Navoban

1.VaistINIo PREPARATO pavadinimas

Navoban 5mg/5ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2.Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

5 ml tirpalo (ampulėje) yra 5 mg tropisetrono (hidrochlorido pavidalu)
1 ml tirpalo yra 1 mg tropisetrono (hidrochlorido pavidalu)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1. skyriuje.

3.FARMACINĖ forma

Injekcinis /infuzinis tirpalas.
Navoban tirpalas yra skaidrus, bespalvis su nežymiu rudai gelsvu atspalviu.

4.Klinikinė INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Priešvėžinės chemoterapijos sukeliamo pykinimo ir vėmimo profilaktikai.
Pooperaciniam pykinimui ir vėmimui slopinti.
Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai po intraabdominalinės ginekologinės chirurginės intervencijos. Kad naudos ir rizikos santykis būtų kuo palankesnis, vaistinį preparatą skirti tik toms pacientėms, kurias anksčiau po operacijos pykino ar kurios vėmė.

4.2.Dozavimas ir vartojimo metodas

Priešvėžinės chemoterapijos sukeliamo pykinimo ir vėmimo profilaktika
Vaikams
Rekomenduojama Navoban dozė vyresniems kaip 2 metų vaikams yra 0,2 mg/kg (iki didžiausios 5 mg dozės) per parą. Prieš pat chemoterapiją pirmąją dieną rekomenduojama Navoban infuzija į veną (praskiedus įprastiniu intraveniniu tirpalu, pvz., fiziologiniu, Ringerio, 5% gliukozės ar 5% levuliozės) ar lėta injekcija (ne greičiau kaip per 1 min.), o nuo antrosios iki šeštosios paros skiriama geriamojo vaisto.

Navoban galima duoti gerti rytą vieną valandą prieš valgį, prieš pat vartojimą reikiamą tropisetrono kiekį iš ampulės, praskiedus apelsinų sultimis ar gazuotais vaisvandeniais.

Suaugusiesiems
Suaugusiesiems rekomenduojamas šešių dienų po 5 mg per parą Navoban kursas: pirmąją parą prieš pat chemoterapiją skiriama infuzija į veną (praskiedus įprastiniu intraveniniu tirpalu, pvz., fiziologiniu, Ringerio, 5% gliukozės ar 5% levuliozės) ar lėta injekcija (ne greičiau kaip per 1 min.), paskui nuo antrosios iki šeštosios paros vartojama geriamojo vaisto.

Jei vienas tropisetronas vėmimą slopina nepakankamai, jo gydomąjį poveikį galima sustiprinti deksametazonu.
Pooperaciniam pykinimui ir vėmimui slopinti
Suaugusiesiems
Rekomenduojama Navoban dozė yra 2 mg infuzija į veną (praskiedus įprastiniu intraveniniu tirpalu, pvz., fiziologiniu, Ringerio, 5% gliukozės ar 5% levuliozės) ar lėta injekcija (ne greičiau kaip per 30 sekundžių). Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai Navoban skiriama prieš pat anestezijos indukciją.

4.3.Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas tropizetronui, kitiems 5-HT3 receptorių antagonistams ar bet kuriai sudedamajai vaisto daliai (žr. 6.1. “Pagalbinių medžiagų sąrašas“).
Nėštumas (žr. 4.6. “Nėštumas ir žindymas“).

4.4.Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Lėtai metabolizuojantys sparteiną/debrizokviną asmenys
Šios grupės asmenų (maždaug 8% baltosios rasės) tropisetrono pusinės eliminacijos periodas yra 4-5 kartus ilgesnis negu normaliai metabolizuojančių žmonių. Kai sveikiems lėtai metabolizuojantiems savanoriams į veną buvo švirkščiama iki 40 mg Navoban du kartus per parą 7 dienas, sunkių nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Tai rodo, kad lėtai metabolizuojantiems 6 dienų kurso įprastinės 5 mg paros dozės mažinti nebūtina.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų ar inkstų funkcija
Sergant ūminiu hepatitu ar esant kepenų suriebėjimui, tropisetrono farmakokinetika nekinta. Atvirkščiai, pacientams, kuriems yra kepenų cirozė ar inkstų nepakankamumas, vaisto koncentracija plazmoje gali padidėti iki 50% lyginant su sveikais normaliai sparteiną/debrizokviną metabolizuojančiais savanoriais. Tokiems pacientams rekomenduojamos 6 dienų kurso 5 mg per parą dozės mažinti nereikia.

