Vasilip

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vasilip 10 mg plėvele dengtos tabletės
Vasilip 20 mg plėvele dengtos tabletės
Vasilip 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 10 mg, 20 mg arba 40 mg simvastatino.
Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

10 mg plėvele dengtos tabletės yra apvalios, truputį išgaubtos, baltos.
20 mg plėvele dengtos tabletės yra apvalios, truputį išgaubtos, baltos.
40 mg plėvele dengtos tabletės yra apvalios, truputį išgaubtos, baltos, su vagele vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemijos gydymas
Papildomas pirminės hipercholesterolemijos ar mišriosios dislipidemijos gydymas kartu su dieta, kai vien dietos ar kitokio nefarmakologinio gydymo (pvz., fizinio aktyvumo ar kūno svorio mažinimo) nepakanka.

Papildomas homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos gydymas kartu su dieta ar kitokiu lipidų koncentraciją mažinančiu gydymu (pvz., MTL afereze), jei vien minėtų priemonių nepakanka.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika
Sergamumo širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis bei mirštamumo nuo jų mažinimas (simvastatino skiriant kaip papildomos priemonės kartu su kitų rizikos veiksnių šalinimu bei kitokia širdį apsaugančia terapija) pacientams, sergantiems aterosklerozine širdies ir kraujagyslių sistemos liga ar cukriniu diabetu (cholesterolio kiekis kraujyje gali būti normalus arba padidėjęs) (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paros dozė yra 5 ‑ 80 mg. Ji išgeriama iš karto vakare. Jei reikia, dozė keičiama ne dažniau kaip kas 4 savaites. Didžiausia paros dozė yra 80 mg. Ji išgeriama iš karto vakare. 80 mg paros dozė rekomenduojama tik pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelis širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų pavojus.

Hipercholesterolemija. Pacientas turi laikytis įprastinės cholesterolio kiekį kraujyje mažinančios dietos. Jos būtina laikytis ir gydymosi simvastatinu metu. Įprastinė pradinė paros dozė yra 10 ‑ 20 mg. Ji išgeriama iš karto vakare. Pacientams, kuriems MTL cholesterolio koncentraciją reikia smarkiai sumažinti (daugiau kaip 45 %), gali pradėti vartoti 20 ‑ 40 mg paros dozę (ji išgeriama iš karto vakare). Jei reikia, dozė koreguojama taip, kaip nurodyta aukščiau.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Atsižvelgiant į kontroliuoto klinikinio tyrimo rezultatus, rekomenduojama vartoti 40 mg simvastatino paros dozę (ji visa išgeriama vakare) arba 80 mg paros dozę (ji išgeriama per 3 kartus: 20 mg ryte, 20 mg per pietus ir 40 mg vakare). Simvastatino vartojama tik kartu su kitokiu lipidų kiekį mažinančiu gydymu (pvz., MTL afereze) arba jei minėtas gydymas negalimas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos ligų profilaktika

Įprastinė simvastatino paros dozė pacientams, kuriems yra didelė išeminės širdies ligos (IŠL) rizika (hiperlipidemija yra arba jos nėra), yra 20 ‑ 40 mg. Tokia dozė išgeriama iš karto vakare. Medikamentinį gydymą galima pradėti kartu su dieta ir fizinio krūvio pratimais. Jei reikia, dozė koreguojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Vartojimas kartu su kitokiais vaistiniais preparatais

Simvastatinas veiksmingas vartojant jo vieno ar kartu su tulžies rūgšties sekvestrantais (kolestiraminu, kolestipoliu). Simvastatino dozę reikia išgerti likus mažiausiai 2 val. iki tulžies rūgšties sekvestranto išgėrimo arba praėjus ne mažiau kaip 4 val. po jo. Simvastatino paros dozė pacientams, kurie kartu vartoja ciklosporino, gemfibrozilio, kitokių fibratų (išskyrus fenofibratą) ar lipidų koncentraciją mažinančią (³ 1 g) nikotinamido paros dozę, negali būti didesnė kaip 10 mg. Ligoniams, vartojantiems amjodarono ar verapamilio, simvastatino paros dozė negali būti didesnė kaip 20 mg (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Dozavimas, kai yra inkstų funkcijos nepakankamumas

Jei yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, dozės keisti nebūtina.
Jei yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), reikia labai gerai apsvarstyti, ar skirti didesnę kaip 10 mg paros dozę, o jei manoma, kad tai būtina, pradėti gydyti atsargiai.

