Kasa svarbi virškinamosios sistemos liauka, esanti viršutinėje pilvo dalyje. Ją sudaro daugybė skiltelių, kuriose yra liaukinio audinio. Liaukutės be ištekamųjų latakų sudaro belatakę, arba endokrininę, dalį, kuri išskiria hormonus, reguliuojančius cukraus kiekį kraujyje. Liaukutės, turinčios ištekamąjį latakėlį, sudaro egzokrininę liaukos dalį, kuri gamina kasos sultis. Jose yra stiprių fermentų baltymams, riebalams ir angliavandeniams virškinti. Jei kasa dėl įvairių priežasčių išskiria nepakankamai fermentų, blogai virškinami su maistu patenkantys baltymai, riebalai, angliavandeniai, sutrinka maisto medžiagų pasisavinimas, krenta svoris, atsiranda nemalonių simptomų – viduriavimas, pilvo pūtimas, skausmai pilvo ir skrandžio srityje. Vystosi kasos egzokrininės dalies nepakankamumas, reikalaujantis pakaitinės terapijos virškinimo fermentais.
Kasos fermentų fiziologija
Kasa gamina per 20 įvairių fermentų, kurie skirstomi į 4 grupes:
- Baltymus skaidantys fermentai (proteazės): tripsinogenas, chimotripsinogenas, prokarboksipeptidazės A ir B, proelastazės ir kt. Kasa juos gamina neveiklius, o žarnyne jie tampa veiklūs.
- Riebalus skaidantys fermentai: kolipazė, lipazė – skaido trigliceridus. Kasos lipazė suyra esant aplinkos pH<4. Fosfolipazė A – skaido fosfolipidus.
- Angliavandenius skaidantys fermentai: amilazė skaido krakmolą ir glikogeną į maltozę, izomaltozę, maltotriozę, dekstrinus.
- Nukleazės: dezoksiribonukleazė ir ribonukleazė – atitinkamai skaido DNR ir RNR.
Kasos fermentų sintezė ir sekrecija vyksta fazėmis: nevalgius (interdigestinė) ir pavalgius (digestinė). Nevalgius fermentų sekrecija priklauso nuo plonojo žarnyno ir mažiau nuo skrandžio motorikos. Pavalgius kasos fermentų kiekis pradžioje padidėja 3–6 kartus (pirmą valandą), vėliau kiek sumažėja, bet išlieka padidėjęs 3–4 kartus apie 4 valandas. Išsiskiriančių kasos fermentų kiekiui ir išskyrimo trukmei turi reikšmės maisto kaloringumas, maisto medžiagų sudėtis, fizinės maisto savybės. Be to, labai svarbu, į kurią virškinamojo trakto sritį patenka maistas. Pastarajam patekus į dvylikapirštę žarną, skatinama vienoda visų kasos fermentų sekrecija. Tačiau, suleidus maisto į tuščiąją žarną, kasos sekrecija stimuliuojama 75 proc. silpniau. Maisto medžiagoms patekus į klubinę žarną, slopinama kasos fermentų sekrecija.
Maisto įtaka kasos fermentų sekrecijai ir išsiskyrimui
Norint, kad kasa išskirtų pakankamai fermentų ir bikarbonatų, reikia, kad maistas, hormonai ar kiti veiksniai ją skatintų. Pagrindiniai kasos sekrecijos stimuliatoriai – dvylikapirštės žarnos gleivinėje gaminami hormonai – cholecistokininas (CCK) bei sekretinas. Jie skatina kasos sekreciją, tulžies pūslės susitraukimą, slopina skrandžio evakuaciją. Be to, CCK sukelia sotumo jausmą. Infekcinei ar neinfekcinei (celiakija, maisto alergija ir kt.) ligai pažeidus dvylikapirštės žarnos gleivinę, gali sumažėti CCK, sekretino gamyba ir atsirasti funkcinis egzokrininis kasos nepakankamumas. Pankreatinas galėtų palengvinti maisto medžiagų, visų pirma riebalų skaldymą ir su tuo susijusius diskomforto simptomus. Plonosios žarnos gaurelių pažeidimo įtaką kasos sekrecijai įrodo tai, kad celiakija sergantys ligoniai, vartodami pankreatino, greičiau priauga svorio.
