Dutasteride Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Dutasteride Teva 0,5 mg minkštosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje kapsulėje yra 0,5 mg dutasterido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė

Pailgos, 6 dydžio, geltonos, nepermatomos, minkštosios želatininės kapsulės, pripildytos skaidraus gelsvo skysčio, be užrašo.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) sukeltų vidutinio sunkumo ir sunkių simptomų gydymas.

Ūminio šlapimo susilaikymo (ŪŠS) ir chirurginės operacijos rizikos mažinimas pacientams, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo ar sunkūs GPH simptomai.

Informacija apie gydymo poveikį ir pacientus, dalyvavusius klinikiniuose tyrimuose, pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Dutasteridas gali būti vartojamas vienas arba kartu su alfa blokatoriumi tamsulozinu (0,4 mg) (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Suaugę žmonės (taip pat senyvi pacientai)

Rekomenduojama Dutasteride Teva paros dozė yra viena kapsulė (0,5 mg). Ją reikia nuryti nesukramtytą ir neatidarytą, kadangi kapsulės turinys gali dirginti burnos ir ryklės gleivinę. Kapsules galima gerti valgio metu arba nevalgius. Nors ligos simptomai gali palengvėti ankstyvojoje gydymo fazėje, preparato gali tekti vartoti net šešis mėnesius, kol pasireikš reakcija į gydymą. Senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų veiklos sutrikimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta. Manoma, kad pacientams, kuriems nustatyta sutrikusi inkstų veikla, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenų veiklos sutrikimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta, todėl pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas, dutasterido vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Kapsulę reikia nuryti visą, negalima kramtyti ar atidaryti, kontaktas su kapsulės turiniu gali sudirginti burnos ir ryklės gleivinę. Kapsules galima gerti valgant arba nevalgius.

Nors pagerėjimas gali pasireikšti anksti, tačiau gali užtrukti iki 6 mėnesių, kol atsakas į gydymą bus pasiektas.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Moterims, vaikams ir paaugliams (žr. 4.6 skyrių).

- Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kombinuotas gydymas gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus naudos ir nepageidaujamo poveikio reiškinių (įskaitant širdies nepakankamumą) rizikos santykį bei aptarus kitas gydymo, taip pat ir monoterapijos, galimybes (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Dviejų ketverius metus trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumas (bendras pasireiškusių reiškinių, dažniausiai širdies nepakankamumo ir stazinio širdies nepakankamumo, apibūdinimas) dažniau pasireiškė tiriamiesiems, kurie dutasterido vartojo kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriais, pirmiausia tamsulozinu, negu tiems tiriamiems pacientams, kurie vaistinių preparatų derinio nevartojo. Šių dviejų klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumo dažnis buvo mažas (≤ 1 %) ir abiejuose tyrimuose skirtingas (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis prostatos specifiniam antigenui (PSA) ir prostatos vėžio nustatymui

Prostatos tyrimas pirštu pro tiesiąją žarną bei kiti tyrimai dėl prostatos vėžio pacientams turi būti atlikti prieš pradedant gydymą Dutasteride Teva ir vėliau periodiškai kartojami.

Prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentracija serume yra svarbus rodmuo nustatant prostatos vėžį. Po šešių  mėnesių gydymo dutasteridu vidutinė PSA koncentracija serume sumažėja apytikriai 50 %.

Dutasteridą vartojantiems pacientams po šešių mėnesius trukusio gydymo Dutasteride Teva reikia iš naujo nustatyti pradinį PSA. Vėliau rekomenduojama PSA koncentraciją reguliariai tirti. Bet koks įrodytas padidėjimas vartojant Dutasteride Teva, palyginti su mažiausia PSA koncentracija, gali rodyti prostatos vėžį (ypač didelio laipsnio vėžį) arba gydytojo nurodymų gydantis Dutasteride Teva nesilaikymą ir turi būti atidžiai įvertintas net tuo atveju, jeigu koncentracija yra vyrų, nevartojančių 5 alfa reduktazės inhibitorių, normos ribose (žr. 5.1 skyrių). Interpretuojant PSA koncentraciją pacientui, vartojančiam Dutasteride Teva, reikia palyginti su ankstesnėmis PSA koncentracijomis gydymo dutasteridu metu.

Gydymas Dutasteride Teva netrukdo naudoti PSA kaip priemonės prostatos vėžiui diagnozuoti po to, kai išmatuojama nauja pradinė PSA koncentracija (žr. 5.1 skyrių).

Bendra PSA koncentracija serume tampa tokia, kokia buvo prieš gydymą, praėjus šešiems mėnesiams po gydymo nutraukimo. Laisvojo ir bendro PSA santykis išlieka pastovus netgi veikiant Dutasteride Teva. Jei gydytojas pasirenka naudoti laisvojo PSA procentinės dalies rodmenis kaip priemonę, siekdamas aptikti vyrų, gydomų Dutasteride Teva, prostatos vėžį, PSA vertės korekcijos nereikia.