Dozavimas senyviems žmonėms

Dozės koreguoti nereikia.

Vaikams ir paaugliams

Simvastatino nerekomenduojama vartoti vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Aktyvi kepenų liga arba nuolatinis transaminazių koncentracijos kraujo serume padidėjimas, kurio priežastis neaiški.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
Vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių, pvz., itrakonazolo, ketokonazolo, ŽIV proteazės inhibitorių, eritromicino, klaritromicino, telitromicino ir nefazodono (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Miopatija ir rabdomiolizė

Simvastatinas, kaip ir kitokie HMG‑KoA reduktazės inhibitoriai, retai gali sukelti miopatiją, pasireiškiančią raumenų skausmu, jautrumu ar silpnumu, kai kreatinkinazės (KK) koncentracija viršutinę normos ribą (VNR) viršija dešimt kartų. Miopatija kartais pasireiškia rabdomiolize, kartu dėl mioglobinurijos atsirandant ūminiam inkstų funkcijos nepakankamumui arba ne. Buvo labai retų mirties atvejų. Miopatijos rizika didėja, jei yra didelė 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A (HMG‑KoA) reduktazės inhibitorių koncentracija plazmoje.

Miopatijos ir rabdomiolizės rizika priklauso nuo dozės. Klinikinių tyrimų metu tokio poveikio dažnumas pacientams, kurių būklė buvo atidžiai stebima ir kurie nevartojo sąveiką sukelti galinčių preparatų, buvo maždaug 0,03 % vartojant 20 mg dozę, 0,08 % - 40 mg dozę bei 0,4 % - 80 mg dozę.

Kreatinkinazės koncentracijos matavimas
Kreatinkinazės (KK) koncentracijos negalima matuoti po didelio fizinio krūvio ar esant kitokioms priežastims, dėl kurių KK koncentracija gali padidėti (tokiu atveju šio tyrimo rezultatus gali būti sunku vertinti). Jei KK koncentracija prieš gydymą yra gerokai padidėjusi (VNR viršija daugiau kaip 5 kartus), po 5 ‑ 7 dienų tyrimą reikia pakartoti, kad būtų galima įsitikinti jo duomenų tikslumu.

Prieš gydymą
Visus ligonius, kurie pradeda gydytis simvastatinu arba kuriems didinama jo dozė, būtina įspėti apie miopatijos pavojų bei pasakyti jiems, kad iš karto praneštų apie raumenų skausmą, jautrumą ar silpnumą, pasireiškusį be aiškios priežasties.

Atsargiai būtina gydyti pacientus, kuriems yra rabdomiolizės atsiradimą skatinančių veiksnių. Kad būtų žinomas pradinis (kurį galima panaudoti lyginant) rodmuo, KK koncentraciją prieš gydymą būtina nustatyti toliau išvardytais atvejais.

Pacientas senyvas (vyresnis kaip 70 metų).
Yra inkstų funkcijos sutrikimas.
Yra nekontroliuojamas hipotiroidizmas.
Yra ar kraujo giminaičiams buvo įgimtas raumenų sutrikimas.
Ankstesnio gydymo statinais ar fibratais metu pasireiškė toksinis poveikis raumenims.
Piktnaudžiaujama alkoholiu.

Minėtais atvejais reikia apsvarstyti gydymo riziką ir galimą naudą. Rekomenduojama stebėti klinikinę tokio paciento būklę. Jei ankstesnio gydymo statinais ar fibratais metu buvo atsiradęs raumenų sutrikimas, gydyti kitokiu tos pačios klasės vaistiniu preparatu būtina pradėti atsargiai. Jei prieš gydymą KK koncentracija yra reikšmingai padidėjusi (VNR viršija daugiau kaip 5 kartus), gydymą pradėti draudžiama.

