Bufomix Easyhaler

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bufomix Easyhaler 320 mikrogramų/9 mikrogramai/dozėje įkvepiamieji milteliai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje iš prietaiso išsiskiriančioje (praeinančioje pro kandiklį) dozėje yra 320 mikrogramų budezonido ir 9 mikrogramai formoterolio fumarato dihidrato.

Naudojant Easyhaler prietaisą, iš prietaiso išsiskiriančioje (atsipalaiduojamoje) dozėje yra panašus kiekis veikliosios medžiagos, kaip ir išmatuojamoje (iš rezervuaro išsiskiriančioje) dozėje.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas (7600 mikrogramų iš prietaiso išsiskiriančioje dozėje).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Įkvepiamieji milteliai dozavimo inhaliatoriuje (Easyhaler).

Balti ar gelsvi milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Astma

Bufomix Easyhaler skirtas suaugusiesiems ir 12‑17 metų paaugliams reguliariam astmos gydymui, kai tikslinga vartoti inhaliacinio kortikosteroido ir inhaliacinio ilgo poveikio beta₂ adrenoreceptorių agonisto derinį:

• jeigu paciento būklė nėra tinkamai kontroliuojama inhaliaciniu kortikosteroidu ir pagal poreikį vartojamais inhaliaciniais trumpo poveikio beta₂ adrenoreceptorių agonistais;

arba

• jeigu paciento būklė jau yra tinkamai kontroliuojama kartu vartojamais inhaliaciniu kortikosteroidu ir ilgo poveikio beta₂ adrenoreceptorių agonistu.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL)

Bufomix Easyhaler skirtas 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems sunkios lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (kai FEV₁ mažesnis kaip 50 % numatyto normalaus) simptominiam gydymui, jei kartojasi jos paūmėjimai, o reikšmingų simptomų išlieka reguliariai vartojant ilgai veikiančių bronchus plečiančių vaistinių preparatų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Astma

Bufomix Easyhaler netinka pradiniam bronchų astmos gydymui. Bufomix Easyhaler veikliosios medžiagos dozuojamos individualiai, atsižvelgiant į ligos sunkumą. Į tai reikia atsižvelgti ne tik pradedant gydyti šiuo kombinuotuoju vaistiniu preparatu, bet ir koreguojant palaikomąją dozę. Jeigu pacientui reikia kitokio dozių derinio, nei yra šiame kombinuotame inhaliatoriuje, beta₂ adrenoreceptorių agonisto ir (arba) kortikosteroido tinkamomis dozėmis reikia skirti vartoti atskirais inhaliatoriais.

Rekomenduojamos dozės

Suaugusiesiems (18 metų ir vyresniems): po 1 įkvėpimą du kartus per parą. Kai kuriems pacientams gali reikėti vartoti didžiausią dozę, t. y. reikia po 2 įkvėpimus du kartus per parą.

Vaikų populiacija

Paaugliams (12–17 metų): po 1 įkvėpimą du kartus per parą.

Jaunesniems nei 12 metų vaikams: jaunesniems nei 12 metų Bufomix Easyhaler vartoti nerekomenduojama.

Vaistinio preparato skyręs gydytojas ar sveikatos priežiūros specialistas turi reguliariai tikrinti paciento būklę, kad Bufomix Easyhaler visada būtų dozuojamas optimaliai. Reikia parinkti minimalią dozę, kurios pakanka veiksmingai simptomų kontrolei palaikyti. Jeigu ilgalaikė simptomų kontrolė palaikoma vartojant mažiausią rekomenduojamą dozę, kitame gydymo etape galima mėginti vartoti vien inhaliacinį kortikosteroidą.

Jei, vartojant šį vaistinį preparatą du kartus per parą, pasiekiama simptomų kontrolė, įprastinėje klinikinėje praktikoje Bufomix Easyhaler dozė mažinama iki mažiausios veiksmingos ir vartojama kartą per parą, jei, vaistinio preparato skyrusio gydytojo nuomone, ligos kontrolei palaikyti būtina vartoti ilgo veikimo bronchus plečiančio vaistinio preparato. 

Padažnėjęs atskiro trumpo veikimo bronchus plečiančio vaistinio preparato vartojimas rodo ligos pasunkėjimą ir būtinybę iš naujo apsvarstyti astmos gydymą.

Jei reikiama dozė negali būti pasiekta vartojant Bufomix Easyhaler, yra kitų budezonido ir (arba) formoterolio medicininių produktų stiprumų.

LOPL

Rekomenduojamos dozės

Suaugusiesiems: po 2 įkvėpimus du kartus per parą.

Bendroji informacija

Ypatingoms pacientų grupėms

Senyviems pacientams specialių dozavimo nurodymų nėra. Duomenų apie Bufomix Easyhaler vartojimą pacientams, kurių kepenų arba inkstų funkcija sutrikusi, nėra. Daugiausia budezonido ir formoterolio eliminuojama vykstant metabolizmui kepenyse, todėl tikėtina, kad sunkia kepenų ciroze sergančių pacientų organizme ekspozicija bus didesnė.