Hipertenzija sergantys pacientai
Kai hipertenzija nekontroliuojama, vengti didesnių kaip 10 mg per parą Navoban dozių, nes gali dar labiau padidėti kraujospūdis.

Širdies ligomis sergantys pacientai
Atsargiai skirti pacientams, kuriems yra širdies ritmo ar laidumo sutrikimų, taip pat gydomiems antiaritminiais vaistais ar  adrenoblokatoriais, nes dar mažai šių pacientų Navoban vartojimo kartu su anestetikais patirties.

Vaikai
Vyresni kaip 2 metų vaikai Navoban toleruoja gerai (žr. 4.2. “Dozavimas ir vartojimo metodas: vaikams”).

Senyvi pacientai
Neįrodyta, kad senyviems pacientams reikia skirti kitokią dozę ar jiems pasireiškia kitokių negu jaunesniems asmenims nepageidaujamų reiškinių.

4.5.Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Su maistu suvartotos kapsulės biologinis įsisavinimas nedaug padidėja: maždaug nuo 60% iki 80% - tai kliniškai nereikšminga.
Kai Navoban vartojama kartu su rifampicinu ar kitais kepenų fermentus indukuojančiais vaistais (pvz., fenobarbitaliu), tropisetrono koncentracija plazmoje sumažėja, todėl normaliai (bet ne lėtai) metabolizuojantiems asmenims vaisto dozę reikia didinti. Citochromo P450 inhibitoriai, pvz., cimetidinas, neryškiai veikia tropisetrono koncentraciją plazmoje, todėl dozės koreguoti nereikia.
Sąveika tarp tropisetrono ir anestezijai vartojamų vaistų netirta.

Keliems pacientams pailgėjo QTc intervalas, kai jie Navoban vartojo kartu su šį pokytį sukeliančiais vaistais. Kai tyrimo metu buvo vartojamas tik Navoban gydomosios dozės, pailgėjusio QTc intervalo nestebėta. Tačiau šį vaistą atsargiai reikėtų skirti kartu su QTc intervalą galinčiais pailginti vaistais.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Navoban poveikis nėščiosioms netirtas, todėl joms šio vaisto skirti negalima.
Žiurkių, gavusių radioizotopu žymėto tropisetrono, pienas buvo radioaktyvus. Nežinoma, ar tropisetrono patenka į žmogaus pieną, todėl Navoban vartojanti moteris neturėtų žindyti kūdikio.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie vaisto poveikį vairavimui nėra. Tačiau reikia nepamiršti, kad vaistas gali sukelti svaigulį ir nuovargį.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Kai vartojama rekomenduojama dozė, nepageidaujami reiškiniai būna laikini. Vartojant 2 mg dozę, dažniausiai pasireiškia galvos skausmas, 5 mg dozę – vidurių užkietėjimas, rečiau - svaigulys, nuovargis ir virškinimo trakto sutrikimai (pilvo skausmas bei viduriavimas).

Kaip ir vartojant kitus 5-HT3 receptorių antagonistus, retkarčiais stebima padidėjusio jautrumo reakcijų (I tipo): veido paraudimas ir (ar) išplitusi dilgėlinė, krūtinės spaudimas, dusulys, ūminis bronchų spazmas, hipotenzija.
Nepagaidaujamos reakcijos 1 lentelėje išvadytos pagal jų pasireiškimo dažnį: labai dažnos (≥ 1/10); dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) labai retos(< 1/10 000).

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:
Galvos skausmas, nuovargis

Nedažni:
Svaigulys

Kraujagyslių sutrikimai

Reti:
Hipotenzija, veido paraudimas.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti:
Dusulys, krūtinės spaudimas, ūminis bronchų spazmas
Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:
Vidurių užkietėjimas, viduriavimas

Nedažni:
Pilvo skausmas
Odos ir poodinipo audinio sutrikimai

Reti:
Išplitusi dilgėlinė
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:
Nuovargis

Reti:
Krūtinės spaudimas

Labai retai pranešama apie kolapsą, sinkopę ar sustojusią širdies ir kraujagyslių veiklą, tačiau šių simptomų ryšys su Navoban nenustatytas. Kai kuriuos iš šių reiškinių galėjo sukelti kartu vartojami vaistai ar liga.

4.9. Perdozavimas

Simptomai. Vartojant labai dideles dozes kartotinai, stebėtos regos haliucinacijos, o hipertenzija sergantiems pacientams – padidėjęs kraujospūdis.
Gydymas. Gydoma simptomiškai, atidžiai stebint pacientą, ypač jo gyvybinius rodiklius.

