MAXALT

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MAXALT 5 mg geriamasis liofilizatas
MAXALT 10 mg geriamasis liofilizatas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename MAXALT 5 mg geriamajame liofilizate yra 5 mg rizatriptano (atitinkančio 7,265 mg rizatriptano benzoato).
Viename MAXALT 10 mg geriamajame liofilizate yra 10 mg rizatriptano (atitinkančio 14,53 mg (rizatriptano benzoato).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis liofilizatas.
Baltos ar beveik baltos spalvos liofilizatas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ūminio migrenos priepuolio su aura ar be jos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Bendrybės

MAXALT neturėtų būti vartojama profilaktiškai. MAXALT geriamojo liofilizato nereikia užsigerti skysčiais.

Geriamasis liofilizatas yra išleidžiamas lizdinėmis plokštelėmis, kurios dedamos į išorinį aliuminio paketėlį. Pacientams reikia paaiškinti, kad lizdinė plokštelė iš išorinio paketėlio išimama tik prieš pat vartojant. Lizdinė plokštelė atidaroma sausomis rankomis, išimamas geriamasis liofilizatas ir dedamas ant liežuvio, kur jis, veikiamas seilių, ištirps ir bus nurytas.

18 metų ir vyresni suaugusieji

Rekomenduojama dozė yra 10 mg. Klinikinė patirtis parodė, kad šios dozės klinikinė nauda yra optimali.

Kartotina dozė. Tarp dviejų vienkartinių vaistinio preparato dozių vartojimo turi praeiti ne mažiau kaip 2 valandos; per 24 valandas galima suvartoti ne daugiau kaip 30 mg.

- Per 24 valandas pasikartojęs galvos skausmas. Jei, praėjus pirminiam priepuoliui, galvos skausmas pasikartoja, vaistinį preparatą galima vartoti kartotinai. Reikia laikytis aukščiau aprašytų dozavimo apribojimų.

- Kai nėra efekto. Kontroliuojamų klinikinių studijų metu netirta, ar antroji vaistinio preparato dozė tam pačiam priepuoliui gydyti, kai pirmoji dozė nepadeda, yra efektyvi.

Klinikiniai tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems vaistinis preparatas per pirmąjį priepuolį nepadėjo, per kitus priepuolius gali būti efektyvus.

Išleidžiama ir 5 mg dozė, kuri yra mažiau efektyvi negu 10 mg. Ši dozė gali tikti kai kuriems pacientams, pvz., vartojantiems propranololį.

Propranololį vartojantys pacientai. Propranololį vartojantiems pacientams reikėtų skirti 5 mg MAXALT dozę, daugiausia iki 3 dozių per 24 valandas (žr. 4.5 skyrių).

Vaikai

Vaikai (iki 12 metų)
Nėra duomenų apie rizatriptano vartojimą vaikams iki 12 metų. Taigi jį vartoti šio amžiaus vaikams nerekomenduojama.

Paaugliai (12-17 metų)
Nenustatyta, ar MAXALT saugus vartoti ir efektyvus vaikams. Taigi MAXALT nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų pacientams. Placebo kontroliuojamame tyrime MAXALT tablečių (5 mg) efektyvumas neįrodytas. Stebėti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas rizatriptanui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Kartu vartojami ar ne daugiau kaip prieš 2 savaites vartoti monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai.

Kitos kontraindikacijos priklauso nuo šios klasės junginių farmakodinaminių savybių:
Nekontroliuojama hipertenzija.
Nustatyta vainikinių arterijų liga, apimanti ir išeminę širdies ligą (krūtinės anginą, buvusį miokardo infarktą, įrodytą besimptomę išemiją), išeminės širdies ligos požymiai ar Prinzmetalio angina.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

MAXALT turėtų būti skiriama tik tokiems pacientams, kuriems yra aiški migrenos diagnozė. MAXALT netinka žmonėms, kuriuos vargina bazinė ar hemipleginė migrena.