Vartojimo metodas

Įkvėpti.

Nurodymai, kaip tinkamai vartoti Bufomix Easyhaler

Inhaliatorius suveikia įkvepiant: tai reiškia, kad pacientui įkvepiant pro kandiklį, vaistinis preparatas įkvepiamas kartu su oru.

Pastaba. Pacientui būtina nurodyti, kad:

• atidžiai perskaitytų vartojimo instrukciją, pateiktą pakuotės lapelyje, kuris yra kiekvienoje Bufomix Easyhaler pakuotėje;
• inhaliatorių papurtytų ir suaktyvintų prieš kiekvieną įkvėpimą;
• stipriai ir giliai įkvėptų pro kandiklį, kad į plaučius patektų optimali dozė;
• niekada neiškvėptų pro kandiklį, kadangi tokiu atveju sumažėja įkvepiama dozė. Pacientui reikia pasakyti, kad tokiu atveju reikia kandiklį pabarbenti pirštu, kad milteliai iškristų ant stalo ar delno, ir pakartoti įkvėpimo procedūrą;
• niekada nesuaktyvintų prietaiso daugiau nei vieną kartą, neįkvėpdami miltelių. Pacientui reikia pasakyti, kad tokiu atveju reikia kandiklį pabarbenti pirštu, kad milteliai iškristų ant stalo ar delno, ir pakartoti įkvėpimo procedūrą;
• po įkvėpimo visada vėl uždėtų dangtelį nuo dulkių (ir uždarytų apsauginį dėklą, jei naudojamas), kad prietaisas netyčia nesuveiktų (kadangi tokiu atveju pacientas kito įkvėpimo metu gali suvartoti per didelę arba per mažą dozę);
• po palaikomosios dozės įkvėpimo praskalautų burną vandeniu (tai sumažina burnos ir ryklės kandidozės atsiradimo riziką);
• kandiklį reguliariai valytų sausu audiniu. Vandens valymui naudoti negalima, nes milteliai yra jautrūs drėgmei;
• pakeistų Bufomix Easyhaler, kai skaitiklis parodo „0“, net jei inhaliatoriuje dar matoma miltelių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (jos sudėtyje yra nedidelis kiekis pieno baltymų).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Baigiant gydymą, dozę rekomenduojama mažinti palaipsniui, vaistinio preparato vartojimo negalima nutraukti staiga.

Jei pacientas pastebi, kad gydymas yra neveiksmingas arba viršijama didžiausia rekomenduojama Bufomix Easyhaler dozė, jis turi kreiptis į medikus (žr. 4.2 skyrių). Jei didėja skubiam simptomų lengvinimui vartojamų bronchus plečiančių vaistinių preparatų poreikis, tai rodo ligos sunkėjimą ir būtinybę iš naujo įvertinti astmos gydymą. Staigus ir progresuojantis astmos kontrolės blogėjimas yra pavojingas gyvybei, todėl gydytojas turi nedelsdamas įvertinti paciento būklę. Tokiu atveju būtina apsvarstyti, ar nereikia intensyvinti gydymo kortikosteroidais (pvz., skirti geriamųjų kortikosteroidų kursą) arba (jei yra infekcija) skirti antibiotikų.

Pacientui reikia patarti, kad visada turėtų inhaliatorių skubiai simptomų kontrolei.

Pacientui reikia priminti, kad Bufomix Easyhaler palaikomąją dozę vartotų kaip nurodyta, net kai simptomų nėra.

Kai pasiekiama astmos simptomų kontrolė, galima svarstyti laipsniško Bufomix Easyhaler dozės mažinimo galimybę. Laipsniškai mažinant dozę, svarbu reguliariai tirti paciento būklę. Turi būti vartojama mažiausia veiksminga Bufomix Easyhaler dozė (žr. 4.2 skyrių).

Bufomix Easyhaler negalima pradėti vartoti astmos paūmėjimo metu, taip pat, jeigu šios ligos eiga reikšmingai pablogėjo arba staiga pasunkėjo.

Vartojant Bufomix Easyhaler, gali atsirasti sunkių su astma susijusių nepageidaujamų reiškinių ir paūmėjimų. Pacientui reikia patarti, kad, pradėjus vartoti Bufomix Easyhaler astmos simptomai išlieka nekontroliuojami ar pasunkėja, reikia tęsti gydymą ir kreiptis į medikus.