Gydymo metu
Gydymo statinais metu atsiradus raumenų skausmui, silpnumui ar diegliams, būtina nustatyti KK koncentraciją. Jei ji padidėjusi (VNR viršija daugiau kaip 5 kartus), o didelio fizinio krūvio nebuvo, gydymą būtina sustabdyti. Jei raumenų simptomai yra sunkūs ir kasdien sukelia diskomfortą (nors KK koncentracija VNR viršija mažiau kaip 5 kartus), reikia apsvarstyti, ar nenutraukti gydymo. Įtarus, kad yra bet kokios kitos priežasties sukelta miopatija, gydymą būtina nutraukti.

Jei simptomai išnyksta ir KK koncentracija sunormalėja, galima vėl apsvarstyti to paties ar kitokio statino vartojimo galimybę (mažiausia doze ir ligonį atidžiai stebint).
Iki didelės planinės operacijos likus kelioms dienoms ar pasireiškus sudėtingai medicininei ar chirurginei būklei, gydymą simvastatinu reikia laikinai sustabdyti.

Priemonės, mažinančios vaistinių preparatų sąveikos sukeltos miopatijos riziką (taip pat žr. 4.5 skyrių)

Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus reikšmingai padidėja, jei kartu su simvastatinu vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., itrakonazolo, ketokonazolo, eritrromicino, klaritromicino, telitromicino, ŽIV proteazės inhibitorių, nefazodono), gemfibrozilio ar ciklosporino (žr. 4.2 skyrių).

Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus reikšmingai padidėja ir tuo atveju, jei kartu su simvastatinu vartojama kitokių fibratų, nikotinamido lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis (³ 1 g per parą) ar amjodarono arba verapamilio tuo atveju, jei vartojama didesnė simvastatino dozė (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Minėtas pavojus šiek tiek padidėja ir tuo atveju, jei kartu su diltiazemu vartojama 80 mg simvastatino dozė.

Simvastatino negalima vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais itrakonazolu, ketokonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Jei gydyti itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu ar telitromicinu būtina, minėtų preparatų vartojimo laikotarpiu gydymą simvastatinu būtina sustabdyti. Atsargiai reikia vartoti simvastatino ir kartu su silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais: ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Gydymo simvastatinu metu nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Pacientams, kurie vartoja ciklosporino, gemfibrozilio ar nikotinamido lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis (³ 1 g per parą), simvastatino paros dozė negali būti didesnė nei 10 mg. Simvastatino vartoti kartu su gemfibroziliu negalima, nebent manoma, kad kombinuotojo gydymo nauda viršys rizikos padidėjimo pavojų. Simvastatino (10 mg per parą) vartojimo kartu su kitokiais fibratais (išskyrus fenofibratą), nikotinamidu ar ciklosporinu naudą būtina gerai apsvarstyti įvertinant tokio derino vartojimo riziką (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Fenofibrato kartu su simvastatinu būtina skirti atsargiai, kadangi kiekvienas atskirai vartojamas preparatas gali sukelti miopatiją.

Kartu su amjodaronu ar verapamiliu vartoti didesnę kaip 20 mg simvastatino paros dozę nerekomenduojama, nebent manoma, kad klinikinė nauda viršys miopatijos rizikos padidėjimo pavojų (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Poveikis kepenims
Klinikinių tyrimų metu keliems suaugusiems pacientams, vartojusiems simvastatino, pasireiškė nuolatinis transaminazių koncentracijos serume padidėjimas (VNR viršyta daugiau kaip 3 kartus). Gydymą simvastatinu sustabdžius ar nutraukus, transaminazių koncentracija dažniausiai tapdavo tokia pati, kokia būdavo prieš gydymą.

Kepenų funkcijos tyrimus rekomenduojama atlikti prieš gydymą, o vėliau – jei kliniškai indikuotina. Jei dozė iš lėto didinama iki 80 mg, reikia atlikti papildomą tyrimą prieš dozės didinimą, po 3 mėnesių po to, kai pradėta vartoti 80 mg dozė, ir po to per pirmuosius gydymo metus periodiškai (pvz., kas pusę metų). Ypač atidžiai būtina stebėti pacientus, kurių serume padidėja transaminazių koncentracija: tokiems ligoniams tyrimą reikia netrukus pakartoti ir vėliau atlikinėti dažniau. Jei transaminazių koncentracijos padidėjimas progresuoja (ypač jei VNR viršyta daugiau kaip 3 kartus ) ir neišnyksta, simvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Pacientams, kurie piktnaudžiauja alkoholiu, šio vaistinio preparato būtina vartoti atsargiai.