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Vieno klinikinio tyrimo (REDUCE tyrimas) duomenimis, vyrams, kuriems buvo padidėjusi prostatos vėžio rizika, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys gydytiems dutasteridu buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe. Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio nėra aiškus. Dutasteride Teva vartojantiems vyrams reikia reguliariai įvertinti prostatos vėžio riziką, įskaitant PSA tyrimo duomenis (žr. 5.1 skyrių).

Nesandarios kapsulės

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl moterys, vaikai ir paaugliai turi vengti kontakto su nesandariomis kapsulėmis (žr. 4.6 skyrių). Jeigu buvo kontaktas su nesandariomis kapsulėmis, kontakto vietą reikia nedelsiant nuplauti su muilu ir vandeniu.

Kepenų funkcijos sutrikimas 

Dutasterido tyrimų su pacientais, sergančiais kepenų liga, neatlikta. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dutasteridą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Krūties navikai 

Gauta pranešimų, kad klinikinių tyrimų metu ir po vaisto registracijos vartojantiems dutasterido vyrams pasitaikė krūties vėžio atvejų (žr. 5.1 skyrių). Gydytojas turi paaiškinti savo pacientams, kad jie nedelsdami praneštų apie bet kokius krūtų audinio pokyčius, pavyzdžiui, gumbelius arba išskyras iš spenelių. Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacijos apie PSA koncentracijos sumažėjimą kraujo serume gydymo dutasteridu laikotarpiu ir rekomendacijų dėl prostatos vėžio nustatymo pateikta 4.4 skyriuje.

Kitų vaistų poveikis dutasterido farmakokinetikai 

Dutasteride Teva vartojimas su CYP3A4 ir (arba) glikoproteino P inhibitoriais 

Dutasteridas daugiausia eliminuojamas metabolizuojant. Tyrimai in vitro rodo, kad jo metabolizmą katalizuoja CYP3A4 ir CYP3A5. Jokių oficialių sąveikos su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais tyrimų nebuvo atlikta. Tačiau farmakokinetikos tyrimo metu nustatyta, kad nedideliam skaičiui pacientų, kartu vartojusių verapamilio arba diltiazemo (vidutinio stiprumo CYP3A4 ir glikoproteino P inhibitorių), kraujo serume dutasterido koncentracija buvo 1,6–1,8 karto didesnė nei kitų pacientų.

Dutasterido vartojant ilgai su vaistiniais preparatais, kurie yra stipraus poveikio CYP3A4 fermento inhibitoriai (pvz.: geriamaisiais ritonaviru, indinaviru, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu), gali padidėti dutasterido koncentracija kraujo serume. Tolesnis 5 alfa reduktazės slopinimas, esant padidėjusiai dutasterido ekspozicijai, mažai tikėtinas. Intervalo tarp dutasterido dozių vartojimo ilginimo galimybę galima apsvarstyti tuo atveju, jeigu atsiranda šalutinis poveikis. Jeigu pasireiškia fermentų slopinimas, ilgas pusinės eliminacijos laikas gali dar labiau pailgėti, ir gali praeiti daugiau negu šeši mėnesiai, kol bus pasiekta nauja pusiausvyros koncentracija.

Pavartojus 12 g kolestiramino dozę vieną valandą po 5 mg vienkartinės dutasterido dozės, dutasterido farmakokinetika nepakito.

Dutasterido poveikis kitų vaistų farmakokinetikai

Dutasteridas neveikia varfarino arba digoksino farmakokinetikos. Tai rodo, kad dutasteridas neslopina arba neindukuoja CYP2C9, arba pernešėjo glikoproteino P. In vitro sąveikos tyrimai rodo, kad dutasteridas neslopina CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 arba CYP3A4 fermentų.

In vitro, dutasteridas nėra metabolizuojamas žmogaus citrochromo P450 izofermentais CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ir CYP2D6.

Nedidelės apimties (n=24) dviejų savaičių trukmės sveikų vyrų tyrimo metu dutasteridas (0,5 mg per parą) tamsulozino ar terazozino farmakokinetikos nepaveikė. Farmakodinaminės sąveikos požymių šio tyrimo metu nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Dutasteride Teva moterims vartoti negalima.

Nėštumas

Dutasteridas, kaip ir kiti 5 alfa reduktazės inhibitoriai, slopina testosterono virtimą dihidrotestosteronu, todėl vartojamas nėštumo metu jis gali slopinti vyriškos lyties vaisiaus išorinių lyties organų vystymąsi (žr. 4.4 skyrių). Nedidelis dutasterido kiekis buvo aptiktas vyrų, gydytų dutasterido 0,5 mg paros doze, spermoje. Nežinoma, ar gali būti nepageidaujamas poveikis vyriškos lyties vaisiui, jeigu į nėščiosios organizmą patenka paciento, vartojančio dutasteridą, sperma (didžiausia rizika yra per pirmąsias 16 nėštumo savaičių).