Kaip ir vartojant kitokių inhaliacinių vaistinių preparatų, gali pasireikšti paradoksalus bronchų spazmas ir iš karto po vaistinio preparato įkvėpimo sustiprėti švokštimas ir dusulys. Jei pasireiškia paradoksalus bronchų spazmas, reikia nedelsiant nutraukti Bufomix Easyhaler vartojimą, ištirti paciento būklę ir prireikus skirti kitokį gydymą. Paradoksalų bronchų spazmą šalina greito veikimo bronchus plečiantys vaistiniai preparatai, kurių reikia pradėti vartoti nedelsiant (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitokių inhaliacinių kortikosteroidų (ypač didelėmis dozėmis ir ilgai), gali pasireikšti sisteminis poveikis. Vis dėlto vartojant inhaliacinių kortikosteroidų, tokio poveikio rizika yra daug mažesnė, nei gydantis per burną vartojamais vaistiniais preparatais. Galintis pasireikšti sisteminis poveikis yra Kušingo (Cushing) sindromas, kušingoidiniai bruožai, antinksčių slopinimas, vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas, kaulų mineralų tankio sumažėjimas, katarakta ir glaukoma. Rečiau gali pasireikšti įvairių psichologinių ar elgesio sutrikimų, įskaitant psichomotorinį hiperaktyvumą, miego sutrikimus, nerimą, depresiją ir agresyvumą (ypač vaikams) ( žr. 4.8 skyrių).

Būtina įvertinti galimą poveikį kaulų tankui, ypač jei yra dideles dozes ilgai vartoja pacientai, turintys osteoporozės rizikos veiksnių. Ilgalaikių vaikų (vidutinė išmatuota paros dozė buvo 400 mikrogramų) ir suaugusiųjų (vidutinė išmatuota paros dozė buvo 800 mikrogramų) gydymo inhaliaciniu budezonidu tyrimų metu reikšmingo poveikio kaulų mineralų tankiui nenustatyta. Informacijos apie didesnių dozių poveikį nėra.

Jeigu yra bet kokių įtarimų, kad dėl ankstesnio sisteminių kortikosteroidų vartojimo yra susilpnėjusi antinksčių funkcija, gydymą keisti į Bufomix Easyhaler reikia atsargiai.

Dėl inhaliacinio budezonido gydomojo poveikio poreikis vartoti geriamųjų steroidų dažniausiai sumažėja, tačiau juos keičiant inhaliaciniu vaistiniu preparatu, antinksčių funkcijos rezervo sumažėjimo rizika gali išlikti gana ilgai. Po per burną vartojamų steroidų vartojimo nutraukimo ir gydymo inhaliaciniu budezonidu pradžios gali praeiti nemažai laiko, kol paciento, kuris nuo per burną vartojamų steroidų buvo priklausomas, antinksčių funkcija taps normali, ir antinksčių funkcijos sutrikimo rizika gali išlikti gana ilgai. Tokiomis aplinkybėmis būtina reguliariai tirti pagumburio, hipofizės ir antinksčių sistemos funkciją.

Ilgalaikis gydymas didelėmis inhaliacinių kortikosteroidų dozėmis (ypač didesnėmis nei rekomenduojamos) gali sukelti kliniškai reikšmingą antinksčių slopinimą. Dėl to, pasireiškus stresui (pvz., prasidėjus sunkiai infekcijai ar atliekant planinę operaciją), reikia apsvarstyti papildomo sisteminių kortikosteroidų vartojimo tuo laikotarpiu reikalingumą. Staiga sumažinus steroidų dozę gali ištikti ūminė antinksčių krizė. Antinksčių krizės simptomai ir požymiai gali būti sunkiai pastebimi, tačiau gali pasireikšti anoreksija, pilvo skausmas, kūno svorio mažėjimas, nuovargis, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, sąmonės pritemimas, traukuliai, hipotenzija ir hipoglikemija.

Gydymo papildomai vartojamais sisteminio poveikio steroidais ar inhaliaciniu budezonidu negalima nutraukti staiga.

Vietoje per burną vartojamų steroidų pradedant vartoti Bufomix Easyhaler paprastai susilpnėja steroidų sisteminis poveikis, todėl gali pasireikšti alergijos ar artrito simptomų, pvz., rinitas, egzema, raumenų ir sąnarių skausmas. Tokiu atveju reikia pradėti specifinį tokių būklių gydymą. Retai pasireiškiantį nepakankamą sisteminį gliukokortikoidų poveikį reikia įtarti tais retais atvejais, kai atsiranda nuovargis, galvos skausmas, pykinimas ir vėmimas. Tuomet kartais tenka laikinai padidinti per burną vartojamo gliukokortikoido dozę.

Siekiant sumažinti burnos ir ryklės kandidozės riziką (žr. 4.8 skyrių), pacientui reikia patarti po kiekvienos palaikomosios dozės įkvėpimo praskalauti burną vandeniu.

Kartu su Bufomix Easyhaler nerekomenduojama vartoti itrakonazolo, ritonaviro ir kitų stiprių CYP3A4 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių). Jeigu tai neįmanoma, intervalas tarp tokio vaistinio preparato ir Bufomix Easyhaler vartojimo turi būti kiek įmanoma ilgesnis.