MAXALT nereikėtų skirti gydyti "atipiniams" galvos skausmams, t. y. tokiems, kurie gali būti susiję su sunkiomis medicininėmis būklėmis (pvz., insultu, plyšusia aneurizma), kai galvos smegenų kraujagyslių vazokonstrikcija gali būti žalinga.

Yra keletas pranešimų apie sunkius koronarinius reiškinius, sukeltus šios klasės vaistinių preparatų, iš jų ir MAXALT (žr. 4.8 skyrių). Rizikos grupės pacientams, kuriems yra didesnė tikimybė susirgti vainikinių arterijų liga (pvz., sergantiems hipertenzija, diabetu, rūkantiems ir tiems, kurių nemažai kraujo giminaičių sirgo vainikinių arterijų liga), reikėtų ištirti širdį ir kraujagysles prieš skiriant šį vaistinį preparatą. MAXALT nerekomenduojama skirti sergantiesiems vainikinių arterijų liga (žr. 4.3 skyrių).

Kitų 5-HT1B/1D agonistų (pvz., sumatriptano) negalima vartoti kartu su MAXALT.

Tarp ergotamino tipo vaistinių preparatų (pvz., ergotamino, dihidroergotamino ar metisergido) ir MAXALT vartojimo turi praeiti ne mažiau kaip 6 valandos. Klinikinės farmakologijos studijos metu, kai 16 sveikų vyrų gavo geriamojo rizatriptano ir ergotamino parenteraliai, suminis vazospazminis poveikis nebuvo stebėtas, tačiau teoriškai jis galimas.

Fenilketonurija. Fenilketonurija sergantiems pacientams būtina pasakyti, kad MAXALT geriamuosiuose liofilizatuose yra fenilalanino (kaip sudedamosios aspartamo dalies). Viename 5 mg geriamajame liofilizate yra 1,05 mg fenilalanino, 10 mg geriamajame liofilizate – 2,10 mg fenilalanino.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoaminooksidazės inhibitoriai. Didžioji rizatriptano dalis yra metabolizuojama "A" potipio monoaminooksidazės (MAO-A). Rizatriptano ir jo aktyviojo N-monodemetilmetabolito koncentracija plazmoje padidėjo kartu vartojant selektyvų, grįžtamojo veikimo MAO-A inhibitorių. Panašiai ar stipriau turėtų veikti neselektyvūs, negrįžtamojo veikimo MAO inhibitoriai. Negalima skirti MAXALT pacientams, vartojantiems MAO inhibitorius (žr. 4.3 skyrių).

Beta adrenoblokatoriai. Rizatriptano koncentracija plazmoje gali padidėti kartu vartojant propranololį. Ji, matyt, padidėja dėl metabolinės dviejų vaistinių preparatų sąveikos pirmojo praėjimo pro kepenis metu, nes MAO-A yra svarbi tiek rizatriptano, tiek propranololio metabolizmui. 5 mg MAXALT dozė rekomenduojama pacientams, vartojantiems propranololį (žr. 4.2 skyrių). Tarp rizatriptano ir beta adrenoblokatorių nadololio ar metoprololio farmakokinetinės saveikos nestebėta. Remiantis in vitro duomenimis, farmakokinetinės sąveikos neturėtų būti ir su timololiu bei atenololiu.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo laikotarpiu

Nėščių moterų rizatriptano vartojimas netirtas.

Atliekant vaisiaus formavimosi ir toksiškumo reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis ir triušiais, gavusiais šio vaistinio preparato, poveikio vaisiui ir apsigimimų dėl jo vartojimo nestebėta; nebuvo nustatyta jokių reprodukcijos pokyčių ankstyvojo ar vėlyvojo vaikingumo bei žindymo laikotarpiais. Šių tyrimų metu ilgai ir pakankamai didelės dozės vaistinio preparato buvo patelės organizme, piene ir vaisiaus audiniuose.