Kaip vartojant visus 5 alfa reduktazės inhibitorius, jeigu paciento partnerė yra arba gali būti nėščia, pacientui rekomenduojama apsaugoti partnerę nuo spermos patekimo, naudojant prezervatyvą.

Informacija apie ikiklinikinius duomenis pateikta 5.3 skyriuje.

Žindymas

Nežinoma, ar dutasterido išsiskiria į žindyvės pieną.

Vaisingumas

Pastebėta, kad dutasteridas sukelia sveikų vyrų spermos pokyčius (mažina spermos kiekį, spermatozoidų skaičių ir judrumą) (žr. 5.1 skyrių). Vyrų vaisingumo sumažėjimo galimybės paneigti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Remiantis dutasterido farmakodinaminėmis savybėmis, galima daryti išvadą, kad poveikio gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus neturėtų pasireikšti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Monoterapija dutasteridu

Maždaug 19 % iš 2167 dutasterido vartojusių pacientų dvejų metų trukmės III fazės placebu kontroliuojamų tyrimų metu pirmaisiais gydymo metais atsirado nepageidaujamo poveikio reiškinių. Dauguma reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir turėjo įtakos lytinei sistemai. Toliau dvejus metus tęsiant atvirus tyrimus, jokių naujų nepageidaujamo poveikio reiškinių nepastebėta.

Nepageidaujamo poveikio reiškiniai, pastebėti kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, išvardyti žemiau esančioje lentelėje. Klinikinių tyrimų metu pastebėti nepageidaujamo poveikio reiškiniai buvo įvertinti kaip susiję su vaisto vartojimu (dažnis 1 % ir daugiau). Jų dažnis dutasteridu gydomiems pacientams pirmaisiais gydymo metais buvo didesnis palyginti su vartojusiais placebo. Nepageidaujamo poveikio reiškiniai, pastebėti preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, yra surinkti iš spontaninių poregistracinių pranešimų , todėl tikslus jų dažnis nežinomas.

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

^* Šie lytiniai nepageidaujami reiškiniai yra susiję su gydymu dutasteridu (įskaitant monoterapiją ir derinius su tamsulozinu). Šie nepageidaujami reiškiniai gali išlikti ir po gydymo nutraukimo. Dutasterido reikšmė tokiam išsilaikymui nežinoma.

⁺ Įskaitant krūtų skausmingumą ir krūtų padidėjimą.

Kombinuota terapija dutasteridu ir alfa blokatoriumi tamsulozinu

Ketverių metų CombAT tyrimo duomenys, lyginant 0,5 mg (n = 1623) dutasterido ir 0,4 mg (n = 1611) tamsulozino bei jų derinio (n = 1610) vartojimą po vieną kartą per parą, parodė, kad bet kurio tyrėjo įvertinto su vaisto vartojimu susijusio nepageidaujamo reiškinio dažnis taikant kombinuotą dutasterido ir tamsulozino terapiją pirmaisiais, antraisiais, trečiaisiais ir ketvirtaisiais gydymo metais buvo atitinkamai 22 %, 6 %, 4 % ir 2 %, taikant dutasterido monoterapiją - 15 %, 6 %, 3 % ir 2 %, bei 13 %, 5 %, 2 % ir 2 % taikant tamsulozino monoterapiją. Pirmaisiais gydymo metais nepageidaujamo poveikio reiškinių dažnis kombinuotos terapijos grupėje buvo didesnis dėl šioje grupėje pastebėtų dažnesnių lytinės sistemos, ypač ejakuliacijos, sutrikimų.

Pirmaisiais gydymo metais vertinant CombAT tyrimo duomenis žemiau išvardytų nepageidaujamo poveikio reiškinių, tyrėjo įvertintų kaip susijusių su vaisto vartojimu, dažnis buvo 1 % ir didesnis. Šių reiškinių dažnis per ketverius gydymo metus pateiktas žemiau esančioje lentelėje.

^a Kombinuota terapija = 0,5 mg dutasterido vieną kartą per parą kartu su 0,4 mg tamsulozino vieną kartą per parą.

^b Širdies nepakankamumu bendrai apibūdinamas stazinis širdies nepakankamumas, širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas, ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas, dešiniojo skilvelio nepakankamumas, ūminis dešiniojo skilvelio nepakankamumas, skilvelių nepakankamumas, širdies ir plaučių nepakankamumas, stazinė kardiomiopatija.

^c Lytiniai nepageidaujami reiškiniai yra susiję su gydymu dutasteridu (įskaitant monoterapija ir derinius su tamsulozinu). Šie nepageidaujami reiškiniai gali tęstis po gydymo nutraukimo. Dutasterido vaidmuo šiame užsitęsime yra nežinomas.