Pacientams, kuriems yra tirotoksikozė, feochromocitoma, cukrinis diabetas, nekoreguota hipokalemija, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, idiopatinė povožtuvinė aortos stenozė, sunki hipertenzija, aneurizma arba kita sunki širdies ir kraujagyslių sistemos liga, pvz., išeminė širdies liga, tachiaritmija ar sunkus širdies nepakankamumas, šio vaistinio preparato reikia vartoti atsargiai. 

Pacientams, kurių QTc intervalas yra pailgėjęs, šio vaistinio preparato reikia vartoti atsargiai. Formoterolis gali sukelti QTc intervalo prailgėjimą. 

Jei pacientas serga aktyvia ar latentine plaučių tuberkulioze ar grybelių arba virusų sukelta kvėpavimo takų infekcine liga, reikia iš naujo apsvarstyti būtinybę vartoti inhaliacinį kortikosteroidą ir jo dozę.

Didelės beta₂ adrenoreceptorių agonistų dozės gali sukelti pavojingą hipokalemiją. Galimą beta₂ adrenoreceptorių agonistų hipokalemiją sukeliantį poveikį gali stiprinti kartu vartojami hipokalemiją sukelti ar pasunkinti galintys vaistiniai preparatai, pvz., ksantino dariniai, steroidai ir diuretikai. Ypatingų atsargumo priemonių rekomenduojama imtis, jeigu astmos eiga yra nestabili (kai bronchus plečiančių vaistinių preparatų skubiai simptomų kontrolei tenka vartoti įvairiais intervalais), yra ūminis jos pasunkėjimas (hipoksija gali didinti su hipokalemija susijusią riziką) ir kitais atvejais, kai yra padidėjusi hipokalemijos rizika. Tokiu atveju rekomenduojama stebėti kalio kiekį serume.

Kaip ir vartojant bet kurį beta₂ adrenoreceptorių agonistą, reikia apsvarstyti papildomos gliukozės kiekio kraujyje kontrolės reikalingumą cukriniu diabetu sergantiems pacientams.

Vienoje įkvepiamoje Bufomix Easyhaler dozėje yra maždaug 8 mg laktozės. Toks kiekis paprastai nesukelia problemų laktozės netoleruojantiems žmonėms. Laktozės, kuri yra pagalbinė medžiaga, sudėtyje yra nedidelis kiekis pieno baltymų, kurie gali sukelti alerginių reakcijų.

Vaikų populiacija

Jei vaikas ilgai vartoja inhaliacinių kortikosteroidų, rekomenduojama reguliariai matuoti jo ūgį. Jei augimas sulėtėja, reikia iš naujo apsvarstyti gydymą, siekiant, jeigu įmanoma, sumažinti inhaliacinio kortikosteroido dozę iki minimalios, kurios pakanka veiksmingai astmos kontrolei palaikyti. Reikia atidžiai įvertinti palankaus gydymo kortikosteroidais poveikio ir galimo augimo sulėtėjimo rizikos santykį. Be to, gali būti naudinga, kad vaiką pakonsultuotų vaikų kvėpavimo takų ligų specialistas.

Ilgalaikių tyrimų duomenimis (jų yra nedaug), dauguma inhaliaciniu budezonidu gydytų vaikų ir paauglių užauga numatyto ūgio. Vis dėlto pastebėtas gydymo pradžioje pasireiškiantis nedidelis laikinas augimo sulėtėjimas (maždaug 1 cm). Toks poveikis paprastai pasireiškia pirmaisiais gydymo metais.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Tikėtina, kad stiprūs CYP 3A4 inhibitoriai (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas, pozakonazolas, klaritromicinas, telitromicinas, nefazodonas ir ŽIV proteazės inhibitoriai) reikšmingai padidins budezonido kiekį plazmoje, todėl minėtų vaistinių preparatų su juo vartoti nerekomenduojama. Jeigu tai neįmanoma, intervalas tarp tokio vaistinio preparato ir Bufomix Easyhaler vartojimo turi būti kiek įmanoma ilgesnis (žr. 4.4 skyrių). 

Kartą per parą vartojant 200 mg stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo dozę, budezonido kiekis plazmoje po vienkartinės 3 mg dozės pavartojimo per burną padidėjo vidutiniškai 6 kartus. Ketokonazolo pavartojus praėjus 12 val. po budezonido pavartojimo, jo kiekis padidėjo vidutiniškai tik 3 kartus; tai rodo, kad didinant intervalą tarp šių vaistinių preparatų vartojimo, kiekis plazmoje gali didėti mažiau. Nedaug turimų duomenų apie tokią sąveiką (kai vartota didelė inhaliacinio budezonido dozė) rodo, kad budezonido kiekis plazmoje gali padidėti reikšmingai (vidutiniškai 4 kartus), jei kartu su inhaliaciniu budezonidu (vienkartine 1 000 μg doze) kartą per parą vartojama 200 mg itrakonazolo paros dozė.

