesartan Actavis vartojimas kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskų pakaitalais, kuriuose yra kalio, arba kitais vaistiniais preparatais, galinčiais padidinti kalio kiekį organizme (pvz., heparinu), gali lemti kalio kiekio padidėjimą kraujo serume. Reikia tinkamai sekti kalio kiekį kraujyje.

Candesartan Actavis gydomiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio kiekį kraujo serume. Tokius pacientus gydyti AKF inhibitorių, kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) ir Candesartan Actavis deriniu nerekomenduojama. Toks gydymas svarstytinas tik atidžiai įvertinus galimos naudos ir rizikos santykį.

Bendroji informacija

Pacientams, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergantiesiems sunkiu staziniu širdies nepakankamumu arba inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas kitokiais šią sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, uremija, oligurija ar ūminiu inkstų nepakankamumu (retais atvejais). Gydant AIIR blokatoriais, panašaus poveikio galimybės atmesti negalima. Kaip ir gydymo bet kokiais kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais metu, pacientams, sergantiems išemine kardiopatija ar išemine smegenų kraujagyslių liga, pernelyg didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali lemti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Antihipertenzinį kandesartano poveikį gali stiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai, tiek skirti arterinei hipertenzijai, tiek kitokiai būklei gydyti.

Candesartan Actavis sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AIIR blokatoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIR  blokatoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIR blokatorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RASS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II ir aliskireno derinį (žr. 4,5 ir 5,1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas gali būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Vartojimas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kandesartano poveikis vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², netirtas (žr. 4.2 skyrių).

Vaikus, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris gali sumažėti (pvz., vartojančius diuretikų ir ypač turinčius sutrikusią inkstų funkciją), reikia pradėti gydyti kandesartanu atidžiai stebint gydytojui. Būtina įvertinti, ar pradinė dozė neturėtų būti mažesnė už aukščiau nurodytą įprastinę (žr. 4.2 skyrių).

Būtina reguliariai tirti, ar pacientė po menopauzės vis dėlto nėra pastojusi. Reikia pateikti jai atitinkamą informaciją ir (arba) imtis atitinkamų priemonių norint išvengti šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo metu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu buvo tirta sąveika su hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (t.y. etinilestradioliu/levonorgestreliu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Kliniškai reikšmingos šių vaistinių preparatų sąveikos nenustatyta.

Kartu su kandesartanu vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba vaistinių preparatų, galinčių padidinti kalio kiekį kraujo serume (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujo serume. Reikia tinkamai jį matuoti (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, vartojantiems ličio ir kartu AKF inhibitorių, buvo laikino ličio koncentracijos kraujo serume padidėjimo ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Panašus poveikis galimas ir gydant AIIR blokatoriais. Kandesartano vartoti kartu su ličiu nerekomenduojama. Jeigu tokiu deriniu gydyti būtina, rekomenduojama atidžiai matuoti ličio kiekį kraujo serume.

Gydant AIIR blokatoriais ir kartu nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU) (t. y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, > 3 g acetilsalicilo rūgšties paros doze ar neselektyviais NVPNU), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis.

AIIR blokatorių, kaip ir AKF inhibitorių, vartojant kartu su NVPNU, gali padidėti inkstų funkcijos susilpnėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą ir kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, rizika, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientams būtina tinkama hidracija, pradėjus tokiu deriniu gydyti ir periodiškai gydymo metu, reikia stebėti inkstų funkciją.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą) (žr. 4,3, 4,4 ir 5.1 skyrius).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIR blokatorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais AIIR blokatorių vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Nors kontrolinių epidemiologinių tyrimų duomenų apie angiotenzino II receptorių (AIIR) blokatorių keliamą riziką nėra, ji gali būti panaši ir šios klasės preparatams. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIR blokatoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIR blokatorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIR blokatoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIR blokatorių, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIR blokatorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Candesartan Actavis vartojimą žindymo metu, Candesartan Actavis yra nerekomenduojamas ir alternatyvus gydymas vaistiniu preparatu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto reikia turėti omenyje, kad gydymo Candesartan Actavis metu retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ir nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Arterinės hipertenzijos gydymas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir trumpalaikės. Bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis nuo amžiaus ir dozės dydžio nepriklausė. Dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą kandesartano cileksetilu ar placebu reikėjo nutraukti panašiam pacientų kiekiui, atitinkamai 3,1% ir 3,2%.