Pagal toksinį vaistinio preparato poveikį gyvūnų reprodukcijai ir vaisiaus formavimuisi ne visada galima spręsti apie jo poveikį žmogui, todėl MAXALT nėščiosioms turėtų būti skiriama tik tuomet, kai neišvengiama.

Vartojimas žindymo laikotarpiu

Tiriant žiurkes, nustatyta, kad rizatriptano su pienu išsiskiria daug, tačiau šalutinių gydymo reiškinių nestebėta. Duomenų apie žmones nėra.

Pagal gyvūnų reprodukcijos tyrimus ne visada galima spręsti apie vaistinio preparato poveikį žmogaus organizmui, todėl žindyvėms MAXALT skirti reikia labai atsargiai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kai kuriems pacientams migrena ar vartojamas MAXALT gali sukelti mieguistumą. Taip pat buvo pranešta apie galvos svaigimą vartojant MAXALT. Taigi pacientai turėtų įvertinti savo gebėjimą atlikti sudėtingas užduotis per migrenos priepuoli ar pavartojus MAXALT.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

MAXALT (ir tabletės, ir RPD forma) buvo įvertintas po kontroliuojamų klinikinių tyrimų, trukusių iki vienerių metų, su daugiau kaip 3600 ligonių. Dažniausi šalutiniai reiškiniai buvo galvos svaigimas, mieguistumas ir astenija bei nuovargis.

Pasitaikė kitų šalutinių reiškinių pacientams, vartojusiems vienkartines ar daugkartines MAXALT 5 mg arba 10 mg dozes. Žemiau mažėjimo tvarka pagal organizmo sistemas išvardyti trumpų (dažnumas ³ 1% ir didesnis negu vartojant placebo) ar ilgalaikių (dažnumas ³ 1%) klinikinių tyrimų metu stebėti šalutiniai reiškiniai:
Širdies sutrikimai: plakimas, tachikardija;
Kraujagyslių sutrikimai: karščio priplūdimas;
Virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, vėmimas, burnos sausumas, viduriavimas, dispepsija, troškulys, pilvo skausmas;
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: kaklo skausmas, sąstingis, sunkumo jausmas tam tikrose srityse, tam tikrų sričių sustandėjimas, raumenų silpnumas;
Nervų sistemos sutrikimai: galvos skausmas, parestezija, pablogėjęs mąstymas, nemiga, hipestezija, tremoras, ataksija, nervingumas, galvos sukimasis, dezorientacija;
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: diskomfortas ryklėje, dusulys, krūtinės skausmas;
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: paraudimas, niežėjimas, padidėjęs prakaitavimas;
Akių sutrikimai: miglotas matymas;

Sinkopė (alpimas) ir hipertenzija pasitaikė retai (£ 0,1% ligonių).

Šalutiniai reiškiniai, stebėti vartojant MAXALT geriamuosius liofilizatus, buvo panašūs kaip ir vartojant MAXALT tabletes.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką

Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos praneštos labai retai ir dažniausiai pacientams, turintiems koronarinės širdies ligos (miokardo išemijos arba infarkto), cerebrovaskulinio priepuolio rizikos veiksnių.

Taip pat pranešta apie šias nepageidaujamas reakcijas:
Imuninės sistemos sutrikimai: padidėjusio jautrumo reakcija, anafilaksija ir (arba) anafilaktoidinė reakcija, angioedema (pvz., veido edema, liežuvio pabrinkimas, gerklų edema), švokštimas, dilgėlinė, bėrimas, toksinė epidermio nekrolizė;
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: veido skausmas;
Nervų sistemos sutrikimai: sutrikęs skonis.

4.9 Perdozavimas

Daugiau kaip 300 pacientų paprastai gerai toleravo 40 mg rizatriptano (vartojant vieną ar du kartus, darant 2 valandų pertrauką tarp dozių). Dažniausi ir su vaistinio preparato vartojimu susiję šalutiniai reiškiniai buvo galvos svaigimas ir mieguistumas.