Farmakodinaminė sąveika

Beta adrenoblokatoriai gali susilpninti ar užblokuoti formoterolio poveikį, todėl jų (įskaitant akių lašus) kartu su Bufomix Easyhaler vartoti negalima, nebent yra papildomų klinikinių tokio kombinuotojo gydymo priežasčių.

Kartu vartojant chinidiną, dizopiramidą, prokainamidą, fenotiazinus, antihistamininius vaistinius preparatus (terfenadiną) arba triciklius antidepresantus, gali pailgėti QTc intervalas ir padidėti skilvelių aritmijų rizika.

Kartu vartojant L-dopą, L-tiroksiną, oksitociną arba alkoholį, gali pablogėti beta₂ simpatomimetikų toleravimas širdies atžvilgiu.

Kartu vartojant monoaminooksidazės inhibitorių arba panašų poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., furazolidono ar prokarbazino), gali pasireikšti hipertenzinė reakcija.

Jei šio vaistinio preparato vartojantiems pacientams sukeliama anestezija halogenintais angliavandeniliais, padidėja aritmijos rizika. 

Kartu vartojamų kitų beta adrenerginių ir anticholinerginių vaistinių preparatų bronchus plečiantis poveikis gali būti adityvus.

Vartojant širdį veikiančius glikozidus, dėl hipokalemijos gali padidėti aritmijos rizika.

Budezonido ir formoterolio sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nuo astmos nepastebėta.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie Bufomix Easyhaler arba kartu vartojamų formoterolio ir budezonido poveikį nėštumo laikotarpiu nėra. Tiriant poveikį žiurkių embriono ir vaisiaus vystymuisi, papildomo deriniui būdingo poveikio nenustatyta. 

Reikiamų duomenų apie formoterolio vartojimą nėštumo metu nėra. Poveikio reprodukcijai tyrimų su gyvūnais metu pastebėta, kad labai didelė sisteminė formoterolio ekspozicija sukelia nepageidaujamą poveikį (žr. 5.3 skyrių). 

Stebint maždaug 2000 nėščių moterų gauti duomenys rodo, kad inhaliacinis budezonidas nėra susijęs su apsigimimų rizikos padidėjimu. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad gliukokortikosteroidai sukelia apsigimimų (žr. 5.3 skyrių), tačiau toks poveikis nėra reikšmingas žmonėms vartojant rekomenduojamas dozes.

Be to, su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad prenataliniu laikotarpiu gliukokortikoidų perteklius (esant mažesnei ekspozicijai negu sukeliančiai teratogeninį poveikį) didina vaisiaus augimo sulėtėjimo, širdies ir kraujagyslių ligų (suaugus) ir negrįžtamo gliukokortikoidų receptorių tankio, neuromediatorių apykaitos ir elgesio pokyčių riziką.

Nėščioms moterims Bufomix Easyhaler galima vartoti tik tada, jei laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą riziką. Reikia skirti minimalią budezonido dozę, pakankamą veiksmingai astmos kontrolei palaikyti.

Žindymas

Budezonidas išskiriamas su motinos pienu. Vis dėlto, vaistinio preparato vartojant terapinėmis dozėmis, poveikis žindomam kūdikiui nėra tikėtinas. Nežinoma, ar formoterolio išsiskiria į žindančios moters pieną. Nedidelis formoterolio kiekis nustatytas laktuojančių žiurkių piene. Krūtimi maitinančių moterų gydymą Bufomix Easyhaler galima svarstyti tik tada, jei numatomas gydomasis poveikis motinai yra didesnis už bet kokią galimą riziką vaikui.

Vaisingumas

Duomenų apie galimą budezonido poveikį vaisingumui nėra. Formoterolio poveikio reprodukcijai tyrimų su gyvūnais metu nustatytas nedidelis žiurkių patinų vislumo sumažėjimas esant didelei sisteminei ekspozicijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bufomix Easyhaler gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Bufomix Easyhaler sudėtyje yra budezonido ir formoterolio, todėl gali pasireikšti tokio pat pobūdžio nepageidaujamas poveikis, koks atsiranda šias medžiagas vartojant atskirai. Kartu vartojant abi medžiagas, nepageidaujamų reakcijų dažnis nepadidėjo. Dažniausios su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos yra būdingas farmakologinis beta₂ adrenoreceptorių agonistų nepageidaujamas poveikis, pvz., tremoras ir palpitacija. Toks poveikis būna lengvas ir paprastai išnyksta per kelias vaistinio preparato vartojimo dienas.

Gauta paranešimų apie pneumoniją, LOPL sergantiems pacientams pasireiškusią po inhaliacinių kortikosteroidų pavartojimo. Atvejo kontrolės tyrimas parodė pneumonijos rizikos padidėjimą gydymą inhaliaciniais kortikosteroidais pradedantiems pacientams, kuriems yra naujai diagnozuota LOPL. Vis dėlto atlikus svertinį 8 apibendrintų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4643 LOPL sergantys budezonidu gydyti pacientai ir 3643 pacientai, priskirti inhaliacinių kortikosteroidų nevartojusių tiriamųjų imtims, duomenų įvertinimą, pneumonijos rizikos padidėjimo vartojant budezonidą nenustatyta. Pirmųjų 7 iš šių 8 tyrimų rezultatai buvo paskelbti kaip metaanalizė.

