Granocyte 34

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
GRANOCYTE ® 34 (33,6  106 TV/1 ml)
milteliai ir tirpiklis užpildytame švirkšte injekciniam tirpalui ruošti
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
GRANOCYTE 34 sudėtyje yra lenograstimo – rekombinacinio glikoproteino (rŽG-KSF), atitinkančio žmogaus granulocitų kolonijas sti­muliuojantį faktorių, išskirtą iš žmo­gaus ląstelių linijos CHU-2. Lenograstimas sinte­zuo­jamas ir glikozilinamas žin­duo­lio (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelių sistemoje.
Liofilizatas
rŽG-KSF (lenograstimas) 33,6 mln. TV * (263 mikrogramų)
* Matuojama GNFS-60 biologiniu mėginiu in vitro (lyginant su PSO žmo­gaus G-KSF tarptau­ti­niu standartu).
Tirpiklis
Injekcinis vanduo 1 ml
Preparato ir tirpiklio kiekiai yra 5 % didesni, todėl išsiurbiamas ir lio­fi­li­za­tui tirpinti naudojamas tirpiklio tūris yra 1,05 ml. Tokie kiekiai parinkti norint gauti 1 ml GRA­NO­CYTE 34 tirpalo.
1 ml paruošto GRANOCYTE 34 tirpalo yra 33,6 mln. TV * (263 mikrogramų) rŽG-KSF. Ištirpintas preparatas – tai buferinis druskos rūgšties tirpalas (pH = 6,5), kurio sudėtyje yra 2,5 % manitolio, 1 % arginino, 1 % fenilalanino, 0,1 % metionino ir 0,01 % polisorbato 20.
3. VAISTO FORMA
Milteliai ir tirpiklis injekciniam arba infuziniam tirpalui ruošti.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Terapinės indikacijos
Neutropenijos trukmei sutrumpinti nemieloidinėmis piktybinėmis ligomis ser­gan­tiems pa­cientams, kuriems sunaikinami, o po to transplantuojami kaulų čiulpai (jei ilgalaikės sunkios neutropenijos pavojus laikomas padidėjusiu).
Sunkios neutropenijos trukmei sutrumpinti ir jos komplikacijoms suma­žin­ti atlie­kant chemoterapiją nustatytais režimais, kurių sukeliamos feb­ri­li­nės neutropenijos daž­nis yra reikšmingas.
Periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti.
Pastaba. Nenustatyta, ar saugu GRANOCYTE 34 vartoti kartu su citotoksiniais vaistais, ku­riems būdingas kumuliacinis arba dominuojantis mielotoksiškumas trom­bocitų eilės ląstelėms (nitrozokarbamido dariniais, mitomicinu). Šių vaistų toksinį po­vei­kį, ypač trom­bocitams, GRANOCYTE 34 gali net sustiprinti.
4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas
Rekomenduojama GRANOCYTE 34 dozė – 150 mikrogramų/m2 (19,2 mln. TV/m2) per parą. Veiksmingumu ji atitinka 5 mikrogramus/kg (0,64 mln. TV/kg) per parą:
po kaulų čiulpų transplantacijos;
po citotoksinės chemoterapijos nustatytais režimais;
periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti po chemoterapijos.
GRANOCYTE 34 skiriama pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas iki 1,8 m2.
Rekomenduojama atskirai vartojamo GRANOCYTE 34 dozė periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti – 10 mikrogramų/kg (1,28 mln. TV/kg) per parą.
4.2.1. Suaugusiems
Po kaulų čiulpų transplantacijos
GRANOCYTE 34 vartojama kasdien, rekomenduojama dozė – 150 mikrogra­mų/m2 (19,2 mln. TV/m2) per parą. Vaistas atskiedžiamas izotoniniu druskos tirpalu ir infuzuo­ja­mas į veną per 30 min. arba švirkščiamas po oda. Vartojimas pradedamas kitą dieną po transplantacijos (žr. skirsnyje “Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija”). GRA­NO­CYTE 34 vartojamas tol, kol praeis diena, kai neutrofilų skaičius turėtų būti mini­ma­lus, ir stabilizuosis toks jų skaičius, kuriam esant šio vaisto vartojimą galima nu­trau­k­ti. Prireikus gydymas tęsiamas iki 28 dienų.
Tikėtina, kad per 14 dienų po kaulų čiulpų transplantacijos 50 % pacientų neutrofilų skaičius normalizuosis.