Per klinikinės farmakologijos tyrimus, kuriuose 12 asmenų gavo 80 mg bendrą kumuliacinę rizatriptano dozę (paskirtą per keturias valandas), dviem pasireiškė sinkopė ir (arba) bradikardija. Vienai 29 metų moteriai, praėjus trims valandoms po bendros 80 mg rizatriptano dozės (paskirtos per dvi valandas), prasidėjo vėmimas, bradikardija ir galvos svaigimas. Praėjus valandai nuo kitų simptomų pradžios, buvo stebėta į gydymą atropinu reaguojanti III laipsnio AV blokada. Kitam tiriamajam, 25 metų vyrui, buvo laikinas galvos svaigimas, sinkopė, šlapimo nelaikymas ir 5 sekundžių sistolinė pauzė (EKG vaizduoklyje), įvykusi tuoj pat po skausmingos venopunkcijos. Venopunkcija buvo atlikta po dviejų valandų, kai tiriamasis gavo bendrą 80 mg rizatriptano dozę (paskirtą per keturias valandas).

Be to, remiantis rizatriptano farmakologija, perdozavus gali pasireikšti hipertenzija ar kitų sunkesnių širdies ir kraujagyslių simptomų. Perdozavus MAXALT, reikėtų išvalyti virškinimo traktą (pvz., išplauti skrandį ir paskui duoti aktyvintos anglies). Kliniškai ir elektrokardiografiškai pacientą reikėtų stebėti mažiausiai 12 valandų, net jei nėra klinikinės simptomatikos.

Nežinoma, kaip peritoninė dializė arba hemodializė veikia rizatriptano koncentraciją serume.

Apytikrė peroraliai skiriamo rizatriptano LD50 pelėms ir žiurkėms atitinkamai buvo 700 mg/kg ir 2227 mg/kg. Apytikrė vartojamo į veną vaistinio preparato LD50 pelėms ir žiurkėms atitinkamai buvo 89 ir 141 mg/kg.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakoterapinė grupė. Selektyvūs serotonino receptorių agonistai.
ATC kodas. N02C C04

5.1 Farmakodinaminės savybės

Veikimo mechanizmas

Rizatriptanas, aktyvus vartojamas peroraliai, yra stiprus serotonino receptorių agonistas, kuris, kaip parodė radioligandų jungimo ir funkciniai farmakologiniai biologiniai mėginiai, selektyviai veikia 5-HT1B ir 5-HT1D receptorius. Rizatriptano poveikis nėra kliniškai svarbus 5-HT2 ar 5HT3 tipo serotonino receptoriams, taip pat  ir  adrenoreceptoriams, dopamino receptoriams, histamino receptoriams, muskaro ar benzodiazepino receptoriams.

Rizatriptanas veikia galvos kraujagyslių 5-HT1B receptorius, sukeldamas selektyvią ekstracerebrinių intrakranijinių arterijų, kurios, manoma, išsiplečia per migrenos priepuolį, susitraukimą. Teigiama, kad šių arterijų vazodilatacija ir sensorinių trišakio nervo skausmo patologinių takų stimuliacija yra svarbiausi migrenos patogenezės mechanizmai. Rizatriptanas selektyviai sumažina kraujo tėkmę miego arterijoje šunims, esantiems anestezijos būsenoje, ir gerokai silpniau veikia vainikinių ir plaučių arterijų kraujotaką.

Veikdamas periferinius ir centrinius 5-HT1D receptorius, kurių yra gyvūnų bei žmogaus trišakiame nerve, rizatriptanas taip pat slopina kranijinius patologinius jutimo kelius. Stimuliuojami šie trišakiai nervai atpalaiduoja peptidus (pvz., substanciją P, su kalcitonino genu susijusį peptidą ir neurokininą A), kurie gali sukelti vazodilataciją ir jautrių audinių apie kraujagysles uždegimą bei kurie perduoda informaciją apie skausmą į centrinę nervų sistemą. Gyvūnams rizatriptanu aktyvinami trišakio nervo 5-HT1D receptoriai neleidžia atsipalaiduoti šiems peptidams, dėl to sumažėja jautrių kraujagyslių dilatacija, sumažėja kietojo smegenų dangalo uždegimas ir susilpnėja įcentrinis skausmo perdavimas. Šie veiksniai taip pat gali turėti įtakos rizatriptano klinikiniam efektyvumui palengvinant migrenos simptomatiką.