Toliau išvardytos su budezonidu arba formoteroliu susijusios nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

1 lentelė

Burnos ir ryklės kandidozė pasireiškia dėl vaistinio preparato nusėdimo minėtose srityse. Jos riziką galima sumažinti pacientui patariant praskalauti burną vandeniu po kiekvienos dozės vartojimo. Burnos ir ryklės kandidozė dažniausiai veiksmingai gydoma vietiškai vartojamais antigrybeliniais vaistiniais preparatais (inhaliacinio kortikosteroido vartojimo nutraukti nereikia).

Kaip ir vartojant bet kurį inhaliacinį vaistinį preparatą, labai retai (mažiau kaip 1 žmogui iš 10 000) gali pasireikšti paradoksalus bronchų spazmas (iš karto po dozės įkvėpimo sustiprėja švokštimas ir dusulys). Paradoksalų bronchų spazmą šalina greito veikimo bronchus plečiantys vaistiniai preparatai, kurių reikia vartoti nedelsiant. Pasireiškus paradoksaliam bronchų spazmui, reikia nedelsiant nutraukti Bufomix Easyhaler vartojimą, ištirti paciento būklę ir prireikus skirti kitokį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant inhaliacinių kortikosteroidų (ypač didelėmis dozėmis ir ilgai), gali pasireikšti sisteminis poveikis. Vis dėlto vartojant inhaliacinių kortikosteroidų, tokio poveikio rizika yra daug mažesnė, nei gydantis per burną vartojamais vaistiniais preparatais. Galintis pasireikšti sisteminis poveikis yra Kušingo (Cushing) sindromas, kušingoidiniai bruožai, antinksčių slopinimas, vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas, kaulų mineralų tankio sumažėjimas, katarakta ir glaukoma. Gali padidėti jautrumas infekcijai ir sumažėti gebėjimas prisitaikyti prie streso. Toks poveikis tikriausiai priklauso nuo dozės, ekspozicijos trukmės, ankstesnės ir esamos kitų steroidų ekspozicijos bei individualaus jautrumo.

Vartojant beta₂ adrenoreceptorių agonistų, gali padidėti insulino, laisvų riebalų rūgščių, glicerolio ir ketoninių kūnų kiekis kraujyje.

Vaikų populiacija

Jei vaikas ilgai vartoja inhaliacinių kortikosteroidų, rekomenduojama reguliariai matuoti jo ūgį (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus formoterolio pasireikš beta₂ adrenoreceptorių agonistams būdingas poveikis: tremoras, galvos skausmas ir palpitacija. Be to, pavieniais atvejais atsirado tokių simptomų kaip tachikardija, hiperglikemija, hipokalemija, QTc intervalo pailgėjimas, aritmija, pykinimas ir vėmimas. Gali prireikti palaikomojo ir simptominio gydymo. 90 mikrogramų dozė, per 3 val. suvartota ūminės bronchų obstrukcijos priepuolio ištiktų pacientų, jokių su saugumu susijusių problemų nesukėlė.

Ūminis budezonido perdozavimas (net ir pavartojus labai didelę dozę) klinikinių problemų sukelti neturėtų. Jei ilgai vartojamos didelės dozės, gali pasireikšti sisteminis gliukokortikoidų poveikis, pvz., hiperkorticizmas ir antinksčių slopinimas.

Jei Bufomix Easyhaler vartojimą tenka nutraukti dėl formoterolio perdozavimo, reikia įvertinti atitinkamo gydymo inhaliaciniu kortikosteroidu būtinybę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Vaistiniai preparatai nuo obstrukcinių kvėpavimo takų ligų: adrenerginių preparatų deriniai su kortikosteroidais, išskyrus anticholinerginius preparatus, ATC kodas – R03AK07

Veikimo mechanizmai ir farmakodinaminiai poveikiai

Bufomix Easyhaler sudėtyje yra formoterolio ir budezonido, kuriems būdingas skirtingas veikimo mechanizmas ir kurių astmos paūmėjimus slopinantis poveikis yra adityvus. Atitinkamas dviejų veikliųjų medžiagų veikimo mechanizmas aptariamas toliau.

Budezonidas

Budezonidas yra gliukortikosteroidas, kuris įkvėptas sukelia nuo dozės priklausomą uždegimą slopinantį poveikį kvėpavimo takuose, ir dėl to palengvėja astmos simptomai ir suretėja jos paūmėjimai. Inhaliacinio budezonido nepageidaujamas poveikis yra lengvesnis negu sisteminio poveikio kortikosteroidų. Tikslus gliukokortikoidų sukeliamo uždegimo slopinimo mechanizmas nežinomas.