5. Farmakologinės savybės

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė- 5-HT3 receptorių antagonistas, ATC kodas – A04A A03.

Veikimo mechanizmas
Tropisetronas yra labai stiprus, selektyvus ir konkurencinis 5-HT3 receptorių, periferiniuose neuronuose ir CNS esančių serotonino receptorių poklasio, antagonistas. Chirurginė operacija ir kai kurie vaistai, iš jų ir vartojami chemoterapijai, gali skatinti serotonino (5-HT) sekreciją iš panašių į enterochromafinines ląstelių, esančių vidaus organų gleivinėje, ir sužadinti vėmimo refleksą bei pykinimą. Tropisetronas selektyviai blokuoja šio reflekso periferinių neuronų presinapsinių 5-HT3 receptorių sujaudinimą ir gali papildomai tiesiogiai veikti 5-HT3 receptorių medijuojamą klajoklio nervo poveikį area postrema (CNS). Manoma, kad šis poveikis sudaro tropisetrono antiemetinio veikimo pagrindą.
Navoban veikia 24 valandas, todėl pakanka jį skirti vieną kartą per parą.
Navoban buvo efektyvus per tyrimus, kai jo vartota daugelio chemoterapijos ciklų metu.
Navoban apsaugo nuo priešvėžinės chemoterapijos ir chirurginių intervencijų sukeliamo pykinimo ir vėmimo, nesukeldamas ekstrapiramidinių reiškinių.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Navoban beveik visiškai (daugiau kaip 95%) absorbuojamas iš virškinimo trakto, absorbcijos pusperiodis yra maždaug 20 min.

Pasiskirstymas
71 % tropisetrono nespecifiškai jungiasi su plazmos baltymais (ypač 1 glikoproteinais). Suaugusiųjų pasiskirstymo tūris yra 400-600 l; 3-6 metų vaikų – maždaug 145 l; 7-15 metų vaikų – maždaug 265 l.

Biotransformacija
Didžiausia koncentracija plazmoje būna po 3 val. Absoliutus biologinis įsisavinimas priklauso nuo dozės ir yra maždaug 60%, kai dozė 5 mg, bei iki 100% – kai dozė 45 mg. Vaikų absoliutus biologinis įsisavinimas ir galutinis pusinės eliminacijos periodas buvo toks pat kaip ir sveikų savanorių.
Tropisetronas metabolizuojamas hidroksilinant 5, 6 ar 7 indolo žiedo poziciją, paskui konjuguojant su gliukuronidu ar sulfatu ir pasišalina su šlapimu ar tulžimi (santykiu 5:1). Metabolitai veikia gerokai silpniau 5-HT3 receptorius ir farmakologiniam vaisto poveikiui įtakos neturi. Tropisetrono metabolizmas yra susijęs su genetiškai determinuotu sparteino/debrizokvino polimorfizmu. Žinoma, kad maždaug 8% baltosios rasės atstovų lėtai metabolizuoja sparteiną ir debrizokviną.
Kartotinai vartojant didesnes kaip 10 mg Navoban dozes du kartus per parą, gali įsisotinti tropisetroną metabolizuojančių fermentų sistema, todėl plazmoje didėja vaisto koncentracija, kuri priklauso nuo dozės. Tačiau net ir lėtai metabolizuojantys asmenys tokias dozes toleruoja patenkinamai. Manoma, kad skiriant rekomenduojamą 5 mg vieną kartą per parą dozę 6 dienas vėžio chemoterapijos sukeliamo pykinimo ir vėmimo profilaktikai, vaisto akumuliacija nėra kliniškai reikšminga.

Eliminacija
Normaliai metabolizuojančių asmenų pusinės eliminacijos periodas ( fazė) yra maždaug 8 val.; lėtai metabolizuojančių šis periodas gali pailgėti iki 45 val. (žr. 4.4. “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Bendrasis tropisetrono klirensas yra maždaug 1 l/min, inkstų klirensas sudaro maždaug 10 %. Lėtai metabolizuojančių pacientų bendrasis klirensas yra sumažėjęs iki 0,1-0,2 l/min, tačiau inkstų klirensas nekinta. Dėl sumažėjusio neinkstinio klirenso maždaug 4-5 kartus pailgėja pusinės eliminaciojs periodas ir 5-7 kartus padidėja AUC vertė. Šių pacientų didžiausia koncentracija ir pasiskirstymo tūris nesiskiria nuo normaliai metabolizuojančių. Lėtai metabolizuojančių žmonių didesnė nepakitusio tropisetrono dalis pasišalina su šlapimu negu normaliai metabolizuojančių.