Po citotoksinės chemoterapijos nustatytais režimais
GRANOCYTE 34 vartojama kasdien, rekomenduojama dozė – 150 mikro­gra­mų/m2 (19,2 mln. TV/m2) per parą – švirkščiama po oda. Vartojimas pradedamas kitą die­ną po chemoterapijos (žr. skirsnyje “Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu
instrukcija”). GRA­NO­CY­TE 34 vartojamas tol, kol praeis diena, kai neutrofilų skaičius turėtų būti mini­ma­lus, ir stabilizuosis toks jų skaičius, kuriam esant šio vaisto vartojimą galima nu­trau­k­ti. Prireikus gydymas tęsiamas iki 28 dienų.
Per dvi pirmąsias gydymo dienas neutrofilų skaičius gali trumpam padidėti, tačiau gy­dy­mo nutraukti negalima, kadangi jį tęsiant neutrofilų skaičius dažniausiai tampa mažiausias anksčiau ir normalizuojasi greičiau.
Periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti
Po chemoterapijos GRANOCYTE 34 vartojamas kasdien, rekomenduojama dozė – 150 mikrogramų/m2 (19,2 mln. TV/m2) per parą – švirkščiama po oda. Vaistas pradedamas vartoti kitą dieną po chemoterapijos ir vartojamas tol, kol praeis diena, kai neutrofilų skaičius turėtų būti minimalus, bei stabilizuosis toks jų skaičius, kuriam esant šio vaisto vartojimą galima nu­trau­k­ti.
Leukaferezę reikėtų atlikti tada, kai praėjus dienai, kurią neutrofilų skaičius turėtų būti minimalus, nustatoma, kad jis didėja, arba patvirtintu metodu ištyrus CD34+ ląstelių skaičių. Jei ekstensyvi chemoterapija netaikyta, vienos leukaferezės dažnai užtenka minimaliam pakankamam CD34+ ląstelių skaičiui (bent 2  106/kg) gauti.
Jei periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti GRANOCYTE 34 varto­ja­mas vienas, tai 4-6 dienas kasdien jo švirkščiama po oda, rekomenduojama dozė – 10 mikrogramų/kg (1,28 mln. TV/kg) per parą. Leukaferezė atliekama 5-7-ąją dieną.
Jei ekstensyvi chemoterapija netaikyta, vienos leukaferezės dažnai užtenka mini­ma­liam pakankamam CD34+ ląstelių skaičiui (bent 2  106/kg) gauti.
Sveikiems donorams 5-6 dienas kasdien švirkščiant po 10 mikrogramų/kg GRANO­CY­TE 34 po oda, iš 83 % jų per vieną leukaferezę, o iš 97 % – per dvi gaunama bent 3  106/kg CD34+ ląstelių.
Šis vaistas vartojamas tik bendradarbiaujant su gydymo centru, kuris turi onkologinių ir (ar) hematologinių ligų gydymo patirties.
4.2.2. Senyviems žmonėms
Klinikiniuose GRANOCYTE 34 tyrimuose nedidelis iki 70 metų amžiaus pacientų skaičius dalyvavo, tačiau specialių tyrimų su senyvais žmonėmis neatlikta, todėl nus­ta­tyti speci­fi­nių dozavimo rekomendacijų jiems negalima.
4.2.3. Vaikams

Nustatytas GRANOCYTE 34 saugumas ir efektyvumas vyresniems kaip 2 metų vaikams po kaulų čiulpų transplantacijos.
4.3. Kontraindikacijos
GRANOCYTE 34 nereikėtų vartoti:
jei padidėjęs organizmo jautrumas vaisto veikliajai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai;
norint padidinti citotoksinės chemoterapijos dozės intensyvumą iki didesnių negu nustatyta dozių ar intensyvesnių derinių (šis vaistas gali susilpninti citotoksinių vaistų mielotoksiškumą, bet ne bendrąjį toksiškumą);
kartu su citotoksiniais chemoterapiniais vaistais.
Be to, GRANOCYTE 34 nereikėtų vartoti pacientams, sergantiems:
mieloidiniais piktybiniais navikais, išskyrus ūminę mieloidinę leukemiją de novo;
ūmine mieloidine leukemija de novo (jaunesniems kaip 55 metų);
ūmine mieloidine leukemija de novo, jei citogenetikos tyrimų duomenys palankūs, t.y. t (8;21), t (15;17) ir inv (16).