Remiantis arterine hipertenzija sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenų bendra analize, nuo kandesartano cileksetilo priklausomos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos tos, kurių dažnis kandesartano cileksetilo vartojusiems pacientams buvo bent 1% didesnis negu vartojusiems placebo. Pagal šį apibūdinimą dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo svaigulys arba galvos sukimasis (vertigo), galvos skausmas ir kvėpavimo organų infekcinė liga.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Nepageidaujamo poveikio dažnis, nurodytas šiame skyriuje esančiose lentelėse, apibūdinamas taip:

labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000).

Laboratorinių tyrimų duomenys

Apskritai kliniškai reikšmingo Candesartan Actavis poveikio įprastų laboratorinių tyrimų duomenims nenustatyta. Vartojant kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorių, buvo hemoglobino koncentracijos menko sumažėjimo atvejų. Paprastai sekti Candesartan Actavis gydomų pacientų laboratorinių tyrimų duomenis nėra būtina. Vis dėlto gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai matuoti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume.

Vaikų populiacija

Kandesartano cileksetilo saugumas vertintas atliekant 4 savaičių klinikinio veiksmingumo tyrimą ir 1 metų atvirą tyrimą (dalyvavo 255 hipertenzija sirgę vaikai, kurių amžius buvo nuo 6 iki 18 metų, žr. 5.1 skyrių). Beveik visų organų sistemų nepageidaujami reiškiniai vaikams buvo dažni arba nedažni. Vaikams užfiksuoti nepageidaujami reiškiniai buvo panašaus pobūdžio ir sunkumo kaip suaugusiesiems (žr. aukščiau pateiktą lentelę), tačiau jų visų pasireiškė dažniau, ypač:

• vaikams galvos skausmas, galvos svaigimas ir viršutinių kvėpavimo takų infekcija pasireiškė labai dažnai (≥ 1 iš 10), suaugusiesiems – dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• vaikams kosulys pasireiškė labai dažnai (≥ 1 iš 10), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams išbėrimas pasireiškė dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams hiperkalemija, hiponatremija ir kepenų funkcijos anomalijų pasireiškė nedažnai (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams sinusinė aritmija, nazofaringitas ir karščiavimas pasireiškė dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), burnos ertmės ir ryklės skausmas – labai dažnai (≥ 1 iš 10), o suaugusiesiems šių sutrikimų neužfiksuota. Vis dėlto pažymėtina, kad šie sutrikimai yra laikini ir plačiai paplitę tarp vaikų.

Bendras kandesartano cileksetilo saugumo pobūdis vaikams reikšmingai nesiskiria nuo nustatyto suaugusiesiems.

Širdies nepakankamumo gydymas

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams nepageidaujamo kandesartano poveikio pobūdis atitiko vaistinio preparato farmakologines savybes ir pacientų sveikatos būklę. CHARM programos klinikinių tyrimų, kurių metu 32 mg kandesartano cileksetilo dozės (n = 3 803) poveikis buvo lygintas su placebo (n = 3 796) poveikiu, dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo vartojimą reikėjo nutraukti 21%, placebo vartojimą - 16,1% pacientų. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimas.

Šie reiškiniai buvo dažnesni vyresniems negu 70 metų žmonėms bei pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba vartojantiems vaistinių preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ypač AKF inhibitorių ir (arba) spironolaktono.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Kandesartanu gydomiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams dažnai pasireiškia hiperkalemija ir inkstų funkcijos sutrikimas. Rekomenduojama periodiškai matuoti kreatinino ir kalio kiekį kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Atsižvelgiant į farmakologines savybes, svarbiausi tikėtini perdozavimo simptomai yra simptominė hipotenzija ir svaigulys. Atskirais atvejais kandesartano cileksetilo perdozavę (išgėrę net 672 mg dozę) pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas

Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia taikyti palaikomąjį gydymą ir stebėti gyvybinius požymius. Pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir pakelti aukščiau jo kojas. Jei to nepakanka, reikia didinti plazmos tūrį: infuzuoti, pavyzdžiui, izotoninio natrio chlorido tirpalo. Jeigu išvardytų priemonių poveikis yra nepakankamas, galima gydyti simpatikomimetikais.

Hemodialize kandesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas - C09C A06.