Maistas, patekęs į dvylikapirštę žarną, sukelia CCK ir sekretino, o kartu ir kasos fermentų, sekreciją bei išsiskyrimą. Kuo maistas kaloringesnis, tuo didesnė fermentų sekrecija, tačiau, pasiekusi tam tikrą ribą, ji nebedidėja (kai suaugęs žmogus suvalgo 20 kcal/kg arba 500 kcal, t.y. – įprastą maisto kiekį).
Kasos fermentų sekrecijai turi reikšmę maisto išsiskyrimo iš skrandžio į dvylikapirštę žarną trukmė. Kietas maistas lėčiau pereina iš skrandžio į žarnyną, todėl jis ilgiau stimuliuoja dvylikapirštę žarną, o kartu ir kasos fermentų sekreciją nei skystas maistas.
Riebalai labiausiai, mažiau baltymai ir angliavandeniai skatina kasos fermentų sekreciją. Ilgai valgant riebų maistą (4 savaites), padidėja kasos fermentų sekrecija interdigestiniu periodu, t.y. kasa nuolat išskiria daugiau fermentų net ir jos nestimuliuojant maistu. Jei žmogus laikosi tokios dietos ir suvalgo riebaus maisto (40 proc. riebalų), kasos fermentų sekrecija būna dvigubai didesnė nei jam suvalgius daug angliavandenių (80 proc.) turinčio maisto. Jei žmogus trumpam (<24 val.) pakeičia savo mitybos racioną, interdigestinio periodo pokyčių nebūna, tačiau po valgio kasos fermentų sekrecija priklausys nuo suvalgyto maisto sudėties. CCK išsiskyrimą bei kasos fermentų sekreciją labiau skatina riebalų rūgštys nei trigliceridai. Įvairios riebalų rūgštys skirtingai skatina kasos fermentų sekreciją: kuo ilgesnė riebalų rūgšties grandinė, tuo didesnė sekrecija. Riebalų lašelių dydis neturi reikšmės lipazės išsiskyrimui, tačiau smulkesni riebalų lašeliai (0,7 μm) geriau suvirškinami nei stambūs (10 μm), nes lipazė efektyviau juos pasiekia ir suskaldo.
Baltymų sudedamosios dalys – aminorūgštys nevienodai skatina kasos fermentų sekreciją. Kai kurios būtinosios aminorūgštys: fenilalaninas, valinas, metioninas, triptofanas skatina tripsino, lipazės bei amilazės sekreciją, tuo tarpu kitos – izoleucinas, leucinas, lizinas, treoninas ar organizmui nebūtinos aminorūgštys – ne.
Angliavandeniai silpniausiai stimuliuoja kasos fermentų sekreciją. Išgėrus 100 g gliukozės, padidina lipazės išskyrimą tris kartus, tačiau po valandos sekrecija sugrįžta į pirminę būseną, tuo tarpu po to paties kaloringumo mišraus maisto lipazės sekrecija išlieka padidėjusi ilgiau nei dvi valandas.
Ligos, reikalaujasnčios virškinimo fermentų terapijos
Svarbiausia indikacija skirti ligoniui pakaitinių virškinimo fermentų – kasos egzokrininių fermentų nepakankamumas. Jis gali būti absoliutus (kada pažeista kasa gamina per mažai fermentų arba sutrikęs jų išskyrimas, nutekėjimas latakais į dvylikapirštę žarną) arba santykinis (esant padidėjusiam fermentų poreikiui – neįprastai gausiai prisivalgius sunkiau virškinamo maisto, sergant žarnyno infekcijomis, karščiuojant, kai mažėja fermentų aktyvumas ir kt.).