4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Piktybinių ląstelių augimas
Granulocitų kolonijas sti­muliuojantis faktorius gali skatinti mieloidinių ląstelių augimą in vitro, galima pastebėti panašų poveikį ir kai kurioms nemieloidinėms ląstelėms in vitro.
Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu GRANOCYTE 34 skirti pacientams, sergantiems mielodisplazija, antrine ūmine mieloidine leukemija arba lėtine mielogenine leukemija, todėl pagal šias indikacijas jo nereikėtų vartoti. Ypatingo dėmesio reikėtų lėtinės mieloidinės leukemijos blastinei transformacijai diferencijuoti nuo ūminės mieloidinės leukemijos.
Klinikiniais tyrimais nenustatyta, ar GRANOCYTE 34 turi įtakos mielodisplazinio sindromo progresavimui į ūminę mieloidinę leukemiją. Jei yra ikipiktybinė mieloidinė būklė, GRANOCYTE 34 vartojamas atsargiai. Kai kurie nespecifiniai navikai išimtiniais atvejais gali turėti G-KSF receptorių, todėl re­ko­menduojamos atsar­gu­mo priemonės, jei vartojant rŽG-KSF navikas nelauktai vėl pradeda augti.
Leukocitozė
Klinikinių tyrimų metu nė vienam iš 174 pacientų, kuriems po kaulų čiulpų trans­plan­ta­ci­jos GRANOCYTE 34 buvo skiriama 5 mikrogramų/kg (0,64 mln. TV/kg) paros do­zė­mis, leukocitų skaičius neviršijo 50  10 9/l. Mažiau kaip 5 % pacientų, kuriems po citotoksinės che­moterapijos skirta 5 mikrogramai/kg (0,64 mln. TV/kg) GRA­NO­CY­TE 34 per parą, leukocitų skaičius pasiekė ar viršijo 70  109/l. Nepageidaujamų poveikių, tiesiogiai susi­ju­sių su tokio laipsnio leukocitoze, nepastebėta. Atsižvelgiant į galimus pavojus, susijusius su sunkia leukocitoze, gydant GRA­NO­­CY­TE 34 reikėtų reguliariai tirti leukocitų skaičių. Jei po to, kai praeina numatomo mažiausiojo leukocitų skaičiaus diena, jų skaičius vir­ši­ja 50  109/l, GRANOCYTE 34 vartojimą reikėtų nedelsiant nutrauk­ti.
Periferinio kraujo pirmtakinėms ląstelėms mobilizuoti vartojamą GRANOCYTE 34 rei­kė­tų nutraukti leukocitų skaičiui viršijus 70  109/l.
Nepageidaujamas poveikis plaučiams
Atsiradę plaučių pažeidimo požymiai (pvz., kosulys, karščiavimas ir dusulys) kartu su plaučių infiltratus rodančiais radiologiniais požymiais ir pablogėjusia plaučių funkcija gali būti preliminariniai suaugusiųjų respiracinio distreso požymiai.
Tokiu atveju reikėtų nutraukti GRANOCYTE 34 vartojimą ir atitinkamai gydyti.
Kaulų čiulpų transplantacija
GRANOCYTE 34 įtaka ūminės ir lėtinės transplantantas prieš šeimininką ligos dažniui ir sunkumui tiksliai neištirta.
Pavojai, susiję su chemoterapijos dozių intensyvinimu
Su intensyvesne chemoterapija derinamo GRANOCYTE 34 saugumas ir efektyvumas dar neištirti. GRANOCYTE 34 nereikėtų skirti intervalams tarp chemoterapijos kursų mažinti iki trumpesnių negu nustatyta ar nustatytoms chemoterapinių vaistų dozėms didinti. Ant­ros fazės chemoterapijos intensyvinimo tyrimo metu skiriant GRA­NO­CY­TE 34, vaistų do­zes teko riboti dėl nemielotoksinio poveikio.
Specialios atsargumo priemonės mobilizuojant periferinio kraujo pirmtakines ląsteles
Mobilizavimo būdo parinkimas. Klinikiniai tyrimai parodė, kad GRANOCYTE 34 vartojant po chemoterapijos periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių mobilizuojama dau­giau negu jį vartojant vieną (tirta ta pati pacientų populiacija toje pačioje labo­ra­to­ri­jo­je), tačiau, pasirenkant vieną iš šių dviejų mobilizavimo būdų, reikėtų individualiai atsi­žvel­gti į vaisto vartojimo tikslą.