Rizatriptanas tik silpnai, iš dalies agonistiškai konstrikciškai veikia žmogaus izoliuotus vainikinių arterijų segmentus in vitro. Tai rodo, kad rizatriptanas neveikia 5-HT2A receptorių, kurie yra šių kraujagyslių kontrakcijos mediatoriai.

Farmakodinamika

MAXALT efektyvumas gydant ūminį migrenos priepuolį buvo nustatytas dviejų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamų tyrimų, kurių modelis buvo panašus į MAXALT tablečių tyrimus, metu. Vaistinis preparatas pradėjo veikti po 30 minučių nuo vaistinio preparato išgėrimo. Vieno tyrimo (n-311) metu po dviejų valandų palengvėjo maždaug 66% pacientų, vartojusių MAXALT 5 mg ir 10 mg, lyginant su 47% vartojusių placebo. Didesnio tyrimo (n-547) metu po dviejų valandų palengvėjo 59% pacientų, vartojusių MAXALT 5 mg ir 74% pacientų, vartojusių 10 mg, lyginant su 28% vartojusių placebo. Po 2 valandų 10 mg dozė buvo efektyvesnė už 5 mg dozę. MAXALT taip pat palengvino bendrą negalavimą, pykinimą, fotofobiją ir fonofobiją, kurie lydėjo migrenos priepuolius.

Remiantis geriamųjų tablečių tyrimais, rizatriptanas yra efektyvus migrenai, susijusiai su mėnesinėmis, gydyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija

Rizatriptanas, pavartotas peroraliai, greitai ir visiškai rezorbuojamas. Vidutinis geriamojo liofilizato biologinis prieinamumas yra apie 40-45%, o vidutinė maksimali koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro maždaug per 1,6-2,5 valandos (Tmax). Peroralinis tabletės vartojimas kartu su riebiais pusryčiais neturėjo įtakos rizatriptano rezorbcijos laipsniui, bet ji šiek tiek sulėtėjo. Klinikinių tyrimų metu MAXALT buvo skiriama neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

Pasiskirstymas

Rizatriptano su plazmos baltymais susijungia nedaug (14%). Pasisikirstymo tūris vyrams yra apie 140 litrų ir moterims – 110 litrų.

Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad nedaug rizatriptano praeina pro hematoencefalinį barjerą.

Biotransformacija

Svarbiausias rizatriptano metabolizmo būdas yra nuo monoaminooksidazės-A (MAO-A) priklausomas oksidacinis deaminimas į indolacto rūgšties metabolitą, kuris farmakologiškai yra neaktyvus. N-monodemetilinto rizatriptano metabolito, kuris 5HT1B/D receptorius veikia panašiai kaip pirminis junginys, susidaro labai nedaug, ir jis beveik neturi įtakos farmakodinaminiam rizatriptano aktyvumui. N-monodemetilinto rizatriptano koncentracija plazmoje sudaro apie 14% pirminio junginio koncentracijos ir jo eliminacijos laipsnis yra panašus. Kiti mažesni metabolitai yra N-oksidas, 6‑hidroksijunginys ir 6-hidroksimetabolito bei sulfato porinis junginys. Jie farmakologiškai neaktyvūs. Išgėrus 14C žymėtojo rizatriptano, apie 17% plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos sudaro rizatriptanas.