Kasos fermentų nepakankamumas dažniausiai skirstomas atsižvelgus į jo atsiradimo mechanizmą. Išskiriamos trys kasos egzokrininės funkcijos sutrikimo priežasčių grupės:
1. Dėl kasos audinio sumažėjimo. Į šią priežasčių grupe įeina:
- Lėtinis pankreatitas, kuris pasireiškia kasos audinio destrukcija ir fibroze, sumažėjusi kasos funkcija sukelia kasos funkcijos nepakankamumą, malabsorbciją ir cukrinį diabetą. Sergant lėtiniu besimptomiu pankreatitu (LP), pamažu sunyksta kasos parenchima.
Kasos nepakankamumo požymiai pasireiškia esant vėlesnėms LP stadijoms, kai jau yra pažeista 90 proc. kasos parenchimos. Išsivysto steatorėja, azotorėja, sumažėja lipazės ir tripsino sekrecija, vystosi malabsorbcijos sindromas. Išsivysčius malabsorbcijai, ligoniai kenčia ne tik nuo maisto medžiagų trūkumo, bet ir nuo pakitusios žarnyno motorinės ir sekrecinės funkcijos
- Cistinė fibrozė. Tai genetiškai paveldima liga, kai sutrinka egzokrininių liaukų funkcija: pakinta sekreto savybės, jis darosi tirštas, lipnus, dėl to užsikemša kasos latakėliai, vystosi kasos parenchimos fibrozė. Kasa pažeidžiama apie 85–90 proc. ligonių, Cistine fibroze serga maždaug 1 iš 2000‒2500 naujagimių. Maždaug kas dvidešimtas žmogus yra cistinės fibrozės geno nešiotojas. Berniukai ir mergaitės serga vienodai dažnai. Daugiausiai sergančiųjų yra Šiaurės Europoje ir JAV.
- Kasos rezekcija. Kasos dalies audinio pašalinimas, pvz., dėl naviko, nekrozės, ypač po įprastinės pankreatoduodenektomijos ar prievartį tausojančios pankreatoduodenektomijos. Po kasos rezekcijos sumažėja kasos sekrecinis pajėgumas ir nuo rezekcijos rūšies bei apimties priklauso, ar atsiras virškinimo sutrikimas (maldigestija) arba malabsorbcija.
- Kasos navikai. Tiek gerybiniai, pvz., adenomos, tiek piktybiniai, pvz., adenokarcinomos.
- Cukrinis diabetas. Autopsijų metu tirdami diabetu sergančių pacientų kasą ir rastus pakitimus lygindami su sveikų asmenų mokslininkai pastebėjo, kad kasos egzokrininėje dalyje, ypač jos kūne, vystosi ženklūs morfologiniai pakitimai – acinarinių ląstelių atrofija. Viename tyrime R. S. Olsenas ir jo bendraautoriai įrodė, kad egzokrininės kasos audinio dalies atrofija išsivysto 19 proc. CD sergančių pacientų, palyginti su 7 proc. kontrolinėje grupėje. Kitoje studijoje tyrėjai pastebėjo, kad 1 tipo diabetu sergantiems pacientams pasireiškia žymesnė kasos audinio atrofija, palyginti su 2 tipo CD. Dar keliuose tyrimuose tiriant 1 tipo CD sergančius pacientus pastebėta sąsaja tarp kompiuterinėse tomogramose išmatuoto kasos tūrio ir egzokrininės funkcijos: kuo mažesnė kasa, tuo mažesnė kasos fermentų sekrecija.
2. Dėl sekrecijos sumažėjimo esant sveikam kasos audiniui. Į šią priežasčių grupe įeina:
- Kasos latakų obstrukcija. Dažniausiai sukelia kasos, tulžies akmenys, uždegiminiai pokyčiai, edema. Obstrukcija sąlygoja latakėlio hipertenziją, išemiją, dėl ko atsiranda nėkrotiniai/uždegiminiai pakitimai,difuzinė acinusų atrofija ir fibrozė .
- Sutrikusi endogeninė kasos stimuliacija. Tai gali būti po kasos denervacijos, atliekant limfmazgių šalinimą, kamieninę vagotomiją skrandžio vėžio operacijos metu, sergant celiakija (mažėja virškinimo sulčių sekreciją skatinančių mediatorių, 15–40 proc. pacientų sutinkamas kasos nepakankamumas).