Ankstesnė citotoksinė chemoterapija ir (arba) radioterapija
Jei anksčiau taikyta ekstensyvi kaulų čiulpus slopinanti chemoterapija ir (arba) radio­te­ra­pi­ja, gali nepavykti mo­bi­lizuoti tiek periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių, kad su­si­da­rytų minimalus reikiamas CD34+ ląstelių kiekis (bent 2  106/kg) ir pakan­ka­mai nor­ma­lizuotųsi he­matologiniai ro­dikliai.
Periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių transplantavimą gydymo kurso metu reikia numatyti iš anksto. Ypatingą dėmesį mobilizuotų peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinių ląstelių kiekiui reikėtų skirti prieš pradedant chemoterapiją didelėmis dozėmis. Jei jų atsargų yra mažai, periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių transplantavimo programą reikėtų keisti kitu gydymo būdu.
Peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinių ląstelių atsargų nustatymas
Įvairiose laboratorijose skysčio tėkmės citometrinės analizės būdu nustatomas nevie­no­das CD34+ ląs­te­lių skaičius, todėl ypatingą dėmesį būtina skirti peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinių ląstelių atsargų nustatymo būdui.
Minimalios reikiamos CD34+ ląstelių atsargos tiksliai nenustatytos. Hematologinių rodiklių sunormalėjimui reikalingos minimalios atsargos (bent 2  106/kg) rekomen­duo­jamos remiantis litera­tū­ros duomenimis. Kai CD34+ ląstelių yra 2  106/kg arba dau­giau, kraujo ląstelių (įskaitant trombocitus) skaičius paprastai sunormalėja greičiau, o kai mažiau – lėčiau.
Sveikiems donorams
Peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinių ląstelių mobilizavimas tiesioginio palankaus poveikio sveikiems donorams nesukelia. Asmenys šiai procedūrai parenkami griežta tvarka, pa­gal vietines taisykles, jei jos nustatytos (kaip ir kaulų čiulpų donorai).
Netirta, ar saugu ir efektyvu skirti GRANOCYTE 34 vyresniems kaip 60 metų do­no­rams, todėl jiems ši procedūra negali būti rekomenduojama. Remiantis kai kuriomis vie­tinėmis taisyklėmis ir tuo, kad tyrimų duomenų nėra, donorais būti netinka ir nepil­na­mečiai.
Kad žmogus galėtų būti peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinių ląstelių donoru, jis turi atitikti įprastinius klinikinius ir laboratorinius (ypač hematologinius) kriterijus, taikomus kaulų čiulpų donorams.
Ryški leukocitozė (leukocitų 50  109/l arba daugiau) nustatyta 24 % tirtų asmenų.
Su afereze susijusi trombocitopenija (trombocitų mažiau kaip 100  109/l) nustatyta 42 % tirtų asmenų. Kartais po leukaferezės trombocitų skaičius pasidarydavo mažesnis kaip 50  109/l, tačiau su tuo susijusių klinikinių nepageidaujamų poveikių nebuvo, visiems asmenims trombocitų skaičius sunormalėjo.
Atsižvelgiant į tai, leukaferezei netinka do­no­rai, vartojantys antikoaguliantus, ir tie, kurių hemostazė sutrikusi dėl kitos priežasties. Jei reikia daugiau kaip vienos leukaferezės, ypatingą dėmesį reikia skirti donorams, kurių kraujyje trombocitų skaičius iki aferezės mažesnis kaip 100  109/l. Jei trombocitų skaičius mažesnis kaip 75  109/l, aferezė paprastai nedaroma.
Parenkant donorus, reikėtų atsi­žvel­g­ti į tai, ar bus patogu pasiekti veną. Jei įmanoma, nereikėtų kateteriuoti centrinių venų.
Pavieniams sveikiems donorams, vartojusiems rŽG-KSF, trūko blužnis, todėl jos dydį reikėtų kruopščiai stebėti (klinikiniais tyrimais, ultragarsu).
Jei donoras skundžiasi kairės viršutinės pilvo dalies arba peties viršūnės skausmu, rei­kė­tų atsižvelgti galimą blužnies plyšimo diagnozę.