Formoterolis

Formoterolis yra selektyvus beta₂ adrenoceptorių agonistas, kuris įkvėptas greitai ir ilgam atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis pacientams, kuriems yra laikina kvėpavimo takų obstrukcija. Bronchus plečiantis poveikis priklauso nuo dozės ir pasireiškia per 1‑3 min. Poveikis po vienos dozės įkvėpimo trunka mažiausiai 12 val.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Astma

Su suaugusiais žmonėmis atlikti klinikiniai tyrimai parodė, kad kartu su budezonidu papildomai vartojant formoterolio, palengvėja astmos simptomai, pagerėja plaučių funkcija ir suretėja paūmėjimai. Dviejų 12 savaičių trukmės tyrimų duomenimis, budezonido ir formoterolio poveikis plaučių funkcijai atitinka atskirų budezonido ir formoterolio preparatų sukeliamą poveikį ir būna stipresnis nei vartojant vien budezonido. Visų gydymo grupių pacientai pagal poreikį kartu vartojo trumpo veikimo beta₂ adrenoreceptorių agonistą. Požymių, kurie rodytų, kad astmą slopinantis poveikis ilgainiui silpnėja, nebuvo. 

Dviejų 12 savaičių trukmės pediatrinių tyrimų metu 265 vaikai (6‑11 metų) vartojo palaikomąją budezonido ir formoterolio derinio dozę (po du 80 mikrogramų/4,5 mikrogramo dozės įkvėpimus du kartus per parą) bei trumpo veikimo beta 2 adrenoceptorių agonisto pagal poreikį. Abiejų tyrimų metu pagerėjo plaučių funkcija, gydymas buvo gerai toleruojamas (palyginti su atitinkamos atskiros budezonido dozės vartojimu).

LOPL

Dviejų 12 mėn. tyrimų metu tirtas poveikis sunkia LOPL sergančių pacientų plaučių funkcijai ir šios ligos paūmėjimų dažniui (ligos paūmėjimas būdavo diagnozuojamas prireikus gydymo per burną vartojamais steroidais kurso ir (arba) gydymo antibiotikais kurso ir (ar) hospitalizuoti). Į tyrimą įtrauktų pacientų FEV₁ mediana buvo 36 % normalios. Vidutinis ligos paūmėjimų skaičius budezonido ir formoterolio derinio grupėje buvo 1,4 per metus, atskirai vartojamo formoterolio ar placebo – 1,8‑1,9 (t. y. budezonido ir formoterolio derinio grupėje reikšmingai mažesnis). Be to, budezonido ir formoterolio derinio grupėje buvo truputį mažesnis dienų per metus skaičius, kuriomis teko gerti kortikosteroidus (budezonido ir formoterolio derinio grupėje – 7-8 dienos, placebo – 11-12, formoterolio – 9‑12). Budezonido ir formoterolio derinio poveikis plaučių funkcijos rodikliams (pvz., FEV₁) nebuvo geresnis negu atskirai vartojamo formoterolio.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Bufomix Easyhaler ir Symbicort Turbuhaler fiksuotos dozės budezonido ir formoterolio deriniai yra biologiniu požiūriu ekvivalentiški, vertinant bendrąją sisteminę ekspoziciją ir ekspoziciją plaučiuose.

Vertinant sisteminę budezonido ir formoterolio ekspoziciją, nustatyta, kad fiksuotos dozės budezonido ir formoterolio derinys yra biologiniu požiūriu ekvivalentiškas atitinkamiems vaistiniams preparatams, kurių sudėtyje yra po vieną veikliąją medžiagą. Vis dėlto pastebėta, kad, vartojant fiksuotos dozės derinio, kortizolio sekrecija sumažėja šiek tiek labiau negu vartojant atskirų preparatų. Manoma, kad įtakos klinikiniam saugumui šis skirtumas neturi.

Duomenų apie farmakokinetinę budezonido ir formoterolio sąveiką nėra.

Farmakokinetikos parametrai, vartojant budezonido ir formoterolio atskirais vaistiniais preparatais ar kaip fiksuotos dozės derinį, būna panašūs. Vartojant fiksuotos dozės derinį, budezonido AUC būna šiek tiek didesnis, absorbcija – greitesnė, didžiausia koncentracija plazmoje – didesnė. Didžiausia formoterolio koncentracija plazmoje, vartojant fiksuotos dozės derinį, būna panaši į būnančią vartojant atskiro formoterolio preparato. Inhaliuotas budezonidas yra greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 30 min. po įkvėpimo. Tyrimų metu po miltelių įkvėpimo miltelių inhaliatoriumi plaučiuose nusėsdavo vidutiniškai 32-44 % įkvėptos budezonido dozės. Sisteminis biologinis inhaliuotos dozės prieinamumas yra maždaug 49 %. 6‑16 metų amžiaus vaikų plaučiuose nusėdančio budezonido kiekis būna toks pats kaip ir suaugusiųjų, pavartojusių tokią pačią dozę, plaučiuose. Kokia susidaro koncentracija plazmoje, neištirta. 