- Krono liga. Viena teorijų teigia, kad, pakitus žarnyno florai, į tam tikras bakterijų rūšis kyla autoimuninė organizmo reakcija, kuri ir sukelia vienų ar kitų žarnyno dalių uždegimą. Antra vertus, įtakos turi ir maistas, tačiau nenustatyta, nei koks maistas, nei kokios bakterijos. Viena žinoma – atrastas genas, kurių nešiotojai kur kas dažniau serga Krono liga. Tai genas NOD2/CARD15, koduojantis baltymus, kurie reguliuoja žarnyno gleivinės atsaką į bakterinius antigenus. Šio geno mutacijų nešiotojai kur kas dažniau serga Krono liga.
- Fermentų inaktyvavimas žarnyne. Pavyzdžiui, H. pylori infekcijos, gastrito, Zoligerio-Elisono sindromo metu gaminasi daug gastrino, pastebima žarnyno uždegimo požymių, didėja druskos rūgšties kiekis, mažėja žarnyno (ypač dvylikapirštėje žarnoje) pH, dėl to suardomi virškinimo fermentai, ypač lipazė.
3. Maisto pasažo (slinkties) ir kasos sekrecijos asinchronijos. Į šią priežasčių grupe įeina:
- Skrandžio ir žarnyno operacijos. Po skrandžio rezekcijos (dalinės ar totalinės), žarnyno operacijų (dalies žarnų pašalinimo – rezekcijų) sutrinka maisto slinkimo (pasažo) ir virškinimo fermentų išsiskyrimo sinchroniškumas (fermentai nepatenka reikiamu laiku į žarnyną), dėl to sutrinka fiziologinis maisto virškinimas ir endogeninė kasos stimuliacija.
- Trumpos žarnos sindromas (po žarnyno operacijų).
Fermentinį nepakankamumą gali sukelti ir ūminis pankreatitas, bet ligoniui pasveikus kasos veikla normalizuojasi. Kitos ligos ir būklės, sukeliančios kasos fermentų stygių:
- būklės po kasos, skrandžio rezekcijų, plonosios žarnos dalies pašalinimo;
- cholestazę sukeliančios ligos;
- Sjogreno sindromas;
- uždegiminės žarnyno ligos;
- celiakija
- cukrinis diabetas.
Rekomenduojamas gydymas
Pagrindinis gydymo tikslas – skausmo malšinimas, kasos egzokrininės ir endokrininės funkcijos nepakankamumo terapija.
Paūmėjus pankreatitui, skiriama bado dieta 1–3 dienas, koreguojama hipovolemija. Vėliau, išnykus skausmui ir pykinimui, pradedama maitinti skystu, lengvai virškinamu maistu, ribojant riebalus. Riebalų kiekį reikia sumažinti saikingai, tik apie 20–25 proc. visų kalorijų.
Skausmas malšinamas spazmolitikais, pradžioje nenarkotiniais analgetikais, o vėliau ir narkotiniais, vengiant morfino. Yra duomenų, kad skausmas mažėja vartojant HCL sekreciją slopinančių medikamentų (H2 receptorių antagonistų ar protonų siurblio inhibitorių), kasos fermentų preparatų. Antibiotikai vartojami, kai įtariamos infekcinės kasos ar tulžies latakų komplikacijos.
Dėl dažnų komplikacijų ir progresuojančios ligos eigos maždaug 30–60 procentų ligonių prireikia chirurginių intervencijų. Dažniausiai naudojama endoskopinė kasos latakų dekompresija, pankreatosfinkterotomija, endoskopinė litotripsija. Jei neveiksmingas endoskopinis gydymas, atliekama operacija.