Turimi tik nedaugelio donorų ilgalaikio stebėjimo duomenys. Praėjus 6 metams po periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių davimo, ilgalaikių nepageidaujamų poveikių jų do­norams ne­nus­ta­tyt­a. Vis dėlto gali kilti piktybinių mieloidinių ląstelių klonų augimo pavojus, todėl aferezės centruose rekomenduojama sistemingai registruoti tyrimų duo­me­nis ir tirti kai kuriuos kamieninių ląstelių mėginius.
Alogeninių peri­fe­ri­nių kamieninių ląstelių, gautų mobilizavus GRANOCYTE 34, re­ci­pien­tams
Alogeninių kamieninių ląstelių transplantacija gali kelti didesnį lėtinės ligos “trans­plan­tan­tas prieš šeimininką” pavojų, o ilgalaikių transplantanto funkcionavimo stebėjimo duomenų yra nedaug.
Kitos atsargumo priemonės
GRANOCYTE 34 saugumas ir efektyvumas pacientams, kurių inkstų arba kepenų fun­k­­cija sunkiai sutrikusi, neištirtas.
Jei mieloidinių pirmtakinių ląstelių skaičius gerokai sumažėjęs (pvz., dėl ankstesnės intensyvios che­mo­terapijos arba radioterapijos), neutrofilų skaičius kartais padidėja mažiau. GRA­NO­CYTE 34 saugumas tokiais atvejais neištirtas.
4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Dėl greitai besidauginančių mieloidinių ląstelių jautrumo citotoksinei chemoterapijai 24 val. iki jos ir 24 val. po jos GRANOCYTE 34 vartoti nerekomenduojama.
Galimą sąveiką su kitais augimo faktoriais ar citokinais dar reikia nustatyti klinikiniais ty­rimais.
4.6. Nėštumas ir žindymas
Nenustatyta, ar saugu skirti GRANOCYTE 34 nėščioms moterims.
Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais GRANOCYTE 34 teratogeninio poveikio neparodė. Triušių patelėms padaugėjo savaiminių embrionų žuvimų, tačiau apsigimimų nenus­ta­ty­ta. Nėščioms moterims GRANOCYTE 34 skiriama tik įsitikinus, kad lau­kia­mas gydo­ma­­sis poveikis yra didesnis už galimą pavojų vaisiui.
Duomenų apie šio vaisto išsiskyrimą su motinos pienu nėra, todėl žindyvėms GRA­NO­CY­TE 34 nerekomenduojamas.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Nėra.
4.8. Nepageidaujami poveikiai
Kai atliekama kaulų čiulpų transplantacija
Ypatingą dėmesį būtina skirti trombocitų skaičiaus normalizavimuisi, kadangi kontro­liuo­jamų tyrimų metu vidutinis trombocitų skaičius GRANOCYTE 34 vartojusiems pacientams buvo mažesnis negu vartojusiems placebą. Vis dėlto su kraujavimu susiję nepageidaujami poveikiai nepa­daž­nė­jo, o dienų skaičiaus nuo kaulų čiulpų trans­plan­ta­vi­mo iki paskutinės trombocitų infuzijos me­dia­na abejose grupėse buvo panaši.
Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausių (15 % bent vienoje iš stebėtų grupių) nepagei­dau­jamų poveikių dažnis GRANOCYTE 34 ir placebo grupių pacientams buvo vie­no­das. Šie nepageidaujami poveikiai buvo tokie, kokių dažniausiai pastebima lai­kan­tis ati­tin­ka­mais protokolais numatytų sąlygų ir akivaizdžiai nesusiję su GRA­NO­CY­TE 34, kuris kita vertus jų išvengti nepadėjo (burnos ertmės infekcija ar už­de­gi­mas, karščiavimas, viduriavimas, išbėrimas, pilvo skausmas, vėmimas, alopecija, sepsis, in­fek­cija).
Kai yra chemoterapijos sukelta neutropenija
Nenustatyta, ar saugu GRANOCYTE 34 vartoti kartu su citotoksiniais vaistais, ku­riems būdingas kumuliacinis mielotoksiškumas arba dominuoja toksiškumas trom­bocitų eilės ląstelėms (nitrozokarbamido dariniais, mitomicinu). Šių vaistų toksinį po­vei­kį, ypač trom­bocitams, GRANOCYTE 34 gali net sustiprinti.
Tyrimų metu nepageidaujamų poveikių dažnis GRANOCYTE 34 ir placebo grupių pacientams buvo vienodas.
Dažniausi nepageidaujami poveikiai buvo panašūs kaip chemoterapijos: alopecija, pykinimas, vėmimas, karščiavimas ir galvos skausmas.
