Xenazine

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xenazine 25 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 25 mg tetrabenazino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje taip pat yra 64 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Gelsvos, cilindrinės, nuožulniais kraštais, 7 mm skersmens tabletės. Vienoje tabletės pusėje yra žyma „CL25“, kitoje – vagelė. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų Hantingtono (Huntington) chorėjos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Dozavimas ir vartojimas yra įvairūs, čia pateikiamos tik bendros rekomendacijos. Šio vaistinio preparato vartojantį pacientą turi prižiūrėti gydytojas, turintis hiperkinezinių sutrikimų gydymo patirties.

Pradinė dozė – 12,5 mg 1 kartą per parą (ji vartojama pirmą savaitę). Antrą savaitę vartojama po 12,5 mg 2 kartus per parą, trečią – po 12,5 mg 3 kartus per parą. Paros dozė didinama kas savaitę po 12,5 mg.

Individualus optimalių paros dozių diapazonas paprastai būna 25-100 mg (paros dozė padalijama į 2‑3 vienkartines). Didžiausia paros dozė – 100 mg. Didesnes kaip 50 mg paros dozes reikia padalinti į 3 vienkartines. Didžiausia rekomenduojama vienkartinė dozė yra 37,5 mg.

Jeigu pasireikštų nepageidaujamas reiškinys, pvz., akatizija, parkinsonizmas, depresija, nemiga, nerimas arba sedacija, dozės daugiau didinti negalima, ją reikia mažinti. Jeigu nepageidaujamas reiškinys nepraeitų, reikia svarstyti tikslingumą nutraukti tetrabenazino vartojimą arba pradėti kitą specialų gydymą (pvz., antidepresantu). 

Jeigu 7 dienas didžiausią dozę vartojusio paciento būklė nepagerėjo, tai šio vaistinio preparato palankaus poveikio nereikia tikėtis nei dar labiau padidinus dozę, nei vartojant jį ilgiau.

Senyviems pacientams

Formalių poveikio senyviems pacientams tyrimų neatlikta, o iš turimų farmakokinetikos duomenų išvadų daryti negalima. Senyviems pacientams skiriamos įprastos tetrabenazino dozės nepasireiškiant kenksmingo poveikio, tačiau jiems gana dažnai būna parkinsonizmo pobūdžio nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių gali tekti riboti dozę.

Vaikų populiacija

Tetrabenazinas nėra skirtas Hantingtono (Huntington) ligai gydyti vaikų populiacijai.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (Child-Pugh klasė nuo A iki C arba rodiklis ≥ 5), tetrabenazino vartoti negalima(žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tyrimų neatlikta. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas ≥ 30 ir < 50 ml/min.) arba sunkiai (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), dozę reikia didinti atsargiau, kad būtų pusiausvyra tarp chorėjos palengvėjimo ir galimų nepageidaujamų poveikių (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 polimorfizmas

Jeigu reikia didesnės kaip 50 mg paros dozės, tai esant klinikiniam poreikiui būtina svarstyti tikslingumą ištirti CYP2D6 genotipą, kad būtų galima nustatyti, ar nuo CYP2D6 priklausomas metabolizmas nėra lėtas (žr. 4.5 skyrių).

Lėtiems metabolizuotojams

Pacientams, kurių organizme nuo CYP2D6 priklausomas metabolizmas yra lėtas. Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 50 mg, didžiausia rekomenduojama vienkartinė – 25 mg.

Greitiems ir vidutiniams metabolizuotojams

Pacientų, kurių organizme nuo CYP2D6 priklausomas metabolizmas yra greitas arba vidutinis, chorėjai palengvinti gali reikėti daugiau kaip 50 mg tetrabenazino per parą. Dozę reikia didinti lėtai (kas savaitę po 12,5 mg per parą). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 100 mg, didžiausia rekomenduojama vienkartinė – 37,5 mg.

Vartojimo metodas

Šios tabletės vartojamos per burną.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientams, kurie šiuo metu turi minčių apie savižudybę arba savižudiškai elgiasi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
• Pacientams, sergantiems negydyta ar netinkamai gydyta depresija (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
• Žindymas.
• Pacientams, kurie vartoja arba per paskutines 14 dienų vartojo monoaminooksidazės inhibitorių (MAOI) (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
• Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (Child-Pugh klasė nuo A iki C, rodiklis ≥ 5) (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius).
• Pacientams, kurie vartoja arba per paskutines 20 dienų vartojo rezerpino (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).
• Pacientams, sergantiems parkinsonizmu arba hipokinezės-rigidiškumo sindromu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tinkamiausią tetrabenazino dozę kiekvienam pacientui reikia parinkti individualiai. Pirmą kartą pradėto vartoti tetrabenazino dozė lėtai (kelias savaites) didinama, kad paaiškėtų, kokia palengvina chorėją ir yra gerai toleruojama (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pasireiškia nepageidaujamas poveikis, kuris nepraeina ir nesilpnėja, reikia svarstyti galimybę nutraukti tetrabenazino vartojimą.

Parinkus stabilią vaistinio preparato dozę, reikia periodiškai vertinti jo poveikį atsižvelgiant į gydomą ligą.

Depresija, polinkis į savižudybę

Tetrabenazinas gali sukelti ar pasunkinti depresiją. Be to, šio vaistinio preparato vartojantiems pacientams užfiksuota savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų. Dėl to pacientus, sirgusius depresija, mėginusius nusižudyti arba turėjusius minčių apie savižudybę, reikia gydyti ypač atsargiai (taip pat žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurie šiuo metu turi minčių apie savižudybę, savižudiškai elgiasi arba serga negydyta ar netinkamai gydyta depresija, tetrabenazino vartoti negalima (žr. 4.3, 4.8 skyrius).