^d Įskaitant krūtų jautrumą ir padidėjimą.

Kiti duomenys

REDUCE tyrimu nustatytas didesnis 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnis dutasteridu gydytiems vyrams, palyginti su vartojusiais placebą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Ar šio tyrimo rezultatams turėjo įtakos prostatos tūrį mažinantis dutasterido poveikis ar su tyrimu susiję veiksniai, nebuvo nustatyta.

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie krūties vėžį vyrams (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Tyrimų metu savanoriams, septynias dienas vartojusiems ne didesnę kaip 40 mg dutasterido paros dozę (ji yra 80 kartų didesnė už rekomenduojamą terapinę dozę), reikšmingai vaistinio preparato saugumas nekito. Klinikinių tyrimų metu vyrams, šešis mėnesius vartojusiems 5 mg paros dozę, kitokio nepageidaujamo poveikio negu pasireiškusio vartojantiems 0,5 mg paros dozę, neatsirado. Specifinio dutasterido priešnuodžio nėra, todėl įtarus, jog perdozuota, būtina skirti tinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - testosterono 5 alfa reduktazės inhibitoriai, ATC kodas - G04C B02.

Veikimo mechanizmas

Dutasteridas mažina cirkuliuojančio dihidrotestosterono (DHT) kiekį, slopindamas 1 ir 2 tipo 5 alfa reduktazės izofermentus, testosteroną verčiančius 5 alfa dihidrotestosteronu.

Monoterapija dutasteridu

Poveikis DHT ir testosteronui

Dutasteridą vartojant kasdien, DHT kiekio mažėjimas priklauso nuo dozės ir tampa pastebimas per 1–2 savaites (atitinkamai sumažėja 85 % ir 90 %).

GPH sergančių pacientų, vartojančių 0,5 mg dutasterido paros dozę, po vienerių metų gydymo DHT koncentracija kraujo serume sumažėjo vidutiniškai 94 %, po dvejų metų - 93 %, o testosterono koncentracija kraujo serume padidėjo vidutiniškai 19 % tiek po vienerių metų, tiek po dvejų metų.

Poveikis prostatos tūriui

Prostatos tūris pastebimai sumažėjo praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo pradžios ir toks pokytis tęsėsi 24 mėnesius (p < 0,001). Po 12 gydymo mėnesių dutasteridą vartojusių vyrų bendras prostatos tūris vidutiniškai sumažėjo 23,6 % (nuo 54,9 ml prieš gydymą iki 42,1 ml), vartojusių placebo - vidutiniškai 0,5 % (nuo 54,0 ml iki 53,7 ml). Be to, dutasteridu gydomiems vyrams reikšmingai (p < 0,001), t. y. 17,8 % (nuo 26,8 ml iki 21,4 ml), sumažėjo prostatos pereinamosios zonos tūris; tai prasidėjo pirmąjį gydymo mėnesį ir tęsėsi 24 mėnesius. Placebo vartojusiems vyrams prostatos pereinamosios zonos tūris per 12 mėnesių vidutiniškai padidėjo 7,9 % (nuo 26,8 ml iki 27,5 ml). Prostatos tūrio sumažėjimas, stebėtas per pirmuosius dvejus dvigubai aklu metodu atliekamo tyrimo metus, ir toliau išliko atliekant papildomą dvejų metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą. Prostatos mažėjimas lengvina GPH simptomus ir mažina ŪŠS ir gydymo chirurgine operacija riziką.

Klinikiniai tyrimai

Trijų dvejus metus trukusių pirminio veiksmingumo daugiacentrių, tarptautinių, placebu kontroliuojamųjų, dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu 0,5 mg dutasterido paros dozės ar placebo vartojimas įvertintas 4325 vyrams, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų ir nustatytas prostatos tūris ³ 30 ml ir PSA koncentracija buvo 1,5‑10 ng/ml.

Vėliau iki ketverių metų buvo tęsiami atviri tyrimai, kurių metu visi tyrime pasilikę pacientai buvo gydomi ta pačia 0,5 mg dutasterido doze. 37 % pacientų, kurie iš pradžių vartojo atsitiktiniu būdu paskirtą placebą, ir 40 % pacientų, iš pradžių vartojusių atsitiktiniu būdu paskirtą dutasteridą, dalyvavo tyrime ketverius metus. Dauguma (71 %) iš 2340 pacientų pabaigė papildomą dvejų metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą. 

Svarbiausi klinikinio veiksmingumo parametrai buvo Amerikos urologų asociacijos simptomų indeksas (angl. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), maksimali šlapimo srovė (Q_max), ŪŠS dažnis ir GPH chirurginis gydymas.