Angiotenzinas II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, svarbus arterinės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patologinei fiziologijai bei organų hipertrofijos ir pažeidimo patogenezei. Svarbiausią fiziologinį poveikį, pavyzdžiui, kraujagyslių sutraukimą, aldosterono išsiskyrimo stimuliavimą, druskų ir vandens homeostazės reguliavimą bei ląstelių augimo stimuliavimą, angiotenzinas II sukelia veikdamas angiotenzino 1-ojo tipo (AT₁) receptorius.

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, tinkamas vartoti per burną. Absorbcijos iš virškinimo trakto metu jis, vykstant esterio hidrolizei, greitai verčiamas aktyvia medžiaga kandesartanu. Kandesartanas yra AIIR blokatorius, selektyviai veikiantis AT₁ receptorius. Prie jų jis prisijungia stipriai ir nuo jų atsipalaiduoja lėtai. Agonistinis aktyvumas kandesartanui nebūdingas.

AKF, kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II ir skaldo bradikininą, kandesartanas neslopina. AKF jis neveikia, bradikinino ir substancijos P poveikio nestiprina. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo lyginamas AKF inhibitorių ir kandesartano poveikis, pacientams, gydomiems kandesartano cileksetilu, kosulys pasireiškė rečiau. Prie kitokių hormonų receptorių ar jonų srovės kanalų, kurie yra svarbūs reguliuojant širdies ir kraujagyslių funkciją, kandesartanas nesijungia ir jų neblokuoja. Angiotenzino II receptorių (AT₁) blokada lemia nuo dozės dydžio priklausomą renino, angiotenzino I ir angiotenzino II kiekio kraujo plazmoje padidėjimą ir aldosterono koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimą.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių ligaarba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Arterinė hipertenzija

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams kandesartanas sukelia ilgalaikį, nuo dozės dydžio priklausomą arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas, nesusijęs su refleksiniu širdies ritmo padažnėjimu. Kad pirma dozė sukeltų sunkią ar perdėtą hipotenziją arba kad po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo pasireikštų grįžtamoji hipertenzija, duomenų nėra.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Bet kokią jo dozę vartojant nuolat, kraujospūdis daugiausiai sumažėja per 4 savaites. Ilgalaikio gydymo metu poveikis išlieka. Metaanalizės duomenimis, kartą per parą vartojamos dozės didinimo nuo 16 mg iki 32 mg sukeliamas vidutinis papildomas poveikis buvo silpnas. Atsižvelgiant į kintamumą atskirų pacientų organizme, kai kuriems pacientams tikėtinas stipresnis negu vidutinis poveikis. Kartą per parą vartojamas kandesartano cileksetilas veiksmingai ir švelniai kraujospūdį mažina 24 valandas, intervalo tarp dozių vartojimo metu skirtumas tarp stipriausio ir silpniausio poveikio būna mažas. Dviejų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1 268 pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija, metu buvo lygintas kandesartano ir losartano antihipertenzinis poveikis ir toleravimas. Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo dozę kartą per parą, kraujospūdžio (sistolinio / diastolinio) sumažėjimas tada, kai koncentracija kraujyje yra mažiausia, buvo 13,1/10,5 mm Hg, vartojant 100 mg losartano kalio druskos kartą per parą – 10/8,7 mm Hg (kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas: 3,1/1,8 mm Hg; p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartano cileksetilo vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, kraujospūdžio mažėjimas yra adtityvus. Antihipertenzinis poveikis stiprėja ir kandesartano cileksetilą derinant su amlodipinu arba felodipinu.

Juodaodžiams pacientams (jų kraujyje renino kiekis paprastai yra mažas) vaistinių preparatų, blokuojančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu nejuodaodžiams.Tai tinka ir kandesartanui. Atviro klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5 156 diastoline arterine hipertenzija sergantys pacientai, metu kandesartanu gydomų juodaodžių pacientų kraujospūdis sumažėjo reikšmingai mažiau negu nejuodaodžių (atitinkamai 14,4/10,3 mm Hg ir 19,0/12,  mm Hg; p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartanas inkstuose didina kraujo tėkmę, glomerulų filtracijos greičio neveikia arba didina, o inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir filtruojamąją frakciją mažina. 3 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo arterine hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu, susijusiu su mikroalbuminurija, sergantys pacientai, metu padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išskyrimą su šlapinu (albumino ir kreatinino santykio vidurkis: 30%; 95% PI: 15–42%). Apie kandesartano poveikį progresuojančiai diabetinei nefropatijai duomenų šiuo metu nėra.