Įkvėptas formoterolis greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 10 min. po įkvėpimo. Tyrimų metu plaučiuose nusėsdavo vidutiniškai 28‑49 % miltelių inhaliatoriumi įkvėptos formoterolio miltelių dozės. Sisteminis biologinis prieinamumas sudaro maždaug 61 % įkvėptos dozės.

Pasiskirstymas ir biotransformacija

Maždaug 50 % formoterolio ir 90 % budezonido prisijungia prie plazmos baltymų. Formoterolio pasiskirstymo tūris yra apie 4 l/kg kūno svorio, budezonido – 3 l/kg kūno svorio. Formoterolis inaktyvuojamas vykstant konjugacijos reakcijoms (susidaro aktyvūs O-demetilinti ir deformilinti metabolitai, tačiau daugiausia jų randama neaktyvių konjugatų forma). Pirmą kartą į kepenis patekęs budezonidas ekstensyviai (maždaug 90 %) biotransformuojamas į metabolitus, kurių gliukokortikoidinis aktyvumas mažas. Pagrindinių metabolitų 6-beta-hidroksibudezonido ir 16-alfa-hidroksiprednizolono gliukokortikoidinis aktyvumas sudaro mažiau kaip 1 % budezonido aktyvumo. Duomenų, rodančių formoterolio ir budezonido metabolinę arba konkurencinę tarpusavio sąveiką jungiantis prie baltymų, nėra.

Eliminacija

Didžiausia formoterolio dalis metabolizuojama kepenyse ir pašalinama per inkstus. 8‑13 % įkvėptos formoterolio dozės išskiriama su šlapimu nemetabolizuota forma. Formoterolio sisteminis klirensas yra didelis (apie 1,4 l/min.), o terminalinis pusinės eliminacijos laikas – vidutiniškai 17 val.

Budezonidas eliminuojamas metabolizmo būdu, daugiausia – katalizuojant fermentui CYP3A4. Budezonido metabolitai nepakitę arba konjuguoti išskiriami su šlapimu. Šlapime randamas nereikšmingas nepakitusio budezonido kiekis. Budezonido sisteminis klirensas yra didelis (maždaug 1,2 l/min.). Vidutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas, budezonido pavartojus į veną, yra vidutiniškai 4 val.

Formoterolio farmakokinetika vaikų organizme netirta. Budezonido ir formoterolio farmakokinetika inkstų nepakankamumu sergančių pacientų organizme nežinoma. Sergant kepenų ligomis, budezonido ir formoterolio ekspozicija gali būti didesnė.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Sisteminės budezonido ir formoterolio ekspozicijos ir suvartotos dozės koreliacija yra tiesinio pobūdžio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su gyvūnais metu pastebėtas formoterolio ir budezonido toksinis poveikis, juos vartojant kartu arba atskirai, yra sustiprėjusio farmakologinio veikimo pasekmės.

Poveikio reprodukcijai tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad kortikosteroidai (pvz., budezonidas) sukelia sklaidos defektų (skilusį gomurį, skeleto anomalijas). Vis dėlto manoma, kad minėtų su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys neturi reikšmės žmonėms, vaistinį preparatą vartojantiems rekomenduojamomis dozėmis. Formoterolio poveikio reprodukcijai tyrimų su gyvūnais metu nustatytas nedidelis žiurkių patinų vislumo sumažėjimas (esant didelei sisteminei ekspozicijai), nesėkmingos implantacijos padažnėjimas, ankstyvo jauniklių gaišimo po atsivedimo padažnėjimas ir atsivestų jauniklių kūno svorio sumažėjimas (esant reikšmingai didesnei sisteminei ekspozicijai, nei būna klinikinio vartojimo atveju). Manoma, kad minėtų su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys klinikinės reikšmės žmonėms neturi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas (sudėtyje yra pieno baltymų).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Parduodamoje pakuotėje: 2 metai.

Po pirmojo laminuoto maišelio atidarymo: 4 mėnesiai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje ir nuo drėgmės apsaugotoje vietoje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Daugiadozį miltelių inhaliatorių sudaro septynios plastikinės dalys ir nerūdijančiojo plieno spyruoklė. Plastikinės inhaliatoriaus dalys yra pagamintos iš polibutileno tereftalato, mažo tankio polietileno, polikarbonato, stireno butadieno ir polipropileno. Inhaliatorius yra sandariame laminuotame maišelyje ir tiekiamas su apsauginiu dėklu (poliprolipeno ir termoplastinio elastomero) arba be jo kartono dėžutėje.

Pakuotės

Bufomix Easyhaler 320/9 mikrogramai/dozėje įkvepiamieji milteliai:

60 dozių

60 dozių + apsauginis dėklas

180 dozių (3 x 60 dozių)

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.