Dėl tokių galimų nepageidaujamų reiškinių pacientus reikia atidžiai stebėti. Juos ir jų globėjus būtina įspėti apie galimus pavojus ir paprašyti, kad, įtarę tokių reiškinių, nedelsdami apie tai praneštų gydytojui.

Pasireiškusią depresiją ar mintis apie savižudybę gali palengvinti tetrabenazino dozės sumažinimas ir (ar) gydymas antidepresantu. Jeigu depresija yra gili, mintys apie savižudybę grėsmingos arba nepraeina, svarstytina būtinybė nutraukti tetrabenazino vartojimą ir skirti antidepresanto.

Pyktis ir agresyvumas

Pacientams, sergantiems ar sirgusiems depresija arba kita psichikos liga, gali atsirasti pyktis, jie gali pradėti elgtis agresyviai. Jeigu tokių sutrikimų jau yra, jie gali pasunkėti.

Parkinsonizmas

Pacientams, sergantiems parkinsonizmu, tetrabenazino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Šis vaistinis preparatas gali sukelti parkinsonizmą ar pasunkinti esamus Parkinsono ligos simptomus. Esant klinikiniam poreikiui būtina sumažinti tetrabenazino dozę, kad toks nepageidaujamas poveikis palengvėtų.

Vėlyvoji diskinezija

Tetrabenazinas mažina monoaminų kiekį CNS, todėl gali sukelti ekstrapiramidinių simptomų ir (teoriškai) vėlyvąją diskineziją žmonėms.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Gauta pranešimų apie labai retus piktybinio neurolepsinio sindromo (toliau – PNS) pasireiškimo vartojant tetrabenazino atvejus. Toks sindromas gali pasireikšti netrukus po to, kai pradedama vartoti šio vaistinio preparato, pakeičiama jo dozė arba gydžius ilgai. Klinikiniai PNS reiškiniai yra hiperpireksija, rigidiški raumenys, pakitusi psichikos būklė ir nestabili autonominė nervų sistema (nereguliarus pulsas, nestabilus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas, širdies aritmija). Be to, gali padidėti kreatinkinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija, rabdomiolizė ir ištikti ūminis inkstų nepakankamumas. Įtarus PNS, reikia nedelsiant nutraukti tetrabenazino vartojimą ir pradėti atitinkamą palaikomąjį gydymą. 

Jeigu, praėjus PNS, reikia toliau vartoti tetrabenazino, tolesnio šio vaistinio preparato vartojimo galimybę reikia kruopščiai apsvarstyti. Pacientą būtina atidžiai stebėti, kadangi buvo PNS pasikartojimo atvejų.

Pailgėjęs koreguotas QT intervalas

Tetrabenazinas šiek tiek (iki 8 ms) pailgina koreguotą QT intervalą.

Jo atsargiai skiriama kartu su kitais koreguotą QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, taip pat įgimto ilgo koreguoto QT intervalo sindromu sergantiems pacientams, esant ar buvus širdies ritmo sutrikimų (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius) bei sutrikus elektrolitų pusiausvyrai (pvz., esant hipokalemijai).

Širdies ligos

Pacientams, neseniai patyrusiems miokardo infarktą ar sergantiems nestabiliomis širdies ligomis, tetrabenazino poveikis netirtas.

Akatizija, nenustygimas ir ažitacija

Reikia stebėti, ar tetrabenazino vartojančiam pacientui nėra akatizijos bei nenustygimo arba ažitacijos požymių ir simptomų (jie gali rodyti prasidedančią akatiziją). Jeigu pasireikštų akatizija, reikia sumažinti tetrabenazino dozę, kaikuriems pacientams gali tekti nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą.

Sedacija ir mieguistumas

Sedacija – tai nepageidaujamas poveikis, dėl kurio dažniausiai tenka riboti tetrabenazino dozę. Pacientą būtina įspėti dėl veiklų, kurioms reikia psichinio budrumo (pvz., motorinių transporto priemonių vairavimo ir darbo su pavojingais įrengimais), kol bus pasiekta palaikomoji tetrabenazino dozė ir paaiškės, kaip jį / ją veikia šis vaistinis preparatas.

Ortostatinė hipotenzija

Tetrabenazino gydomosios dozės gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Į tai svarbu atsižvelgti, jeigu pacientas gali būti jautrus pačiai ortostatinei hipotenzijai arba jos pasekmėms. Jei pacientas jautrus hipotenzijai, svarstytina būtinybė tirti gyvybinius požymius stovint.

Hiperprolaktinemija

Tetrabenazinas didina prolaktino koncentraciją žmonių serume. Sveikų savanorių, pavartojusių 25 mg, plazmoje didžiausia prolaktino koncentracija buvo 4‑5 kartus didesnė. Eksperimentų su auginamais audiniais duomenimis, maždaug 1/3 atvejų žmogaus krūties vėžys priklauso nuo prolaktino in vitro– į tai būtina atsižvelgti svarstant tikslingumą tetrabenazino skirti pacientui (-ei), kuriam (-iai) nustatytas krūties vėžys. Nors dėl padidėjusios prolaktino koncentracijos serume gali pasireikšti amenorėja, galaktorėja, ginekomastija ir impotencija, tačiau jos klinikinė reikšmė daugumai pacientų nežinoma. 