Kartą per parą vartojamos 8–16 mg kandesartano cileksetilo dozės (vidutinė dozė – 12 mg) poveikis kardiovaskuliniam ligotumui ir mirštamumui buvo tiriamas atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu (angl., Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), kurio metu 4 937 senyvi (70–89 metų, 21% - 80 metų ar vyresni) pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija, buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų. Tiriamieji buvo gydomi kandesartano cileksetilu arba placebu, prireikus - ir papildomu antihipertenziniu vaistiniu preparatu. Kandesartanu gydomos grupės pacientų kraujospūdis sumažėjo nuo 166/90 iki 145/80 mm Hg, kontrolinės grupės pacientų – nuo 167/90 iki 149/82 mm Hg. Pirmaeilės vertinamosios baigties, t. y. didesnių širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (kardiovaskulinio mirštamumo, nemirtino smegenų insulto ir nemirtino miokardo infarkto), dažnio statistikai reikšmingų skirtumų nenustatyta. Kandesartanu gydytoje grupėje buvo 26,7 reiškinių 1 000 pacientų metų, kontrolinėje grupėje – 30 reiškinių 1 000 pacientų metų (santykinė rizika: 0,89; 95% PI: 0,75–1,06; p = 0,19).

Hipertenzija sergančių vaikų populiacija

Kandesartano antihipertenzinis poveikis hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki < 6 metų ir nuo 6 iki < 17 metų vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai aklų daugelyje centrų atliktų 4 savaičių trukmės dozės diapazono tyrimų metu.

93 vaikai, kurių amžius buvo nuo 1 iki < 6 metų (74 % jų sirgo inkstų ligomis), atsitiktinai atrinkti gerti 0,05 mg/kg, 0,20 mg/kg arba 0,40 mg/kg kandesartano cileksetilo suspensijos 1 kartą per parą. Pagrindinis analizuotas rodiklis buvo sistolinio kraujospūdžio (sAKS) pokytis priklausomai nuo dozės. 3 kandesartano cileksetilo dozių grupių pacientų sAKS ir diastolinis kraujospūdis (dAKS), palyginus su pradiniu, sumažėjo nuo 6,0/5,2 mmHg iki 12,0/11,1 mmHg. Vis dėlto placebo grupės nebuvo, todėl nėra aišku kiek kraujospūdis sumažėjo iš tikrųjų ir sudėtinga daryti galutines išvadas dėl rizikos ir naudos santykio šiai amžiaus grupei.

240 vaikų, kurių amžius buvo nuo 6 iki <17 metų, atsitiktinai atrinkti vartoti placebą arba mažą, vidutinę ar didelę kandesartano cileksetilo dozę santykiu 1 : 2 : 2 : 2. < 50 kg svorio vaikams kandesartano cileksetilo dozė buvo 2 mg, 8 mg arba 16 mg, o > 50 kg svorio – 4 mg, 16 mg arba 32 mg 1 kartą per parą. Kartu paėmus visas dozes, kandesartanas sukėlė sAKS sumažėjimą 10,2 mmHg (p < 0,0001) ir dAKS – 6,6 mmHg (p = 0,0029) (palyginus su pradiniu). Placebo grupės pacientų sAKS, palyginus su pradiniu, sumažėjo 3,7 mmHg (p = 0,0074), o dAKS – 1,80 mmHg (p = 0,0992). Nepaisant stipriai išreikšto placebo veikimo, visų kandesartano dozių atskirai ir taip pat jų visų kartu poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu placebo. < 50 kg svorio vaikų kraujospūdis labiausiai sumažėjo nuo 8 mg, o > 50 kg svorio – nuo 16 mg dozės (ją didinant toliau poveikis pasiekdavo plato fazę).

47 % įtrauktų pacientų buvo juodaodžiai, 29 % – mergaitės, jų vidutinis amžius (+/- standartinė paklaida) buvo 12,9 +/- 2,6 metai. Pastebėta tendencija, kad poveikis juodaodžių vaikų nuo 6 iki < 17 metų kraujospūdžiui yra silpnesnis negu kitiems.