Kaulų skausmas ir reakcijų injekcijos vietoje GRANOCYTE 34 vartojusiems pa­cien­tams pasireiškė truputį dažniau (atitinkamai 10 % ir 5 %).
Kai mobilizuojamos peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinės ląstelės
Dažniausi GRANOCYTE nepageidaujami poveikiai sveikiems asmenims klinikinių tyrimų metu buvo galvos skausmas (30 %), kaulų skausmas (23 %), nugaros skausmas (17,5 %), astenija (11 %), pilvo skausmas (6 %) ir kitoks skausmas (6 %).
Skausmas dažniau atsiranda asmenims, kurių kraujyje padaugėję leukocitų, ypač jei jų 50  109/l ar daugiau. Leukocitozė (leukocitų 50  109/l ar daugiau) nustatyta 24 % donorų, trombocitopenija (trombocitų mažiau kaip 100  109/l), susijusi su afereze – 42 %.
Trumpalaikis AST ir (ar) ALT koncentracijos padidėjimas nustatytas 12 %, šarminės fosfatazės – 16 % asmenų.
Pavieniams sveikiems donorams, vartojusiems rŽG-KSF, trūko blužnis (žr. skirsnyje “Specialieji per­s­pėjimai ir atsargumo priemonės”).
Kiti nepageidaujami poveikiai
Aprašyta plaučių infiltratų, kai kuriais atvejais susijusių su kvėpavimo nepakankamumu ar suaugusiųjų respiracinio distreso sindromu, kuris gali baigtis mirtimi.
Vartojant GRANOCYTE 34, labai retai pasireiškė alerginė reak­cija, įskaitant pa­vie­nius anafilaksinio šoko atvejus.
Vartojant GRANOCYTE 34, labai retai pasireiškė odos vaskulitas.
Aprašyta labai retų Sweet sindromo, maz­ginės eritemos ir gangreninės piodermijos atvejų. Dažniausiai šių nepageidaujamų po­vei­kių pasireikšdavo piktybinėmis kraujo ligomis sergantiems pacien­tams (jos susijusios su neutrofiline der­ma­to­ze), tačiau buvo ir sergantiems nepiktybine neutropenija.
Aprašyta labai retų Lyell sindromo atvejų.
Aprašyta atvejų, kai, vartojant lenograstimą, padidėjo AST, ALT ir (ar) šarminės fosfatazės koncentracija. Dauguma atvejų kepenų funkcijos anomalijos palengvėdavo gydymą nutraukus.
4.9. Perdozavimas
Su gyvūnais atliktais ūminio (iki 1 mg/kg per parą pelėms) ir poūmio (iki 100 mikro­gra­mų/kg per parą beždžionėms) toksiškumo tyrimais nustatyta, kad perdozavimas sukelia tik su laikinu farmakologinio poveikio sustiprėjimu susijusių reiškinių.
Perdozuoto GRANOCYTE 34 sukeliami poveikiai neištirti.
Baigus vartoti GRANOCYTE 34, cirkuliuojančių neutrofilų skaičius paprastai per 1-2 dienas sumažėja 50 %, o per 1-7 dienas – sunormalėja. Vienam iš trijų pacientų, gydytų didžiausiomis GRANOCYTE 34 dozėmis (40 mikrogramų/kg, t.y. 5,12 mln. TV/kg per parą), penktąją gydymo dieną leukocitų skaičius buvo maždaug 50  10 9/l.
Iki 40 mikrogramų/kg paros dozės žmonėms toksinių poveikių (išskyrus kaulų ir rau­menų skausmą) nesukėlė.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinaminės savybės
ATC klasifikacijos kodas – L03A A10.
GRANOCYTE 34 (rŽG-KSF) priklauso citokinų (biologiškai aktyvių baltymų, kurie reguliuoja ląstelių diferenciaciją ir augimą) grupei.
rŽG-KSF yra faktorius, kuris stimuliuoja neutrofilų pirmtakų ląsteles (tą rodo CFU-S ir CFU-GM ląstelių skaičiaus periferiniame kraujyje padidėjimas).