AUA-SI yra septynių dalių klausimynas apie GPH sukeltus simptomus, jo didžiausias balų skaičius – 35. Prieš pradedant gydymą vidutinis balų skaičius buvo maždaug 17. Po šešių mėnesių, vienerių ir dvejų gydymo metų placebo vartojusiems žmonėms vidutinis pagerėjimas buvo atitinkamai 2,5, 2,5 ir 2,3 balo, Dutasterido vartojusiems žmonėms – atitinkamai 3,2, 3,8 ir 4,5 balo. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas. AUC-SI rodiklio pagerėjimas, stebėtas pirmuosius dvejus dvigubai aklo gydymo metus, ir toliau išliko atliekant papildomą dvejų metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą.

Maksimali šlapimo srovė (Q_max)

Vidutinė pradinė Q_max buvo maždaug 10 ml/s (normali Q_max yra > 15 ml/s). Po vienerių ir dvejų gydymo metų placebo vartojusiems vyrams srovė padidėjo atitinkamai 0,8 ml/s ir 0,9 ml/s, vartojusiems dutasterido – atitinkamai 1,7 ml/s ir 2 ml/s. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas 1–24 mėnesių laikotarpiu. Stipriausias Q_max padidėjimas, stebėtas pirmuosius dvejus gydymo dvigubai aklu būdu metus, ir toliau išliko per dvejus papildomus metus atliekant atvirą tęstinį tyrimą.

Ūminis šlapimo susilaikymas ir chirurginė operacija

Po dvejų gydymo metų placebo vartojusių vyrų grupėje ŪŠS pasireiškė 4,2 %, vartojusių dutasterido - 1,8 % (rizika sumažėjo 57 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, jog tam, kad būtų išvengta 1 ŪŠS atvejo, reikia gydyti 42 pacientus dvejus metus (95 % PI 30–73).

Po dvejų gydymo metų placebo vartojusių vyrų grupėje chirurginiu būdu GPH reikėjo gydyti 4,1 %, vartojusių dutasterido grupėje - 2,2 % (rizika sumažėjo 48 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, jog tam, kad būtų išvengta vienam pacientui chirurginės operacijos, reikia gydyti 51 pacientą dvejus metus (95 % PI 33–109).

Pasiskirstymas pagal plaukų slinkimą

Dutasterido poveikis pasiskirstymui pagal plaukų slinkimą III fazės klinikinių tyrimų metu nebuvo tiriamas, tačiau žinoma, kad 5 alfa reduktazės inhibitoriai gali mažinti plaukų slinkimą ir skatinti jų augimą žmonėms, kuriems pasireiškia vyriško tipo plaukų slinkimas (vyrų androgeninė alopecija).

Skydliaukės funkcija

Poveikis sveikų vyrų skydliaukės funkcijai vertintas vienerius metus trukusio tyrimo metu. Po vienerių metų dutasteridu gydomų vyrų kraujyje laisvo tiroksino koncentracija buvo stabili, tačiau TTH koncentracija buvo šiek tiek didesnė (0,4 MCIU/ml) negu placebą vartojusių vyrų. Nors TTH koncentracija kito, vidutinės TTH reikšmės ribos (1,4–1,9 MCIU/ml) normos neperžengė (0,5–5/6 MCIU/ml), laisvo tiroksino koncentracija buvo stabili ir neviršijo normos ribų bei buvo panaši tiek placebo, tiek dutasterido vartojusių žmonių organizme. TTH pokyčiai laikomi klinikai nereikšmingais. Nė vieno klinikinio tyrimo metu nebuvo gauta įrodymų, kad dutasteridas neigiamai veiktų skydliaukės funkciją.

Krūties navikai

Dvejus metus trukusių klinikinių tyrimų metu 3 374 pacientai dutasterido vartojo vidutiniškai vienerius metus. Juos registruojant atviro tyrimo pratęsimui dar dvejiems metams, nustatyti du krūties vėžio atvejai dutasteridu gydytiems pacientams ir vienam placebo vartojusiam pacientui. Ketverius metus trukusių CombAT ir REDUCE klinikinių tyrimų, kurių metu dutasterido ekspozicija sudarė 17 489 paciento metus, o dutasterido ir tamsulozino derinio ekspozicija – 5 027 paciento metus, duomenimis, apie krūties vėžio atvejus nebuvo pranešta nei vienoje gydymo grupėje.

Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

Poveikis vyrų vaisingumui

Dutasterido 0,5 mg paros dozės įtaka vyrų spermos savybėms buvo atlikta tyrimu, kuriame dalyvavo sveiki 18‑52 metų savanoriai (27 jų vartojo dutasterido, 23 - placebo). Tiriamieji buvo sekami 52 gydymo savaites ir 24 savaites po gydymo. 52-ąją gydymo savaitę vidutinis dutasteridu gydytų vyrų spermos tūrio, spermatozoidų kiekio ir judrumo sumažėjimas, palyginti su buvusiu prieš gydymą, buvo atitinkamai 23 %, 26 % ir 18 %, patikslinus, atsižvelgiant į pokyčius, atsiradusius placebo vartojusiems tiriamiesiems. Spermos koncentracija ir morfologija nepakito. Praėjus 24 savaitėms po gydymo, dutasterido vartojusių vyrų spermoje vidutinis spermatozoidų kiekis vis dar buvo 23 % mažesnis už tą, kuris buvo prieš gydymą. Nors bet kuriuo stebėtu laikotarpiu vidutinės visų parametrų reikšmės buvo normalios ir klinikai reikšmingo pokyčio (30 %) kriterijų neatitiko, tačiau dviem tiriamiesiems iš dutasterido vartojusių grupės spermatozoidų kiekis 52 gydymo savaitę buvo daugiau negu 90 % mažesnis už buvusį prieš gydymą ir praėjus 24 savaitėms po gydymo sunormalėjo tik iš dalies. Teigti, kad vyrų vaisingumas nesumažės, negalima.

Kombinuota terapija gydant dutasteridu su alfa adrenoblokatoriumi tamsulozinu

Ketverius metus trukusio daugiacentrio, tarptautinio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, paralelinių grupių klinikinių tyrimo (CombAT tyrimas) metu buvo įvertintas 0,5 mg dutasterido paros dozės (n = 1 623), 0,4 mg tamsulozino paros dozės (n = 1 611) ir 0,5 mg dutasterido derinio su 0,4 mg tamsulozino vartojimas vyrams, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų ir nustatytas prostatos tūris ³ 30 ml bei PSA koncentracija 1,5‑10 ng/ml ribose. Maždaug 53 % tiriamųjų anksčiau vartojo 5 alfa reduktazės inhibitorių arba alfa adrenoreceptorių blokatorių. Pagrindinė vertinamoji baigtis per pirmuosius dvejus gydymo metus buvo balo pokytis pagal Tarptautinę prostatos simptomų vertinimo skalę (angl. International Prostate Symptom Score - IPSS). IPSS – tai 8 dalių klausimynas, paremtas AUA-SI instrumentiniais tyrimais, su papildomu klausimu apie gyvenimo kokybę. Antrinė vertinamoji baigtis antraisiais metais buvo maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris.

Taikant kombinuotąją terapiją, IPSS pokytis tapo reikšmingu nuo trečio mėnesio, palyginti su dutasterido vartojimu, ir nuo devinto mėnesio, palyginti su tamsulozino vartojimu. Taikant kombinuotąją terapiją, Q_max pokytis tapo reikšmingu nuo šešto mėnesio, palyginti su dutasterido ar tamsulozino vartojimu.

Pagrindinė vertinamoji baigtis ketvirtaisiais gydymo metais buvo laikotarpis, per kurį pasireiškė pirmieji ŪŠS reiškiniai arba buvo atlikta su GPH susijusi chirurginė operacija. Taikant kombinuotąją terapiją, po ketverių gydymo metų ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika statistiškai reikšmingai sumažėjo (rizikos sumažėjimas 65,8 %, p < 0,001 [95 % PI 54,7 -74,1 %]), palyginti su monoterapija tamsulozinu. ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %, taikant kombinuotąją terapiją, ir 11,9 %, vartojant tamsuloziną (p < 0,001). Taikant kombinuotąją terapiją, palyginti su dutasterido monoterapija, ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika sumažėjo 19,6 % (p = 0,18 [95 % PI 10,9- 41,7 %]). ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis taikant kombinuotąją terapiją ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %,vartojant dutasteridą - 5,2 %.

Antrinę vertinamąją baigtį ketvirtaisiais gydymo metais sudarė laikotarpis, po kurio klinikinė būklė pradėjo progresuoti (apibūdinama bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, šlapimo takų infekcija (ŠTI) ir inkstų nepakankamumas), balo pagal IPSS pokytis, maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris. Rezultatai po ketverių gydymo metų pateikti žemiau. 

Pradinis rodmuo yra vidutinis rodmuo ir pokytis nuo pradinio rodmens yra koreguotas vidutinis pokytis.

* Klinikinės būklės progresavimas apibūdinamas bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, ŠTI ir inkstų funkcijos nepakankamumas.

# Išmatuotas pasirinktose vietose (13 % atsitiktinės atrankos pacientų).

1. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001), palyginti su tamsulozinu.
2. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001), palyginti su dutasteridu.

Širdies nepakankamumas

Ketverius metus trukusio GPH tyrimo, kurio metu dutasteridą kartu su tamsulozinu vartojo 4 844 vyrai (CombAT tyrimas), metu širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) vaistinių preparatų derinio vartojimo grupėje (14/1610, 0,9 %) pasireiškė dažniau negu bet kurioje monoterapijos grupėje: dutasterido (4/1623, 0,2 %) ir tamsulozino (10/1611, 0,6 %).