Širdies nepakankamumas

CHARM (angl., Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) programos klinikiniais tyrimais nustatyta, jog gydymas kandesartano cileksetilu mažina pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio sistolinė disfunkcija, mirštamumą bei hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnį ir lengvina ligos simptomus.

Šią placebu kontroliuojamų, dvigubai aklų klinikinių tyrimų, į kuriuos buvo įtraukti lėtiniu II–IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys pacientai, programą sudarė 3 atskiri tyrimai: CHARM-Alternative tyrimas (n = 2 028), kuriame dalyvavo AKF inhibitoriais dėl jų netoleravimo (daugiausia dėl kosulio, kuris pasireiškė 72%) negydomi pacientai, kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, CHARM-Added (n = 2 548) tyrimas, kuriame dalyvavo AKF inhibitoriais gydomi pacientai, kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, ir CHARM Preserved (n = 3 023) tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo > 40%. Pacientai, kurių lėtinio širdies nepakankamumo gydymas prieš įjungiant į tyrimą buvo optimalus, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes papildomai vartoti placebo arba kandesartano cileksetilo (jo kartą per parą vartojama 4 mg arba 8 mg dozė buvo didinama iki 32 mg arba didžiausios toleruojamos, vidutiniškai iki 24 mg). Tiriamųjų stebėjimo trukmės vidurkis buvo 37,7 mėn. Po 6 gydymo mėnesių iš pacientų, vis dar gydomų kandesartano cileksetilu (89%), 63% vartojo siektiną 32 mg paros dozę.

CHARM-Alternative tyrimo metu sudėtinės vertinamosios baigties, t.y. kardiovaskulinio mirštamumo ir pirmo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, dažnis kandesartanu gydomos grupės buvo reikšmingai mažesnis už placebo vartojusios grupės (rizikos santykis: 0,77; 95% PI: 0,67–0,89; p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23%. Iš kandesartanu gydomų pacientų šią vertinamąją baigtį patyrė 33% (95% PI: 30,1–36), iš vartojusių placebo - 40% (95% PI: 37–43,1), absoliutus skirtumas buvo 7% (95% PI: 11,2–2,8). Norint apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų sąlygotos mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo gydymo, 14 pacientų reikėjo gydyti visu tyrimo laikotarpiu. Kitos sudėtinės vertinamosios baigties, t.y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių ir pirmo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, dažnis taip pat buvo reikšmingai mažesnis kandesartanu gydytos grupės (rizikos santykis: 0,8; 95% PI: 0,7–0,92; p = 0,001). Iš kandesartanu gydytų pacientų šią vertinamąją baigtį patyrė 36,6% (95% PI: 33,7–39,7), iš vartojusių placebo - 42,7% (95% PI: 39,6–45,8), absoliutus skirtumas buvo 6% (95% PI: 10,3–1,8). Prie palankaus kandesartano poveikio prisidėjo abi šios vertinamosios baigties sudedamosios dalys, t. y. mirštamumas ir ligotumas (hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo). Gydymas kandesartano cileksetilu lėmė funkcinės širdies nepakankamumo klasės pagal NYHA pagerėjimą (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo metu sudėtinės vertinamosios baigties, t.y. kardiovaskulinio mirštamumo ir pirmo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, dažnis kandesartanu gydytos grupės buvo reikšmingai mažesnis už placebo vartojusios grupės (rizikos santykis: 0,85; 95% PI: 0,75–0,96; p = 0,011). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15%. Iš kandesartanu gydytų pacientų šią vertinamąją baigtį patyrė 37,9% (95% PI: 35,2–40,6), iš vartojusių placebo - 42,3% (95% PI: 39,6–45,1), absoliutus skirtumas buvo 4,4% (95% PI: 8,2–0,6). Norint apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų sąlygotos mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo gydymo, 23 pacientus reikėjo gydyti visu tyrimo laikotarpiu. Kitos sudėtinės vertinamosios baigties, t.y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių ir pirmo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, dažnis taip pat buvo reikšmingai mažesnis kandesartanu gydytos grupės (rizikos santykis: 0,87; 95% PI: 0,78–0,98; p = 0,021). Iš kandesartanu gydytų pacientų šią vertinamąją baigtį patyrė 42,2% (95% PI: 39,5–45), iš vartojusių placebo - 49,1% (95% PI: 43,4–48,9), absoliutus skirtumas buvo 3,9% (95% PI: 7,8–0,1). Prie palankaus kandesartano poveikio prisidėjo abi šios vertinamosios baigties sudedamosios dalys, t. y. mirštamumas ir ligotumas. Gydymas kandesartano cileksetilu lėmė funkcinės širdies nepakankamumo klasės pagal NYHA pagerėjimą (p = 0,02).