Eliminacija

Rizatriptano pusinės eliminacijos iš vyrų ir moterų plazmos periodas trunka vidutiniškai 2-3 valandos. Paskyrus į veną £60 mg/kg, rizatriptano farmakokinetika vyrams yra tiesinė, o moterims - artima tiesinei. Rizatriptano plazmos klirenso vidurkis vyrams yra apie 1000-1500 ml/min, moterims - apie 900-1100 ml/min; apie 20-30% šio kiekio sudaro inkstų klirensas. Išgėrus 14C žymėtojo rizatriptano apie 80% radioaktyviosios medžiagos išsiskiria su šlapimu, apie 10% - su išmatomis. Tai rodo, kad daugiausia metabolitų pasišalina pro inkstus.

Po peroralinių nuo 2,5 mg iki 10 mg dozių rizatriptano farmakokinetika yra beveik tiesinė. Apie 14% peroralinės dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio rizatriptano pavidalu, o 51% - kaip indolacto rūgšties metabolitas; tai atspindi pirmojo praėjimo pro kepenis metabolizmą.

Kai MAXALT 10 mg buvo skiriama kas 2 valandas 3 kartus tris dienas iš eilės, rizatriptano koncentracija plazmoje per vieną dieną didėjo atitinkamai jo t½, bet vaistinio preparato akumuliacijos plazmoje iš vienos dienos į kitą nestebėta.

Pacientų apibūdinimas

Lytis. Rizatriptano (išgėrus 10 mg) AUC [plotas po koncentracijos kreive] vyrams buvo maždaug 25% mažesnis, Cmax 11% mažesnė ir Tmax susidarė maždaug tuo pat metu lyginant su moterimis. Akivaizdus farmakokinetikos skirtumas neturėjo klinikinės reikšmės.

Vyresni pacientai. Rizatriptano koncentracija vyresnių žmonių (nuo 65 metų iki 77 metų) plazmoje buvo panaši kaip ir jaunų.

Sutrikusi kepenų funkcija. Ligonių, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi dėl lengvos ar vidutinės alkoholinės kepenų cirozės, peroraliai vartojamo rizatriptano koncentracija plazmoje buvo panaši kaip ir jaunų vyrų bei moterų.

Sutrikusi inkstų funkcija. Pacientų, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi (kreatinino klirensas 10-60 ml/min/1,73 m2), rizatriptano AUC reišmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų. Hemodializuojamų pacientų rizatriptano AUC buvo maždaug 44% didesnė negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Maksimali rizatriptano koncentracija plazmoje pacientams, kuriems nustatytas visų laipsnių inkstų funkcijos sutrikimas, buvo panaši kaip ir sveikų asmenų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Potencialus rizatriptano toksiškumas buvo įvertintas per toksiškumo tyrimus, trukusius iki vienerių metų, kai šunimis ir žiurkėmis buvo skiriamos kartotinės peroralinės dozės, taip pat iki 14 savaičių tiriant peles. Tiriant nepastebėta jokių nepageidaujamų požymių, kurie neleistų skirti MAXALT žmonėms rekomenduojamas gydomąsias dozes.

Potencialus rizatriptano karcinogeniškumas buvo įvertintas 106 savaičių tyrimų su žiurkėmis ir 100 savaičių tyrimų su pelėmis, gavusiomis peroraliai iki 125 mg/kg per parą (625 kartus didesnę dozę negu 10 mg ar 0,2 mg/kg dozė žmonėms), metu. Šios dozės pagal AUC iki 600 kartų žiurkėms ir 400 kartų pelėms viršijo gydomųjų 10 mg (0,2 mg/kg), vartojamų žmogui, dozių ribas. Didinant rizatriptano dozes žiurkėms ir pelėms, karcinogeniškumo nestebėta.

Metaboliškai aktyvinamas ar neaktyvinamas, rizatriptanas nebuvo nei genotoksiškas, nei mutageniškas, nei klastogeninis per visus genetinio toksiškumo in vitro ir in vivo tyrimus: mikrobų mutageniškumo, chromosomų aberacijos mėginių in vitro, žinduolių ląstelių V-79 mutagenezės mėginių in vitro, šarminio išplovimo / žiurkių hepatocitų mėginio in vitro ir chromosomų aberacijos pelių kaulų čiulpuose mėginio in vivo.