Ilgai padidėjusi prolaktino koncentracija serume yra susijusi su maža estrogenų koncentracija ir padidėjusia osteoporozės rizika (kuriant tetrabenaziną tai netirta). Kliniškai įtarus simptominę hiperprolaktinemiją, reikia atlikti atitinkamus laboratorinius tyrimus ir svarstyti būtinybę nutraukti tetrabenazino vartojimą.

Prisijungimas melanino turinčiuose audiniuose

Tetrabenazino ar jo metabolitų prisijungia melanino turinčiuose audiniuose ir ilgainiui ten gali susikaupti – tai didina toksinio poveikio jiems galimybę vartojant ilgai. Tetrabenazino prisijungimo melanino turinčiuose audiniuose klinikinė reikšmė nežinoma. Specialių rekomendacijų dėl periodinių akių tyrimų nėra, tačiau šio vaistinio preparato skiriantys gydytojai turi prisiminti jo poveikio akims galimybę vartojant ilgai (žr. 5.1 skyrių).

Disfagija

Disfagija yra vienas iš Huntington ligos sukeliamų sutrikimų. Be to, dopaminerginių impulsų perdavimą slopinantys vaistiniai preparatai trikdo stemplės judesius ir sukelia disfagiją. Dėl disfagijos gali pasireikšti aspiracinė pneumonija. 12 savaičių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo su Huntington liga susijusios chorėjos tyrimo metu disfagija užfiksuota 4 % tetrabenazino ir 3 % placebo vartojusių pacientų. 48 ir 80 savaičių atvirų tyrimų metu disfagija užfiksuota atitinkamai 10 % ir 8 % tetrabenazino vartojusių pacientų. Kai kuriais atvejais disfagija buvo susijusi su aspiracine pneumonija, tačiau nėra žinoma, ar šiuos reiškinius sukėlė tetrabenazinas.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tetrabenazino vienos dozės saugumas ir farmakokinetika pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (Child-Pugh klasė nuo A iki C, rodiklis ≥ 5), pilnai neištirti. Kartotinių tetrabenazino dozių vartojimo sutrikusią kepenų funkciją turintiems pacientams duomenų nėra. Kai kepenų funkcija sutrikusi (Child-Pugh rodiklis 5‑9), tetrabenazinas lėčiau virsta pagrindiniais metabolitais α-HTBZ ir β-HTBZ, tačiau jų ekspozicija padidėja, o pusinės eliminacijos periodai – pailgėja (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Formalių sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų tyrimų neatlikta. Vis dėlto žinoma, kad senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl gali sumažėti tetrabenazino, α-HTBZ ir β-HTBZ klirensas. Kryžminio tyrimo populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, senstant mažėja tetrabenazino, α-HTBZ ir β-HTBZ klirensas. Statistinis ryšys tarp amžiaus ir klirenso laikomas reikšmingu.

Laboratoriniai tyrimai

Klinikai reikšmingų laboratorinių duomenų pokyčių tetrabenazino klinikinių tyrimų metu neužfiksuota. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu tetrabenazinas, palyginus su placebu, sukėlė nedidelį ALT ir AST koncentracijų padidėjimą.

Vaikų populiacija

Tetrabenazino saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti.

Laktozė

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoaminooksidazės inhibitoriai (MAOI)

Tetrabenazino negalima vartoti kartu su MAOI dėl galimų sunkių sąveikos pasekmių (hipertenzinės krizės) (žr. 4.3 skyrių). Pacientui, baigusiam vartoti MAOI, tetrabenazino galima skirti ne anksčiau kaip po 14 dienų.

Rezerpinas

Tetrabenazino negalima vartoti kartu su rezerpinu (žr. 4.3 skyrių). Pastarasis negrįžtamai prisijungia prie VMAT2, šis jo poveikis trunka kelias dienas. Dėl to rezerpinas į tetrabenaziną keičiamas atsargiai. Prieš skirdamas tetrabenazino, gydytojas turi palaukti, kol vėl pasireikš chorėja, kad būtų išvengta perdozavimo ir ryškaus serotonino bei norepinefrino kiekio CNS sumažėjimo. Rezerpinas gali veikti ilgai, todėl kada nutraukti jo vartojimą (prieš skiriant tetrabenazino) reikia spręsti atsargiai, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

CYP2D6 inhibitoriai

Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, tetrabenazino metabolitai α-HTBZ ir β-HTBZ yra CYP2D6 substratai. Dėl to stabilią tetrabenazino dozę vartojantiems pacientams stipriai CYP2D6 slopinančių vaistinių preparatų (pvz., fluoksetino, paroksetino, chinidino, bupropiono) skiriama atsargiai (žr. 4.2 skyrių), apsvarsčius tikslingumą mažinti tetrabenazino dozę. Vaistinių preparatų, kurie slopina CYP2D6 vidutiniškai arba silpnai, poveikis nežinomas. Tiriant tetrabenazino klinikinę sąveiką su paroksetinu, stipriai slopinančiu CYP2D6, α‑HTBZ AUC padidėjo 3,4, o β‑HTBZ – 9,6 karto. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie stipriai slopina CYP2D6, galima vartoti ne daugiau kaip 25-50 mg tetrabenazino per parą.

Kiti citochromo P450 inhibitoriai

Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, klinikai reikšmingos tetrabenazino ar β-HTBZ sąveikos su kitais P450 inhibitoriais ar induktoriais nesitikima. Aktyvų metabolitą α-HTBZ in vitro taip pat metabolizuoja CYP1A2 ir CYP3A4, o šių fermentų inhibitorių tyrimų in vivo neatlikta. Stabilią tetrabenazino dozę vartojantiems pacientams stiprių CYP1A2 (pvz., ciprofloksacino, fluvoksamino) ar CYP3A4 (pvz., ketokonazolo, ritonaviro) inhibitorių skiriama atsargiai. Jeigu CYP2D6 metabolizmas yra lėtas arba kartu vartojama CYP2D6 inhibitorių, gali tekti sumažinti dozę.