Kadangi, esant egzokrininės kasos funkcijos nepakankamumui, svarbiausias vaidmuo tenka riebalų virškinimo sutrikimui, gydymo taktika remiasi riebalų kiekio sumažinimu ir pakeičiamąja riebaluose tirpių vitaminų, ypač vitaminų A ir E, bei kasos fermentų terapija. Kasos fermentų pakaitais rekomenduojama pradėti gydyti, kai riebalų išmatose yra daugiau kaip 7,5 g per dieną arba mažėja kūno masė, ligonis viduriuoja. Pagrindinis gydymo tikslas – palaikyti pakankamą fermentų aktyvumą dvylikapirštėje žarnoje tuo metu, kai ten patenka maistas. Įrodyta, kad kiekvieno valgio metu turi būti vartojama ne mažiau nei 30 000 TV lipazės. Be to, skrandyje ir dvylikapirštėje žarnoje reikia išlaikyti pH>4, nes lipazė inaktyvinama, kai pH>4,5. Kasos fermentų apsaugai vartojami H2 receptorių blokatoriai (ranitidinas), protonų siurblio inhibitoriai, gaminamos rūgščiai atsparios fermentų tabletės ir minimikrosferos. Šiuolaikinės fermentinių vaistų formos (pvz., Pangrol® 25 000) užtikrina apsaugą nuo rūgščių ir pakankamą kasos fermentų kiekį. Vienoje kapsulėje su skrandžio sultims atspariomis mažomis tabletėmis yra veiklioji medžiaga pankreatinas, pagamintas iš kiaulių kasos, kurio minimalus veiklumas atitinka 25 000 Europos Farmakopėjos vienetų lipazės, 22 500 Europos Farmakopėjos vienetų amilazės, 1 250 Europos Farmakopėjos vienetų proteazės. Per parą būtinas lipazės kiekis yra 100 000 Europos Farmakopėjos vienetų. Esant vidutinio sunkumo kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumui, standartinis gydymas turėtų būti po 25 000–50 000 vienetų kiekvieno valgymo metu.
Neveiksmingo gydymo priežastys
Kasos fermentų pakeičiamosios terapijos efektyvumo požymiai – tai klinikinių simptomų susilpnėjimas: sumažėjęs tuštinimosi dažnumas per dieną, sumažėjusi išmatų masė bei sumažėjęs riebalų kiekis išmatose, taip pat meteorizmo sumažėjimas ir kūno masės padidėjimas. Jei teigiamos dinamikos nėra, reikia ieškoti galimų nepakankamo kasos fermentų preparatų veiksmingumo priežasčių. Dažniausiai šios priežastys – tai netinkamas preparato pasirinkimas (pvz., be rūgščiai atsparaus apvalkalėlio ar turi per mažą lipazės kiekį), nepakankamos dozės, netinkamas preparato vartojimas, dietos nesilaikymas, fermentai gali būti inaktyvuojami skrandžio sulčių ar saulės. Taip pat gali būti neteisingai įvertintos ir viduriavimo priežastys (pvz., sergant celiakija ar esant gausiam bakterijų augimui žarnyne), tuomet būtina patikslinti diagnozę.
Nors dabartiniai kasos fermentų preparatai paprastai turi rūgštims atsparų apvalkalėlį, siekiant išvengti rūgšties sukeltos lipazės inaktyvacijos, kai kuriems pacientams to neužtenka. Sergantiesiems egzokrininiu kasos nepakankamumu sumažėja ne tik kasos fermentų, bet ir bikarbonatų sekrecija, todėl gali būti nepakankamai neutralizuojamas iš skrandžio patekęs rūgštus chimusas. Kaip jau minėta, lipazė iš apvalkalėliu dengtų granulių išsiskiria tik tuomet, kai pH didesnis nei 5,0, tačiau kai kuriems pacientams toks pH pasiekiamas tik distaliniuose žarnyno segmentuose. Ispanijoje atlikto tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, kuriems gydymas didelėmis kasos fermentų dozėmis (160 000 TV/p. lipazės) nebuvo veiksmingas, papildomai paskyrus protonų pompos inhibitoriaus, riebalų virškinimas labai pagerėjo. Taigi pacientams, kuriems šiaip gydymas fermentais neveiksmingas, skrandžio sekrecijos slopinimas gali labai pagerinti gydymą ir riebalų virškinimą.