GRANOCYTE 34 sukelia žymų neutrofilų skaičiaus periferiniame kraujyje padidėjimą per 24 val. Vartojant 1-10 mikrogramų/kg GRANOCYTE 34 per parą, neutrofilų skai­čiaus padidėjimas priklauso nuo dozės. Kartojamos rekomenduojamo veikliosios me­džia­gos kiekio dozės dar labiau padidina neutrofilų skaičių. Veikiant GRANO­CY­TE 34 susidariusių neutrofilų chemotaksinė ir fagocitinė funkcijos būna normalios.
Nustatyta, kad G-KSF, kaip ir kiti hemopoeziniai augimo faktoriai, in vitro stimuliuoja žmogaus endotelio ląsteles.
Vartojant GRANOCYTE 34 po kaulų čiulpų transplantacijos ar citotoksinės chemo­te­ra­pijos, gerokai sumažėja neutropenijos trukmė ir su ja susijusių kom­pli­kacijų.
Vienas ar po chemoterapijos vartojamas GRANOCYTE 34 mobilizuoja peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakines ląsteles. Šių autologinių periferinio kraujo pirmtakinių ląstelių ga­li­ma paimti ir po didelių dozių citotoksinės chemoterapijos infuzuoti (vietoje kaulų čiulpų trans­plan­tacijos arba kartu su ja). Reinfuzuotos peri­fe­ri­nio kraujo pirmtakinės ląstelės, gautos mobi­liza­vus GRANOCYTE 34, normalizuoja hemopoezę ir greitina transplantanto pri­gi­ji­mą, todėl laikotarpis, kuriuo būtini trombocitų perpylimai, būna gerokai trumpesnis negu po autologinio kaulų čiulpų transplantavimo.
Trijų dvigubai aklų su placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 861 pacientas (iš jų 411 buvo 55 metų ar vyresni), duomenų bendra analizė rodo palankų leno­gras­ti­mo gydomojo po­veikio ir pavojaus santykį vyresniems kaip 55 metų pa­cien­tams, ku­riems taikoma įprastinė de novo ūminės mieloidinės leukemijos chemoterapija, išskyrus atvejį, kai citogenetikos tyrimų duomenys palankūs, t.y. t (8;21), t (15;17) ir inv (16).
Gydomasis poveikis vyresnių kaip 55 pacientų pogrupyje vertintas pagal lenograstimo sąlygotą greitesnį neutrofilų skaičiaus sunormalėjimą, padidėjusį procentą infekcijos epizodų išvengusių pacientų, sutrumpėjusią infekcijų trukmę, sutrumpėjusią hospi­ta­li­za­vimo trukmę ir sutrumpėjusią antibiotikų vartojimo į veną trukmę. Vis dėlto nei sun­kių ar gyvybei pavojingų infekcijų dažnis, nei su infekcijomis susijęs mirštamumas ne­su­mažėjo.
Dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas, atliktas su 446 pacientais, sergančiais de novo ūmine mieloidine leukemija, parodė, kad:
tiriant 99 pacientus, kuriems nustatytos palankios citogenetinės savybės, be kom­pli­ka­cijų išgyvento laikotarpio trukmė lenograstimo pogrupio pacientams buvo reikš­min­gai trumpesnė negu placebo;
lenograstimo pogrupio pacientams pas­te­bė­ta tendencija trupesnei bendrai iš­gy­ve­na­mo laikotarpio trukmei (palyginus su nepalankių citogenetinių savybių po­gru­pio pa­cientais).
5.2. Farmakokinetinės savybės
GRANOCYTE 34 farmakokinetikos rodikliai priklauso nuo dozės ir laiko.
Pakartotinai vartojamo šio vaisto didžiausia koncentracija serume infuzijos į veną pa­bai­­goje ar po injekcijos po oda būna proporcinga jo dozei, vaisto kumuliacijos ne­nus­ta­ty­ta.
Rekomenduojamomis dozėmis vartojamo GRANOCYTE 34 absoliutus biologinis prieinamumas yra 30 %, tariamasis pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris – apie 1 l/kg kūno svorio. Vidutinis po oda sušvirkšto vaisto molekulių išlikimo organizme lai­kas – apie 7 val.
Kartojamai po oda švirkščiamo vaisto tariamasis pusiausvyrinis pusinis laikas se­rume – apie 3-4 val., kartojamai infuzuojamo į veną – trumpesnis (1-1,5 val.).