Levodopa

Tetrabenazinas slopina levodopa veikimą ir silpnina jos poveikį organizmui.

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais nuo psichozės

Tetrabenazino vartojant kartu su dopamino antagonistais, nepageidaujamos reakcijos (pvz., koreguoto QT intervalo pailgėjimas, NPS ir ekstrapiramidiniai sutrikimai) gali būti sunkesnės. Tetrabenazino vartojant kartu su vaistiniais preparatais nuo psichozės (pvz., haloperidoliu, chlorpromazinu) arba dopamino receptorių antagonistais (pvz., metoklopramidu), gali gerokai sumažėti dopamino, todėl pacientą reikia atidžiai stebėti dėl galimo parkinsonizmo pasireiškimo.

Vaistiniai preparatai nuo hipertenzijos ir beta blokatoriai

Tetrabenazino vartojant kartu su vaistiniais preparatai nuo hipertenzijos ar beta blokatoriais, gali padidėti ortostatinės hipotenzijos rizika.

Sąveika su CNS slopinančiomis medžiagomis

Tetrabenazino vartojant kartu su CNS slopinančiomis medžiagomis (alkoholiu, antipsichoziniais vaistiniais preparatais, migdomaisiais, opioidais ir kt.), reikia atsižvelgti į suminio sedatyvinio poveikio galimybę.

Koreguotą QT intervalą ilginantys vaistiniai preparatai

Tetrabenazino atsargiai skiriama kartu su koreguotą QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais: antipsichoziniais (pvz., chlorpromazinu, tioridazinu), antibiotikais (pvz., gatifloksacinu, moksifloksacinu) bei IA ir III klasės antiaritminiais (pvz., chinidinu, prokainamidu, amjodaronu, sotaloliu) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

P glikoproteinas (P-gp)

Sveikų savanorių tyrimas parodė, kad tetrabenazinas (3 dienas po 25 mg 2 kartus per parą) neveikia virškinimo trakto P-gp. Be to, jis neturi įtakos P-gp substrato digoksino farmakokinetikai. Tyrimų in vitro duomenys tetrabenazino ar jo metabolitų sukeliamos P-gp indukcijos ar slopinimo taip pat nerodo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie tetrabenazino vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmonės nežinomas. Dėl duomenų stokos tetrabenazino nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių.

Tetrabenazino poveikis žmonių gimdymui nežinomas.

Žindymas

Nežinoma, ar tetrabenazino / metabolitų išsiskiria į moters pieną. Pavojaus žindomiems kūdikiams negalima atmesti. Tetrabenazino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tetrabenazino poveikio žmogaus vaisingumui duomenų nėra. Pastebėtas pakitęs žiurkių rujos cikliškumas (žr. 5.3 skyrių). Tetrabenazinas gali sumažinti moters galimybę pastoti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tetrabenazinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai arba stipriai. Pacientus būtina perspėti, kad jis gali sukelti mieguistumą ir dėl to sutrikdyti gebėjimą dirbti įgūdžių reikalaujančius darbus (vairuoti, valdyti mechanizmus ir kt.). Šie sutrikimai gali būti įvairaus laipsnio, priklausomai nuo dozės ir individualaus jautrumo (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų metu tetrabenazino vartojo 773 pacientai ir kiti asmenys. Jo vartojimo sąlygos ir trukmė gerokai skyrėsi: atlikta vienos ir kartotinių dozių klinikinės farmakologijos tyrimų su sveikais savanoriais (n = 259) bei atvirų (n = 529) ir dvigubai aklų (n = 84) tyrimų su pacientais.

Atsitiktinės atrankos 12 savaičių placebu kontroliuojamo Huntington ligos tyrimo metu tetrabenazino grupės pacientams nepageidaujamų reakcijų dažniau pasireiškė dažniau negu placebo. 49 iš 54 (91 %) Xenazine vartojusių pacientų tyrimo metu užfiksuota viena ar kelios nepageidaujamos reakcijos. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (užfiksuotos daugiau kaip 10 % tiriamųjų ir bent 5 % dažniau negu vartojant placebą) buvo sedacija ar mieguistumas – 31 % (vartojant placebo – 3 %), nuovargis – 22 % (vartojant placebo – 13 %), nemiga – 22 % (vartojant placebo – 0 %), depresija – 19 % (vartojant placebo – 0 %), akatizija – 19 % (vartojant placebo – 0 %) ir pykinimas – 13 % (vartojant placebo – 7 %).

28 iš 54 (52 %) pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti tetrabenazino, dėl vienos ar kelių nepageidaujamų reakcijų buvo nustota didinti jo dozę arba ji buvo sumažinta. Tokios nepageidaujamos reakcijos buvo sedacija (15 %), akatizija (7 %), parkinsonizmas (4 %), depresija (3 %), nerimas (2 %), nuovargis (1 %) ir viduriavimas (1 %). Kai kuriems pacientams pasireiškė daugiau kaip viena nepageidaujama reakcija, todėl jų duomenys čia įskaičiuoti daugiau kaip kartą. Depresija, nuovargis, nemiga, sedacija ar mieguistumas, parkinsonizmas ir akatizija gali priklausyti nuo dozės ir praeiti arba susilpnėti ją sumažinus ar pradėjus specifinį gydymą. Jeigu nepageidaujamas poveikis nepraeitų ir nesusilpnėtų, svarstytina būtinybė nutraukti tetrabenazino vartojimą. Klinikinių tyrimų metu dažniausios tetrabenazino vartojimo nutraukimo priežastys buvo depresija, sedacija ar mieguistumas ir parkinsonizmas ar akatizija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamas poveikis žemiau suklasifikuotas pagal organų sistemų grupes ir dažnį:

• labai dažnas (≥ 1/10);
• dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000);
• labai retas (< 1/10 000);
• nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, nepageidaujamas poveikis dažniausiai praeina. Nepageidaujamo poveikio dažnis nurodomas, jeigu yra žinomas, tačiau kai kuriais atvejais pagal turimus duomenis jo tiksliai apskaičiuoti negalima.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamo atsitiktinės atrankos tyrimo metu akatizija (hiperkinezė ar nenustygimas) užfiksuota 10 iš 54 (19 %)tetrabenazino vartojusių pacientų. To paties tyrimo metu ekstrapiramidinių reiškinių –parkinsonizmas(eisenos, pusiausvyros sutrikimai ar bradikinezė) arba distonija – nustatyta8 šio vaistinio preparato vartojusiems pacientams (15 %). Koks nors ekstrapiramidinis reiškinys užfiksuotas 18 (33 %)tetrabenazino grupės pacientų ir nė vienam iš 30 placebo grupės pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

Neurolepsinis piktybinis sindromas (PNS) – tai gyvybei pavojinga būklė, labai retais atvejais užfiksuota tetrabenaziną vartojusiems pacientams. Gydymo metu jis gali pasireikšti bet kada. PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, pakitusia psichine būkle ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nereguliariu pulsu ar nestabiliu kraujospūdžiu, tachikardija, padidėjusiu prakaitavimu, širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra padidėjusi kreatinkinazės koncentracija, mioglobinurija, rabdomiolizė ir ūminis inkstų nepakankamumas. Įtarus PNS, reikia nedelsiant nutraukti tetrabenazino vartojimą ir pradėti atitinkamą palaikomąjį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Depresija ir polinkis į savižudybę

12 savaičių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo Huntington chorėja sergančių pacientų tyrimo metu 10 iš 54 tetrabenazino vartojusių pacientų (19 %) kaip nepageidaujamas reiškinys užfiksuota depresija ar jos pasunkėjimas, o nė vienam iš 30 placebo vartojusių pacientų tokių sutrikimų nebuvo. Dviejų atvirų tyrimų metu (viename 29 pacientai vartojo tetrabenazino iki 48 savaičių, kitame – 75 pacientai iki 80 savaičių) depresija pasireiškė ar pasunkėjo 35 % pacientų. Per visus tetrabenazino poveikio Huntington chorėja sergantiems pacientams tyrimus kartu paėmus (n = 187) vienas pacientas nusižudė, vienas mėgino nusižudyti, 6 turėjo minčių apie savižudybę. Vis dėlto pažymėtina, kad Huntington chorėja sergančių pacientų savižudybės rizika yra didesnė nepriklausomai nuo depresijos rodiklių. Tikslios minčių apie savižudybę atsiradimo ar savižudiško elgesio rizikos, susijusios su tetrabenazinu, apskaičiuoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Mieguistumas

Mieguistumas yra dažniausias nepageidaujamas poveikis, dėl kurio tenka riboti tetrabenazino dozę. 12 savaičių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo Huntington chorėja sergančių pacientų tyrimo metu mieguistumas užfiksuotas 17 iš 54 (31 %) pacientų, vartojusių tetrabenazino, ir vienam (3 %) vartojusiam placebo. Dėl mieguistumo tetrabenazino dozę buvo nustota didinti ir (arba) ji buvo sumažinta 15 iš 54 (28 %) pacientų. Visais atvejais, išskyrus vieną, sumažinus tetrabenazino dozę sumažėjo ir sedacija. 48 ir 80 savaičių trukmės atvirų tyrimų metu mieguistumas nustatytas atitinkamai 17 % ir 57 % tetrabenazino vartojusių pacientų. Kai kuriems pacientams mieguistumas pasireiškė vartojant mažesnę negu rekomenduojamą dozę (žr. 4.4 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Didžiausia prolaktino koncentracija 25 mg tetrabenazino išgėrusių sveikų savanorių plazmoje buvo 4‑5 kartus didesnė. Kuriant tetrabenaziną prolaktino koncentracijos plazmoje pokyčiai netirti. 

Tetrabenazino klinikinių tyrimų metu pranešimų apie klinikai reikšmingus laboratorinių rodiklių pokyčius negauta. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu tetrabenazinas sukėlė nežymų alanino aminotransferazės (ALT) ir aspartato aminotransferazės (AST) vidutinės koncentracijos padidėjimą palyginus su placebo grupe.

Vaikų populiacija

Tetrabenazinas nėra skirtas vaikų populiacijai, saugumo vaikams ir paaugliams duomenų nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Galimi tetrabenazino perdozavimo simptomai yra ūminė distonija, okulogirinė krizė, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, prakaitavimas, hipotermija, hipotenzija, konfūzija, haliucinacijos, sedacija, paraudimas ir drebulys.

Gydyti reikia tokiomis pačiomis bendromis priemonėmis kaip perdozavus bet kurio kito CNS veikiančio vaistinio preparato. Rekomenduojamos bendros palaikomosios ir simptominės priemonės. Būtina nuolat tirti širdies ritmą ir gyvybės požymius. Gydant perdozavimą, visada reikia atsižvelgti į apsinuodijimo kelias vaistiniais preparatais galimybę. Jeigu po perdozavimo praėjo nedaug laiko, gali būti naudinga aktyvintoji anglis.