Virškinimo fermentai klinikinėje praktikoje – Pangrol
Virškinimo sutrikimams, atsiradusiems dėl kasos fermentinio nepakankamumo, gydyti, vartojami įvairių technologinių modifikacijų fermentiniai preparatai, tačiau jų efektyvumas labai nevienodas. Ankstesnių generacijų vaistai neužtikrina jų sudėtyje esančių fermentų, ypač lipazės, pakankamo aktyvumo, nes jų fermentai nėra apsaugoti nuo ardomojo skrandžio sulčių poveikio.
Pangrol atlieka šiuolaikinių fermentinių preparatų standartą ir atitinka tokiems vaistams nustatytus efektyvumo ir saugumo kriterijus. Pangrol kapsulėje esančios minitabletės yra tolygiai padengtos rūgščiai atspariu dangalu, kuris apsaugo egzogeninius fermentus nuo skrandžio rūgščių poveikio. Minitabletėms patekus į dvylikapirštę žarną (pH 5,5–6,0), šis dangalas suyra ir fermentai išsiskiria į žarnos spindį. Minitablečių preparatai pranašesni už kitas formas. Dėl fizinių ir cheminių dangalo savybių minitabletės nesuyra skrandyje ilgiau nei per dvi valandas, o patekus į žarnyną išsiskiria tolygiai per pusvalandį. Taip užtikrinamas fiziologinis virškinimo procesas. Iš minitablečių išsiskiria 100 proc. veikliosios medžiagos. Pangrol – tai pankreatino minitabletės, kurios gali būti tinkamos vartoti egzokrininiam kasos funkcijos nepakankamumui gydyti. Preparatas tinka ir gydant kartu su dieta.
Apibendrinimas
Esant kasos egzokrininiam nepakankamumui, ligonis tuštinasi riebiomis išmatomis, mažėja svoris, pučia pilvą, atsiranda nemalonus pojūtis pilve. Kasos fermentų pakaitinė terapija yra pagrindinis kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo gydymo metodas. Pankreatiną, kasos fermentų preparatą, galima skirti tablečių, kapsulių, miltelių ar minitablečių pavidalu. Deja, fermentai nėra atsparūs skrandžio rūgšties poveikiui, todėl juos būtina apsaugoti. Pankreatino skyrimas minitablečių (Pangrol) pavidalu – tai šiuolaikinis gydymo metodas, kai medikamentas sukurtas atsižvelgiant į organizmo biologines savybes ir veikliosios medžiagos išsiskiria reikiamu momentu.
Minitabletės yra padengtos dangalu, kuris apsaugo egzogeninius fermentus nuo skrandžio rūgšties poveikio ir suyrimo skrandyje, tačiau fiziologinio pH 5,5–6,0 sąlygomis minitablečių dangalas suyra ir fermentai išsiskiria į dvylikapirštės žarnos spindį.
Literatūra:
1. Hiele M., Ghoos Y., Rutgeerts P. et al. Starch digestion in normal subjects and patients with pancreatic diseases // Gastroenterology. – 1989, 96, p. 503.
2. Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease // Gut. – 2005, 54 suppl. VI, p. 1–28.
3. Miller L.J., Clain D.S., Malagelada J.R. et al. Control of human postprandial pancreatic exocrine secretion: a function of the gastroduodenal region // Dig. Dis. Sci. – 1979, 24, p. 150–154.
4. Keller J., Franke A., Rippel K. et al. Termination of digestive pancreatic secretory and intestinal motor responses (abstract) // Digestion. – 1999, 60, p. 383.
5. F. Cavalot, K. Bonomo, E. Fiora et al., “Does pancreatic elastase-1 in stools predict steatorrhea in type 1 diabetes?” Diabetes Care, vol. 29, no. 3, pp. 719–721, 2006.
6. R. Ebert and W. Creutzfeldt, “Reversal of impaired GIP and insulin secretion in patients with pancreatogenic steatorrhea following enzyme substitution,” Diabetologia, vol. 19, no. 3, pp. 198–204, 1980.
7. C. Herrmann, R. G¨oke, H. C. Fehmann, G. Richter, R. Arnold, and B. G¨oke, “Glucagon-like peptide 1 and glucosedependent insulin-releasing polypeptide secretion in response to nutrients,” Digestion, vol. 56, no. 2, pp. 117–126, 1995.