Kartojamai po oda švirkščiamo rŽG- KSF plazminis klirensas padidėja 3 kartus (nuo 50 iki 150 ml/min.). Mažiau kaip 1 % dozės lenograstimo išskiriama su šlapimu nepa­ki­tu­si (manoma, kad vaistas metabolizuojamas į peptidus). Kartojamai po oda reko­men­duo­jamomis dozėmis švirkščiamo vaisto didžiausia koncentracija būna apie 100 pikogramų/ml/kg. Nustatyta teigiama koreliacija tarp GRANOCYTE 34 dozės ir koncentracijos seru­me bei tarp neutrofilų skaičiaus padidėjimo ir suminio GRANO­CY­TE 34 kiekio serume.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
-
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas
L-argininas, L-fenilalaninas, L-metioninas, manitolis, polisorbatas 20, vandenilio chlorido rūgštis.
6.2. Nesuderinamumai
GRANOCYTE 34 (33,6 mln. TV buteliuke) nerekomenduojama skiesti iki mažesnės kaip 0,32 mln. TV/1 ml (2,5 mikrogramo/ml) galutinės koncentracijos.
6.3. Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4. Specialios laikymo sąlygos
Nereikėtų laikyti aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Nešaldyti.
GRANOCYTE 34 (33,6 mln. TV buteliuke) tirpalo, atskiesto iki ne mažesnės kaip 0,32 mln. TV/ml (2,5 mikrogramo/ml) galutinės koncentracijos ir laiko­mo 24 val. +5 C arba +25 C temperatūroje, aktyvumas nesumažėja.
GRANOCYTE 34 nereikėtų tirpinti ir (arba) skiesti likus daugiau kaip 24 val. iki varto­ji­mo. Tirpalus reikėtų laikyti šaldytuve, nuo +2 C iki +8 C temperatūroje.
Nesuvartotą paruoštą ar atskiestą GRANOCYTE 34 tirpalą reikėtų išmesti.
6.5. Pirminės pakuotės pobūdis ir turinys
Liofilizatas (balti liofilizuoti milteliai) stikliniame buteliuke, 1 ml tirpiklio (injekcinio vandens) užpildytame stikliniame švirkšte ir dvi adatos (19 gaugų – tirpinimui, 26 gaugų – vartojimui).
arba
Liofilizatas (balti liofilizuoti milteliai) stikliniame buteliuke ir 1 ml tirpiklio (injekcinio vandens) stiklinėje ampulėje tirpinimui ir vartojimui.
GRANOCYTE 34 pakuotėje yra:
buteliukas ir tirpikliu užpildytas švirkštas;
5 buteliukai ir 5 tirpikliu užpildyti švirkštai;
buteliukas ir ampulė su tirpikliu;
5 buteliukai ir 5 ampulės su tirpikliu.
6.6. Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija
GRANOCYTE 34 buteliukai yra vienkartiniai.
Tirpalo švirkšti po oda ruošimas
Aseptikos sąlygomis sušvirkškite ištraukiamą tirpikliu užpildyto švirkšto turinį (1,05 ml injekcinio vandens) į GRANOCYTE 34 buteliuką.
Švelniai judinkite buteliuką, kol visai ištirps milteliai (maždaug 5 sek.). Negalima kratyti stipriai.
Ištraukite reikiamą tūrį iš buteliuko.
Nedelsdami sušvirkškite po oda.
Infuzinio tirpalo ruošimas
Aseptikos sąlygomis sušvirkškite ištraukiamą vienos ampulės arba vieno tirpikliu užpildyto švirkšto turinį (1,05 ml injekcinio vandens) į GRANOCYTE 34 buteliuką.
Švelniai judinkite buteliuką, kol visai ištirps milteliai (maždaug 5 sek.). Negalima kratyti stipriai.
Ištraukite reikiamą tūrį iš buteliuko.
Gautą tirpalą atskieskite 0,9 % natrio chlorido arba 5 % gliukozės tirpalu.
Infuzuokite į veną.
GRANOCYTE 34 (33,6 mln. TV buteliuke) nerekomenduojama skiesti iki mažesnės kaip 0,32 mln. TV/ml (2,5 mikrogramo/ml) galutinės koncentracijos.
Ištirpinto GRANOCYTE 34 buteliuko turinio niekada nereikėtų skiesti iki didesnio kaip 100 ml tūrio.
GRANOCYTE 34 suderinamas su dažniausiai naudojamais rinkiniais infuzijoms jį atskiedus:
0,9 % natrio chlorido tirpalu (polivinilchloridiniuose maišeliuose ar stikliniuose buteliuose);
5 % gliukozės tirpalu (stikliniuose buteliuose).