Kitame ketverius metus trukusiame tyrime dalyvavo 50‑75 metų 8 231vyras, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami, pradinė PSA koncentracija 50‑60 metų vyrams buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml, vyresniems kaip 60 metų vyrams nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml (REDUCE tyrimas); šio tyrimo duomenimis, širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) tiriamiesiems, vartojantiems dutasterido 0,5 mg vieną kartą per parą (30/4105, 0,7 %), buvo dažnesnis, palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais placebą (16/4126, 0,4 %). Vėlesnė šio tyrimo duomenų analizė parodė, kad širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) buvo dažnesnis tiriamiesiems, vartojantiems dutasterido kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (12/1152, 1,0 %), palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (18/2953, 0,6 %), placebą kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (1/1399, < 0,1 %) arba placebą be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (15/2727, 0,6 %) (žr. 4.4 skyrių).

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Ketverius metus trukusio dutasterido palyginimo su placebu tyrime dalyvavo 8 231 50‑75 metų vyrai, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami ir pradinė PSA koncentracija 50‑60 metų vyrams buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml arba vyresniems kaip 60 metų vyrams nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml (REDUCE tyrimas). Šiame tyrime Gleason balų analizei buvo pateikti 6 706 tiriamųjų prostatos biopsijos adata (privaloma atlikti pagal protokolą) duomenys. Tyrimo metu prostatos vėžys buvo diagnozuotas 1 517 tiriamųjų. Dauguma pagal biopsijos duomenis diagnozuotų prostatos vėžio atvejų abiejose gydymo grupėse buvo mažo laipsnio (5‑6 laipsnio pagal Gleason, 70 %).

Dutasterido grupėje 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys (n = 29, 0,9 %) buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Pirmųjų ir antrųjų metų duomenimis, tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, skaičius dutasterido (n = 17, 0,5 %) ir placebo grupėse (n = 18, 0,5 %) buvo panašus. Trečiųjų ir ketvirtųjų metų duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio atvejų dutasterido grupėje buvo diagnozuota daugiau (n = 12, 0,5 %), palyginti su placebo grupe (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Apie dutasterido poveikį po ketvirtųjų metų vyrams, kuriems yra prostatos vėžio rizika duomenų nėra. Tiriamųjų, kuriems diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis tiriamaisiais laikotarpiais (pirmaisiais ir antraisiais arba trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais) dutasterido grupėje nekito (0,5 % kiekvienu laikotarpiu), placebo grupėje tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais buvo mažesnė nei pirmaisiais ir antraisiais metais (atitinkamai < 0,1 %, palyginti su 0,5 %) (žr. 4.4 skyrių). 7‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnio skirtumo nebuvo (p = 0,81).

Ketverius metus trukusio GPH (CombAT) tyrimo metu pagal protokolą nebuvo privaloma atlikti biopsiją, prostatos vėžio diagnozė visais atvejais buvo pagrįsta atlikus priežastinę biopsiją; šio tyrimo duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnis dutasterido grupėje buvo 0,5 % (n = 8), tamsulozino grupėje – 0,7 % (n = 11) ir kombinuoto gydymo grupėje – 0,3 % (n = 5).

Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio neaiškus.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgėrus vieną 0,5 mg dutasterido dozę, maksimali dutasterido koncentracija kraujo serume atsiranda po 1–3 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 60 %, maistas jam įtakos neturi.

Pasiskirstymas

Dutasterido pasiskirstymo tūris yra didelis (300–500 l), didelė preparato dalis susijungia su kraujo plazmos baltymais (daugiau kaip 99,5 %). Kasdien vartojant dutasterido, po 1 mėnesio koncentracija kraujo serume pasiekia 65 % pusiausvyros koncentracijos, po 3 mėn. apie 90 %.

Dutasterido vartojant po 0,5 mg vieną kartą per parą, pusiausvyros koncentracija kraujo serume (C_ss) nusistovi po 6 mėn. ir būna maždaug 40 ng/ml. Dutasterido iš serumo į spermą patenka maždaug 11,5 %.

Eliminacija

In vivo dutasteridas yra gausiai metabolizuojamas. In vitro preparatą į tris monohidroksilintus metabolitus ir vieną dihidroksilintą metabolitą metabolizuoja citochromo P450 3A4 ir 3A5 izofermentai.

Po to, kai geriant dutasterido 0,5 mg paros dozę nusistovi pusiausvyros koncentracija, 1–15,4 % (vidutiniškai 5,4 %) išgertos dozės nepakitusio dutasterido pavidalu pasišalina su išmatomis. Likęs kiekis pasišalina su išmatomis keturių pagrindinių metabolitų, kurie sudaro 39 %, 21 %, 7 % ir 7 % vaistinio preparato dozės, pavidalu ir kitų šešių metabolitų, kurių kiekis yra mažesnis (kiekvieno mažiau nei 5 %), pavidalu. Nepakitusio dutasterido žmogaus šlapime aptikti tik pėdsakai (mažiau kaip 0,1 % dozės).