Ar tetrabenazinas, α-HTBZ ir β-HTBZ šalinami hemodializės metu, netirta. Tetrabenazinui būdingas greitas ir ekstensyvus priešsisteminis metabolizmas kepenyse. Dėl didelio tetrabenazino ir jo pagrindinių metabolitų pasiskirstymo tūrio ir vidutinio (apie60 %) prie baltymų prisijungusio kiekio hemodializė gali neužtikrinti pakankamo koncentracijos plazmoje sumažėjimo perdozavus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, ATC kodas – N07XX06.

Tetrabenazinas yra sintetinis benzilkvinolizino darinys.

Veikimo mechanizmas

Tyrimų in vitro duomenimis, tetrabenazinas laikinai slopina žmogaus pūslelių monoaminų 2 tipo nešiklį VMAT2 (Ki ≈ 100 nM), todėl mažiau monoaminų patenka į sinapsines pūsleles ir sumažėja jų atsargos. Daugiausia VMAT2 yra CNS esančių sinapsinių pūslelių išorinėse membranose. Tyrimų duomenimis, pagrindinio aktyvaus tetrabenazino metabolito α-HTBZ (dihidrotetrabenazino) afinitetas VMAT2 yra panašus, o selektyvumas – reikšmingesnis. Dėl labai greito tetrabenazino metabolizmo daugumą jo farmakologinių poveikių tikriausiai lemia α-HTBZ. Skirtingai nuo pastarojo, β-HTBZ prie VMAT2 nesijungia.

Tetrabenazinui veikiant sinapses, laikinai sumažėja monoaminų priešsinapsinėse pūslelėse. Tetrabenazinas labiausiai mažina dopamino ir mažiau veikia kitų monoaminų (noradrenalino, serotonino) kiekį. Pavartojus vieną tetrabenazino dozę, nervų sistemos mediatorių kiekis sumažėja tik kelioms valandoms (skirtingai nuo rezerpino, sukeliančio ilgalaikį monoaminų kiekio sumažėjimą). 

In vitro tetrabenazinas turi silpną afinitetą prisijungti prie dopamino D2 receptorių (Ki = 2100 nM).

Farmakodinaminis poveikis

Vienos 25 mg ir 50 mg tetrabenazino dozės poveikis sveikų vyrų ir moterų QT intervalui tirtas atsitiktinės atrankos dvigubai aklo placebu kontroliuojamo kryžminio tyrimo metu su moksifloksacinu pozityviai kontrolei. 50 mg tetrabenazino pailgino koreguotą QT intervalą maždaug 8 ms (90 % PI –5,0‑10,4 ms). Papildomais duomenimis, sveikų asmenų, pavartojusių vieną 50 mg tetrabenazino dozę, koreguotas QT intervalas dėl CYP2D6 slopinimo labiau nepailgėja. Didesnės tetrabenazino ir jo metabolitų ekspozicijos poveikis netirtas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Tetrabenazino ar jo metabolitų prisijungia ir ilgainiui gali susikaupti melanino turinčiuose audiniuose (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Svarbiausias tyrimas, kuriuo įrodytas tetrabenazino veiksmingumas Huntington ligos chorėjai gydyti, yra daugelyje centrų atliktas atsitiktinės atrankos dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas Nr. 103 004. Jame dalyvavo 84 ambulatoriškai besigydę pacientai, kuriems diagnozuota Huntington liga (54 buvo atsitiktinai atrinkti vartoti tetrabenazino ir 30 – placebo). Huntington ligos diagnozė buvo pagrįsta šeimos anamneze, neurologiniu ir genetiniu tyrimais. Gydyta 12 savaičių: 7 savaites truko dozės parinkimas, 5 savaites vartota palaikomoji dozė, paskui 1 savaitę vaistinio preparato nevartota. Pradinė dozė tetrabenazino dozė buvo 12,5 mg per parą, ji didinta kas savaitę po 12,5 mg, kol chorėjos kontrolė pasidarys patenkinama, pasireikš netoleruojamų nepageidaujamų poveikių arba bus pasiekta didžiausia 100 mg paros dozė.

Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo bendras chorėjos rodmuo pagal suvienodintą Huntington ligos vertinimo skalę UHDRS (angl. Unified Huntington’s Disease Rating Scale). Pagal ją chorėjos sunkumas vertinamas 7 skirtingose kūno dalyse nuo 0 iki 4 balų (0 balų rodo, kad chorėjos nėra). Įtraukimo kriterijus buvo bendras chorėjos rodmuo TCS (angl. Total Chorea Score) ≥ 10 (mediana – 14 balų). Palaikomojo gydymo metu (palyginus vidutinius rodiklius po 9 ir 12 savaičių su pradiniais) vaistinio preparato grupės pacientų TCS sumažėjo 5, placebo – 1,5 balo. Gydomasis pokytis (3,5 balo) buvo reikšmingas statistikai. Pirmojo tyrimo metu po 13 savaičių (t.y. praėjus savaitei po paskutinės tiriamojo vaistinio preparato dozės) atlikta apžiūra parodė tokį patį tetrabenazino vartojusių pacientų TCS kaip iš pradžių. Vienas tetrabenazino grupės pacientas tyrimo metu nusižudė. Depresija pasireiškė ar pasunkėjo 8 iš 54 tetrabenazino vartojusių pacientų ir nė vienam iš vartojusių placebo (žr. 4.8 skyrių).