CHARM-Preserved tyrimo metu sudėtinės vertinamosios baigties, t.y. kardiovaskulinio mirštamumo ir pirmo hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, dažnio sumažėjimas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (rizikos santykis: 0,89; 95% PI: 0,77–1,03; p = 0,118).

Kiekvienos šiuose trijuose CHARM tyrimuose dalyvavusios populiacijos atskirai apskaičiuoto mirštamumo dėl bet kokių priežasčių dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Mirštamumas dėl bet kokių priežasčių buvo apskaičiuotas ir tyrimuose CHARM-Alternative ir CHARM-Added dalyvavusioje jungtinėje populiacijoje (rizikos santykis: 0,88; 95% PI: 0,79–0,98; p = 0,018) bei visuose 3 tyrimuose dalyvavusioje populiacijoje (rizikos santykis: 0,91; 95% PI: 0,83–1; p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis buvo pastovus nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ir kartu vartojamų vaistinių preparatų. Kandesartanas buvo veiksmingas ir pacientams, kurie tuo pat metu vartojo beta adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių, ir palankus jo poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai vartojo tikslinę gydymo rekomendacijose nurodytą AKF inhibitorių dozę, ar netikslinę.

Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, susijusiu su kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos susilpnėjimu (kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija ≤40%), kandesartanas mažina sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliarų tinkle, kraujo plazmoje didina renino aktyvumą ir angiotenzino-II koncentraciją bei mažina aldosterono kiekį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas kandesartano cileksetilas verčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, absoliutus biologinis kandesartano prieinamumas yra maždaug 40%. Iš tablečių, palyginti su geriamuoju tirpalu, santykinis biologinis kandesartano prieinamumas yra maždaug 34% ir kinta labai mažai. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas iš tablečių yra 14%. Tabletę išgėrus, didžiausia vidutinė koncentracija kraujo serume (angl. C_max) atsiranda po 3–4 val.

Didinant dozę terapinių dozių ribose, kandesartano koncentracijos kraujo serume didėjimas yra tiesinis. Nuo lyties priklausomų kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas  reikšmingos įtakos kandesartano plotui po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) nedaro.

Daug (daugiau nei 99%) kandesartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Maistas kandesartano biologiniai prieinamumui poveikio nedaro.

Biotransformacija ir eliminacija

Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, mažas kiekis – kepenyse vykstančio metabolizmo (dalyvaujant CYP 2C9) būdu. Turimi sąveikos tyrimai rodo, kad poveikio CYP 2C9 ir CYP 3A4 kandesartanas nedaro. Tyrimų in vitro duomenimis, in vivo sąveika su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P 450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ar CYP 3A4 izofermentų, nėra tikėtina. Galutinės pusinės kandesartano eliminacijos laikas yra maždaug 9 val. Vartojant kartotines dozes, vaistinio preparato organizme nesikaupia.

Kandesartano bendras klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 0,37 ml/min./kg, klirensas inkstuose – maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartano eliminacija pro inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos į inkstų kanalėlius būdais.

Išgėrus ¹⁴C žymėto kandesartano cileksetilo, su šlapimu maždaug 26% dozės išsiskyrė kandesartano pavidalu, 7% dozės – neaktyvaus metabolito pavidalu, su išmatomis 56% dozės išsiskyrė kandesartano pavidalu, 10% dozės – neaktyvaus metabolito pavidalo.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Senyvų (vyresnių nei 65 metų) žmonių, palyginti su jaunais, organizme kandesartano C_max būna apie 50% didesnė, AUC - maždaug 80% didesnis. Vis dėlto tokią pačią dozę vartojantiems jauniems ar senyviems žmonėms kandesartano poveikis kraujospūdžiui bei nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašus (žr. 4.2 skyrių).