Dutasterido eliminacija priklauso nuo dozės, ji vyksta dviem lygiagrečiai veikiančiais būdais: vienas jų yra įsotinamasis tuo metu, kai koncentracija yra klinikai reikšminga, kitas – neįsotinamasis.

Kai koncentracija serume maža (mažesnė negu 3 ng/ml), dutasteridas greitai pašalinamas tiek nuo koncentracijos priklausomu, tiek nuo jos nepriklausomu eliminacijos būdu. Įrodyta, kad 5 mg ar mažesnė vienkartinė dozė greitai pašalinama, jos pusinės eliminacijos laikas yra 3–9 dienos.

Kai koncentracija terapinė, vartojant kartotines 0,5 mg dutasterido paros dozes, vyrauja lėtesnis, linijinis eliminacijos būdas, todėl pusinės eliminacijos laikas trunka apie 3–5 savaites.

Senyvi žmonės

Dutasterido farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su 36 sveikais 24–87 metų vyrais, išgėrusiais vieną 5 mg dozę. Amžius neturėjo reikšmingos įtakos dutasterido ekspozicijai, tačiau jaunesnių nei 50 metų vyrų organizme pusinis periodas buvo trumpesnis. 50–69 metų vyrų ir vyresnių nei 70 metų vyrų organizme pusinės eliminacijos laikas statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Inkstų veiklos sutrikimas

Dutasterido farmakokinetika, esant inkstų veiklos sutrikimui netirta. Tačiau jeigu vaisto koncentracija yra pusiausvyrinė, mažiau nei 0,1 % 0,5 mg dutasterido dozės išsiskiria su šlapimu. Taigi pacientų, kurių inkstai pažeisti, klinikai reikšmingo dutasterido koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje neturėtų būti (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Dutasterido farmakokinetika esant sutrikusiai kepenų veiklai netirta (žr. 4.3 skyrių). Kadangi dutasteridas eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, tikėtina, kad pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje jo koncentracija bus didesnė, o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (žr. 4.2 skyrių ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Dutasterido toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su žiurkių patinais metu buvo tokių pokyčių: sumažėjo prostatos ir sėklinių pūslelių svoris, vislumo indeksas (dėl farmakologinio dutasterido poveikio).

Šių duomenų svarba klinikai nežinoma.

Kaip ir kitų 5-alfa reduktazės inhibitorių atvejais, duodant dutasterido vaikingumo laikotarpiu, nustatyta vyriškosios lyties žiurkių ir triušių vaisiaus feminizacija. Preparato buvo žiurkių patelių kraujyje po to, kai jos susiporavo su dutasteridu gydytais patinais. Vaikingumo laikotarpiu dutasterido vartojusių primatų vyriškosios lyties vaisiui feminizacijos nebuvo net tuo atveju, kai preparato į kraują patekdavo daug daugiau, nei galėtų patekti su žmogaus sperma. Kad su sėkla į moters organizmą patekęs dutasteridas sukels nepageidaujamą poveikį vyriškosios lyties vaisiui, mažai tikėtina.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Butilhidroksitoluenas (E321)

Glicerolio monokaprilokapratas

Kapsulės apvalkalas

Želatina (160 Bloom)

Glicerolis (E422)

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Kiti ingredientai

Vidutinės grandinės trigliceridai

Skystasis parafinas

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Matinė PVC/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10, 28, 30, 50, 60, 90 arba 100 kapsulių.

10 kapsulių (lizdinės plokštelės: 2x5 kapsules, 1x10 kapsulių) kartono dėžutėje.

28 kapsulės (lizdinės plokštelės: 2x14 kapsulių, 4x7 kapsules, 7x4 kapsules) kartono dėžutėje.

30 kapsulių (lizdinės plokštelės: 3x10 kapsulių, 6x5 kapsules) kartono dėžutėje.

50 kapsulių (lizdinės plokštelės: 5x10 kapsulių, 10x5 kapsules) kartono dėžutėje.

60 kapsulių (lizdinės plokštelės: 6x10 kapsulių, 12x5 kapsules) kartono dėžutėje.

90 kapsulių (lizdinės plokštelės: 9x10 kapsulių, 18x5 kapsules) kartono dėžutėje.

100 kapsulių (lizdinės plokštelės: 10x10 kapsulių, 5x20 kapsulių) kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl nesandarios kapsulės liesti negalima. Prie jos prisilietus, lietimosi vietą būtina tuojau pat nuplauti muilu ir vandeniu (žr. 4.4 skyrių).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.