5.3.Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas
Mažiausia mirtina intraveninė dozė pelėms ir žiurkėms buvo 30 mg/kg, geriamoji pelėms – 420 mg/kg, žiurkėms – 180 mg/kg. Nemirtina intraveninė dozė pelėms ir žiurkėms buvo atitinkamai 18 mg ir 24 mg, geriamoji pelėms – 300 mg/kg, žiurkėms – 100 mg/kg.

Lėtinis ir pusiau lėtinis toksiškumas
Vartojant peroraliai
Lėtinio toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu buvo tiriamas vaisto, duodamo peroraliai iki 6 mėnesių, toleravimas.
Skiriant 100 kartų didesnę už rekomenduojamą pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai dozę, buvo stebėtas šiek tiek sumažėję kūno svoris ir maisto suvartojimas. Žiurkėms ir šunims netoksinė dozė buvo 20 mg/kg per parą.

Vartojant į veną
Švirkščiant šunims tropisetrono į veną 6-26 savaites, atsirado nedidelių klinikinių pokyčių: vėmimas, padidėjęs seilėtekis, sujaudinimas ir viduriavimas. Šie nepageidaujami reiškiniai, kurių, nors ir silpnesnių, taip pat stebėta placebo kontrolinėje grupėje, gydymą nutraukus išnyko.
Šiais tyrimais nustatyta, kad netoksinė dozė šunims yra 3-10 mg/kg per parą (švirkščiant boliusu).

Kancerogeniškumas
Dviejų metų pelių ir žiurkių kancerogenezės tyrimų metu kepenų adenomų padažnėjo tik pelių patinėliams, kuriems buvo duodama 30 mg/kg ir 90 mg/kg vaisto per parą. Papildomais in vitro ir in vivo tyrimais patvirtinta, kad šis poveikis pelių patinėlių kepenims yra rūšiai ir lyčiai specifiškas.

Reprodukcinis toksiškumas
Reprodukcinis toksiškumas tirtas žiurkėms ir triušiams duodant vaisto peroraliai.
Tropisetrono dozės iki 45 mg/kg per parą neveikė žiurkių patinėlių reprodukcinių rodmenų. 15 mg/kg per parą vaisto dozė (maždaug 400 kartų didesnė už žmogui rekomenduojamą pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai dozę) sutrikdė žiurkių patelių reprodukciją. Duodant iki 20 mg/kg per parą žiurkėms ir 60 mg/kg per parą triušiams, embriotoksinių reiškinių nestebėta. Žiurkėms duodant labai dideles, 60 mg/kg per parą, dozes, kurios taip pat buvo toksiškos patelėms, stebėta embrionų mirčių. Panašių reiškinių stebėta ir triušiams, kurie gavo 120 mg/kg per parą. Dėl pailgėjusio žiurkių nėštumo sumažėjo vaisių kūno svoris bei padidėjo perinatalinis ir ponatalinis mirtingumas.

Mutageniškumas
In vitro ir in vivo pelių mutagenezės tyrimų metu tropisetrono mutageninis poveikis neįrodytas.

6.Farmacinė informacija

6.1.Pagalbinių medžiagų sąrašas

Acto rūgštis
Natrio acetatas
Natrio chloridas
Injekcinis vanduo.

6.2.Nesuderinamumas

Su Navoban tirpalu ampulėse suderinami injekciniai tirpalai, išvardyti 6.6. “Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija“.

6.3.Tinkamumo laikas

5 metai.

Praskiesto tirpalo tinkamumo laikas 24 valandos
Praskiestą tirpalą laikyti. 2-8 °C temperatūroje(šaldytuve).

Mikrobiologiniu požiūriu praskiestą tirpalą reikia suvartoti nedelsiant.

6.4.Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Navoban ampulės pagamintos iš bespalvio stiklo, koduoto dviem mėlynais žiedais, išleidžiamos dėžutėmis po 10 ampulių. Vienoje ampulėje yra 5 ml tirpalo.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Navoban stiklinėse ampulėse yra 5 mg/5 ml vandeninio tirpalo. Šis tirpalas suderinamas su tokiais injekciniais tirpalais (1 mg tropisetrono skiedžiama 20 ml): 5% gliukozės (m/t), 10% manitolio (m/t), Ringerio, 0,9% natrio chlorido (m/t) ir 0,3% kalio chlorido (m/t), 5% levuliozės (m/t). Navoban tirpalui taip pat tinka įprastinės talpos (stiklo, PVC) ir infuzinės sistemos.