Placebu kontroliuojamame nutraukimo tyrime Nr. 103 005 dalyvavo 30 pacientų, kurie atviru būdu vartojo tetrabenazino bent 2 mėn. Baigus vartoti tetrabenazino, chorėjos požymiai atsinaujindavo per 1‑2 dienas. Dėl protokolo pažeidimų tyrimas nepavyko, gauti skirtumai nebuvo reikšmingi statistikai (p = 0,1), tačiau apskaičiuotas gydomasis poveikis buvo panašus į nustatytą pirmojo tyrimo metu (maždaug 3,5 balo). Pranešimų apie vaistinio preparato nepageidaujamą poveikį ar nutraukimo sindromo simptomus negauta.

Vaikų populiacija

Pediatrinis komitetas / Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Huntington ligai gydyti skirtų vaistinių preparatų tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, kadangi vaikams ši liga nebūdinga. Dėl to vaikų tyrimai neturi reikšmės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Bent 75 % per burną pavartoto tetrabenazino absorbuojama. Išgėrus vieną 12,5‑50 mg dozę, jo koncentracija plazmoje dažniausiai būna mažesnė už nustatomą ribą. Taip yra dėl greito ir ekstensyvaus tetrabenazino priešsisteminio metabolizmo kepenyse į aktyvų α-dihidrotetrabenazino (α-HTBZ) ir neaktyvų β-dihidrotetrabenaziną (β‑HTBZ) veikiant karbonilreduktazei. Pavartojus šio vaistinio preparato, didžiausios α‑HTBZ ir β-HTBZ koncentracijos plazmoje (C_max) susidaro per 1‑1½ val.

Maisto poveikis tetrabenazino biologiniam įsisavinimumui tirtas išgėrus vieną dozę su maistu ir be jo. Maisto įtakos α-HTBZ ir β-HTBZ vidutinei koncentracijai plazmoje, C_max ir plotui po koncentracijos kreive (AUC) nenustatyta, todėl tetrabenazino galima vartoti neatsižvelgiant į maistą.

Pasiskirstymas

Pavartojus vieną 12,5‑50 mg tetrabenazino dozę, didžiausia HTBZ metabolitų didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC didėja proporcingai dozei (tai rodo tiesinį kinetikos pobūdį). Paties tetrabenazino koncentracija dažniausiai būna tokia maža, kad jo nerandama. Žmonių pozitronų emisijos tomografijos duomenimis, sušvirkštus¹¹C žymėto tetrabenazino ar α-HTBZ į veną, radioaktyvumo greitai randama smegenyse (daugiausia – dryžuotajame kūne, mažiausia – žievėje).

Gyvūnų tyrimai rodo ekstensyvų pasiskirstymą audiniuose. Tetrabenazino, α-HTBZ ir β-HTBZ prisijungimas prie baltymų in vitro tirtas esant 50‑200 ng/ml koncentracijai žmogaus plazmoje. Prisijungusio tetrabenazino buvo 82‑85 %, α‑HTBZ – 60‑68 %, β-HTBZ – 59‑63 %. Daugiausia metabolitų (α-HTBZ ir β-HTBZ) buvo prisijungusių prie albumino. Klinikinis populiacinis farmakokinetikos modelis rodo platų α-HTBZ ir β-HTBZ pasiskirstymą pacientų organizme.

Biotransformacija

Žmogui pavartojus tetrabenazino per burną, identifikuota bent 19 jo metabolitų. Pagrindiniai metabolitai kraujyje yra α-HTBZ, β-HTBZ ir 9-demetil-β-HTBZ. Jie konjuguojami su sulfato arba gliukurono rūgštimi. α-HTBZ ir β-HTBZ susidaro veikiant karbonilreduktazei, daugiausia kepenyse. Veikiant CYP450 fermentams, ypač CYP2D6 ir šiek tiek CYP1A2, α-HTBZ O-dealkilinamas į 9-demetil-α-HTBZ. Be to, in vitro CYP3A4 metabolizuoja α-HTBZ į hidroksilo metabolitą ar metabolitus, tačiau nėra aišku, ar tai turi klinikinę reikšmę in vivo. β-HTBZ O-dealkilinamas į 9-demetil-β-HTBZ, daugiausiai veikiant CYP2D6.

Tyrimų in vitro duomenys nerodo, kad būtų tikėtinas klinikai reikšmingas CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ar CYP3A slopinimas dėl tetrabenazino, α-HTBZ ar β-HTBZ poveikio. Be to, tyrimų in vitro duomenimis, nei tetrabenazinas, nei jo metabolitai (α-HTBZ ar β‑HTBZ) neturėtų klinikai reikšmingai indukuoti CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ar CYP2C19.

Nei tetrabenazinas, nei jo metabolitai (α-HTBZ ir β‑HTBZ) neturėtų būti P glikoproteino substratai ar inhibitoriai esant klinikai reikšmingoms koncentracijoms in vivo. Galima sąveika su kitais nešikliais netirta.

Žmogaus organizme β-HTBZ toliau metabolizuojamas į 9-demetil-β-HTBZ – kitą pagrindinį metabolitą kraujyje. Prisijungimo prie receptorių tyrimų duomenimis, jis nesąveikauja su VMAT receptoriais, tačiau gali sąveikauti su kai kuriais dopamino, sigma ir α adrenerginiais receptoriais. Metabolizmo tyrimų in vitro, skirtų įvertinti galimai 9-demetil-β‑HTBZ metabolito sąveikai su kitais vaistiniais preparatais, neatlikta.