Kartotines šio vaistinio preparato dozes vartojančių pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, organizme kandesartano C_max buvo maždaug 50% didesnė, o  AUC maždaug 70% didesnis, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakito, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, organizme, C_max padidėjo maždaug 50%, AUC – maždaug 110%, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėjo maždaug dvigubai. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, organizme kandesartano AUC buvo panašus į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Vieno iš dviejų tyrimų metu pacientų, turinčių lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą, organizme vidutinis kandesartano AUC padidėjo maždaug 20%, kito - 80% (žr. 4.2 skyrių). Duomenų apie farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nėra.

Vaikų populiacija

Atlikti 2 vienos kandesartano dozės farmakokinetikos tyrimai hipertenzija sergančių vaikų nuo 1 iki < 6 metų ir nuo 6 iki < 17 metų organizme.

10 vaikų, kurių amžius buvo nuo 1 iki < 6 metų, o svoris – nuo 10 iki < 25 kg, išgėrė po vieną 0,2 mg/kg suspensijos dozę. C_max ir AUC koreliacijos su amžiumi ar svoriu nenustatyta. Klirensas netirtas, todėl galima koreliacija tarp jo ir svorio ar amžiaus šiai populiacijai nežinoma.

22 vaikai, kurių amžius buvo nuo 6 iki < 17 metų, išgėrė po vieną 16 mg tabletę. C_max ir AUC koreliacijos su amžiumi nenustatyta, tačiau nustatyta reikšminga svorio koreliacija su C_max (p = 0,012) ir AUC (p = 0,011). Klirensas netirtas, todėl galima koreliacija tarp jo ir svorio ar amžiaus šiai populiacijai nežinoma.

Vyresnių kaip 6 metų vaikų ekspozicija buvo panaši kaip tokią pačią dozę vartojusių suaugusiųjų.

Kandesartano cileksetilo farmakokinetika jaunesnių kaip < 1 vaikų organizme netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kliniškai reikšmingos dozės nenormalaus sisteminio poveikio ar toksinio poveikio organams taikiniams nedarė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės kandesartano dozės darė poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams ir raudonųjų kraujo ląstelių parametrams. Kandesartanas sumažino raudonųjų kraujo ląstelių parametrus (eritrocitų kiekį, hemoglobino koncentraciją ir hematokritą). Kandesartano sukelti inkstų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, kanalėlių bazofilija, urėjos ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje) galėjo būti antriniai, t. y. sukelti hipotenzinio poveikio, lėmusio inkstų perfuzijos pokyčius. Be to, kandesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją (hipertrofiją). Manoma, kad šių pokyčių atsirado dėl farmakologinio kandesartano poveikio. Neatrodo, kad nustatyta jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija turėtų kokios nors reikšmės terapine kandesartano doze gydant pacientus.

Kandesartanu gydant vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui (žr. 4.6 skyrių).

Mutageninio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo rezultatai rodo, kad klinikinėmis sąlygomis vartojamo kandesartano mutageninis ar klastogeninis aktyvumas nepasireiškia.

Kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Ikiklinikinių tyrimų metu kandesartanas sukėlė neseniai atsivestų žiurkių ir žiurkių jauniklių, turėjusių normalų kraujospūdį, kūno svorio ir širdies svorio sumažėjimą. Laikoma, kad šie pokyčiai priklauso nuo kandesartano farmakologinio poveikio (kaip ir suaugusiems gyvūnams). Mažiausios kandesartano dozės (10 mg/kg) sukelta ekspozicija buvo 12‑78 kartus didesnė negu vaikams nuo 1 iki < 6 metų, kurie vartojo 0,2 mg/kg kandesartano cileksetilo, ir 7‑54 didesnė negu vaikams nuo 6 iki < 17 metų, kurie vartojo 16 mg kandesartano cileksetilo. Pokyčių nesukelianti dozė šių tyrimų metu nenustatyta, todėl saugi riba poveikio širdies svoriui požiūriu ir šio pokyčio klinikinė reikšmė nežinoma.

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistema turi kritinę reikšmę inkstų vystymuisi gimdoje. Nustatyta, kad užblokavus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, nenormaliai vystosi labai jaunų pelių inkstai. Renino, angiotenzino ir  aldosterono sistemą tiesiogiai veikiantys vaistiniai preparatai gali sutrikdyti normalų inkstų vystymąsi, todėl jaunesniems kaip 1 metų vaikams kandesartano vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Trietilo citratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.