Žiurkių patelėms ir patinams, gavusiems peroraliai rizatriptano atitinkamai iki 100 mg/kg ir 250 mg/kg per parą (500 ir 1250 kartų didesnes dozes negu 10 mg ar 0,2 mg/kg dozės žmogui), šalutinių reiškinių vaisingumui ar reprodukcijai, toksiškumo vaisiui ar apsigimimų, išskyrus šiek tiek sumažėjusią kūno masę nuo didelių dozių, nestebėta. Be to, nepakito reprodukcijos rodikliai ankstyvojo ar vėlyvojo vaikingumo bei žindymo laikotarpiais. Šios dozės daugiau kaip 900 kartų viršijo žmogaus, vartojusio 10 mg (0,2 mg/kg), dozę remiantis AUC santykiu, apskaičiuotu pagal vaistinio preparato koncentracijas žindančioms žiurkėms ir žmonėms. Vaistinio preparato daug prasiskverbia pro placentos barjerą, vaisiaus plazmoje koncentracija sudaro nuo 20% iki 40% koncentracijos patelės plazmoje. Daug jo patenka ir į pieną; vaistinio preparato koncentracija piene buvo 5 ir daugiau kartų didesnė negu patelės plazmoje. Nors šių tyrimų metu buvo didelė patelės, vaisiaus ir atsivestų jauniklių ekspozicija rizatriptanui, tačiau su vaistiniu preparatu susijusių šalutinių reiškinių, kurie veiktų pirmos kartos išgyvenamumą, raidą, elgesį, reprodukciją ar sėklidžių histologiją, nestebėta, taip pat nenustatyta poveikio antros kartos palikuonims.

Taip pat nestebėta jokių šalutinių reiškinių, veikiančių vaisiaus raidą ir toksiškų jam, sukeliančių apsigimimus (išskyrus šiek tiek sumažėjusią kūno masę nuo didelių dozių), kai apvaisintoms triušių patelėms buvo skiriama rizatriptano iki 50 mg/kg per parą (250 kartų didesnės dozės negu 10 mg ar 0,2 mg/kg dozės žmogui). Vartojant šias dozes, susidarė didelė vaistinio preparato koncentracija žindančioms patelėms ir, remiantis AUC santykiu, apskaičiuotu pagal žindančių triušių vaistinio preparato koncentracijas, 475 kartus viršijo ribas, lyginant su žmonėmis, gavusiais 10 mg (0,2 mg/kg). Vaistinio preparato daug praeina pro placentos barjerą, ir koncentracija vaisiaus audiniuose buvo nuo 42% iki 49% koncentracijos patelės plazmoje.

Žiurkėms ir triušėms ankstyvojo bei vėlyvojo nėštumo laikotarpiais skiriant rizatriptano dozes, daug kartų viršijančias žmogaus gydomasias dozes, neigiamos įtakos vaisiaus raidai nebuvo. Remiantis koncentracija vaisiaus plazmoje ir audiniuose, buvo įrodyta, kad daug rizatriptano prasiskverbia pro placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina
Manitolis
Glicinas
Aspartamas
Pipirmėčių skonio medžiaga

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

36 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Į aliuminio paketėlį įdėta lizdinė plokštelė, kurioje yra vienas geriamasis liofilizatas. Dėžutėje yra 2 arba 6 geriamieji liofilizatai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ligoniams reikia paaiškinti, kad lizdinė plokštelė iš išorinio aliuminio paketėlio išimama tik prieš pat vartojant. Po to lizdinė plokštelė atidaroma sausomis rankomis, geriamasis liofilizatas išimamas ir dedamas ant liežuvio, kur jis, veikiamas seilių, ištirps ir bus nurytas.