Eliminacija

Per burną pavartotas tetrabenazinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia jo metabolitų išskiriama per inkstus. α-HTBZ, β-HTBZ ir 9-demetil-β-HTBZ pusiniai periodai yra atitinkamai 7 val., 5 val. ir 12 val. Masės pusiausvyros tyrimo, kuriame dalyvavo 6 sveiki savanoriai, metu maždaug 75 % dozės rasta šlapime ir maždaug 7-16 % – išmatose. Nepakitusio tetrabenazino žmogaus šlapime nerasta. Mažiau kaip 10 % pavartotos dozės rasta šlapime kaip α-HTBZ ir β-HTBZ. Dauguma šlapime randamų metabolitų yra tie patys kaip kraujyje (su sulfato ar gliukurono rūgštimi konjuguoti HTBZ metabolitai, taip pat oksiduoti).

Sutrikusi kepenų funkcija

Sutrikusios kepenų funkcijos įtaka tetrabenazino ir jo pagrindinių metabolitų farmakokinetikai tirta 6 sveikų savanorių ir 6 sutrikusią kepenų funkciją (Child-Pugh rodiklis 5‑9) turinčių panašaus amžiaus pacientų, pavartojusių po vieną 25 mg tetrabenazino dozę, organizme. Žmonių, kurių kepenų funkcija normali, plazmoje tetrabenazino beveik nerandama. Kai kepenų funkcija sutrikusi, plazmoje jo randama, vidutinis t½ būna 17,5 val. Sutrikus kepenų funkcijai, tetrabenazino pagrindinių metabolitų(α-HTBZ ir β-HTBZ) C_max būna vidutiniškai 10 % mažesnis, T_max vidurkis – 1,75 val., o AUC – maždaug 35 % didesnis. α-HTBZ ir β-HTBZ vidutinis pusinis eliminacijos periodas būna ilgesnis (atitinkamai 10 val. ir 8,5 val.). Sutrikus kepenų funkcijai, sulėtėja tetrabenazino virtimas į α-HTBZ ir β‑HTBZ, padidėja jo bendra sisteminė ekspozicija ir pailgėja metabolizmo į α-HTBZ ir β-HTBZ pusinis periodas. Kai kepenų funkcijos sutrikimas yra 9 laipsnio pagal Child-Pugh, šie pokyčiai būna reikšmingi. Galimos to priežastys – lėtesnis priešsisteminis ir sisteminis tetrabenazino metabolizmas bei mažesnis jo pagrindinių metabolitų klirensas. Kartotino tetrabenazino vartojimo sutrikusią kepenų funkciją (Child-Pugh klasės nuo A iki C rodiklis ≥ 5) turintiems pacientams duomenų nėra (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius). Padidėjusios tetrabenazino ir jo metabolitų ekspozicijos įtaka saugumui ir veiksmingumui nežinoma, todėl negalima užtikrinti saugaus vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tetrabenazino vartoti negalima.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Per burną duodamo tetrabenazino poveikiai, nustatyti tiriant kartojamų dozių toksinį veikimą, yra susiję su monoaminų (pvz., serotonino ir noradrenalino) atsargų centrinėje nervų sistemoje sumažėjimu. Šis vaistinis preparatas veikia beveik vien smegenis. Manoma, kad tetrabenazino klinikinį poveikį žmogui paaiškina įtaka smegenų aminams. Dažni jo veikimo simptomai yra sumažėjęs aktyvumas, letargija, strabizmas ir užmektos akys. Laikoma, kad dozę tenka riboti dėl pagrindinių farmakologinių poveikių (pvz., sedacijos).

Tetrabenazino genotoksiškumas tirtas atliekant bakterijų atvirkštinės mutacijos testą bei su žinduolių ląstelėmis in vitro ir in vivo. Jo citotoksinės koncentracijos nesukėlė DNR taškinių mutacijų in vitro, tačiau sukėlė tirtų žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno kiaušidžių ir plaučių) chromosomų aberacijų. Mikrobranduolio testas su žiurkių ir pelių kaulų čiulpais in vivo tetrabenazino genotoksinio poveikio neparodė.

Žiurkių ir pelių tyrimų in vivo duomenimis, kancerogeninio ar onkogeninio tetrabenazinas nesukelia.

Tyrimai in vivo tetrabenazino poveikio žiurkių vaisingumui neparodė. Tiriant poveikį vaisingumui ir ankstyvajam embriono vystymuisi, mažesnių už klinikines sisteminių ekspozicijų įtakos žiurkių vaikingumo laikotarpio eigai ir palikuonių išgyvenimui gimdoje nenustatyta. Vis dėlto pastebėtas pailgėjęs žiurkių patelių rujos ciklas ir vėlesnis jų vaisingumas. Tetrabenazinas neveikė žiurkių patinų vaisingumo, nesukėlė embriotoksinio ar teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams. Poveikio žiurkių perinataliniam ir ponataliniam vystymuisi tyrimo metu nudvėsė daugiau ką tik atsivestų jauniklių. Šie pokyčiai laikomi netiesioginiais (susijusiais su nepakankamu motinos dėmesiu), tačiau negalima atmesti ir tiesioginio tetrabenazino poveikio jaunikliams galimybės.

Tetrabenazino ar jo metabolitų prisijungia pigmentinių žiurkių melanino turinčiuose audiniuose (pvz., akyse, odoje, kailyje). Sugirdžius vieną radioaktyviu izotopu pažymėtą tetrabenazino dozę, po 21 dienos radioaktyvumo dar rasta akyse ir kailyje.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Talkas

Magnio stearatas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

Tinkamumo laikas pirmą kartą atidarius – 3 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės baltame DTPE buteliuke su vaikų sunkiai atidaromu polipropileniniu dangteliu.

Pakuotėje yra 112 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.