Vartojant simvastatino, kaip ir kitokių lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, buvo vidutinio (VNR viršyta mažiau kaip 3 kartus) transaminazių koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Toks poveikis pasireikšdavo greitai po gydymo simvastatinu pradžios, dažnai būdavo laikinas, simptomų neatsirasdavo, gydymo sustabdyti nereikėdavo.

Pagalbinės medžiagos. Tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Sąveika su lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti miopatiją, vartojant vien jų
Kartu su simvastatinu vartojant fibratų ar nikotinamido (nikotino rūgšties) (³ 1 g per parą), didėja miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika. Be to, kartu vartojant gemfibrozilio, pasireiškia farmakokinetinė sąveika ir padidėja simvastatino koncentracija plazmoje (žr. poskyrį “Farmakokinetinė sąveika” bei 4.2 ir 4.4 skyrius). Nėra duomenų, kad kartu vartojant simvastatino ir fenofibrato, miopatijos rizika būna didesnė, nei atskirai vartojamų preparatų rizikos suma. Tinkamų farmakologinio budrumo bei farmakokinetinių duomenų apie simvastatino vartojimą su kitokiais fibratais nėra.

Farmakokinetinė sąveika

Sąveikauti galinčių preparatų skyrimo rekomendacijos apibendrintos žemiau esančioje lentelėje (daugiau informacijos pateikta žemiau bei 4.2, 4.3 ir 4.4 skyriuose).

Vaistinių preparatų sąveika, susijusi su miopatijos ir rabdomiolizės rizikos padidėjimu

Sąveikaujantys preparatai Skyrimo rekomendacijos
Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai
Itrakonazolas
Ketokonazolas
Eritromicinas
Klaritromicinas
Telitromicinas
ŽIV proteazės inhibitoriai
Nefazodonas  
Kartu su simvastatinu vartoti draudžiama
Gemfibrozilis Kartu vartoti nerekomenduojama, o jei būtina, nevartoti didesnės kaip 10 mg simvastatino paros dozės
Ciklosporinas
Danazolas
Kitokie fibratai (išskyrus fenofibratą)
Nikotinamidas (1 g per parą) Nevartoti didesnės kaip 10 mg simvastatino paros dozės
Amjodaronas
Verapamilis Nevartoti didesnės kaip 20 mg simvastatino paros dozės
Diltiazemas Nevartoti didesnės kaip 40 mg simvastatino paros dozės
Greipfrutų sultys Gydymo simvastatinu metu gerti greipfrutų sulčių nerekomenduojama

Kitų vaistinių preparatų poveikis simvastatinui

Su CYP3A4 susijusi sąveika
Simvastatinas yra citochromo P450 izofermento 3A4 substratas. Kartu su simvastatinu vartojami stiprūs citochromo P450 izofermento 3A4 inhibitoriai (įskaitant itrakonazolą, ketokonazolą, eritromiciną, klaritromiciną, telitromiciną, ŽIV proteazės inhibitorius ir nefazodoną) didina miopatijos ir rabdomiolizės pavojų, nes didina HMG‑KoA reduktazės inhibitorių koncentraciją plazmoje. Kartu vartojamas itrakonazolas daugiau kaip 10 kartų padidina simvastatino rūgšties (veikliojo beta‑hidroksirūgšties metabolito) ekspoziciją. Telitromicinas simvastatino rūgšties ekspoziciją padidina 11 kartų.

Simvastatino negalima vartoti kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu. Jei gydyti itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu ar telitromicinu būtina, minėtų preparatų vartojimo laikotarpiu gydymą simvastatinu būtina sustabdyti. Atsargiai būtina vartoti simvastatino ir kartu su silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais: ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ciklosporinas
Ciklosporino vartojant kartu su simvastatinu, ypač didesnes jo dozes, padidėja miopatijos ir rabdomiolizės pavojus (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Pacientams, gydomiems ciklosporinu, kartu vartojamo simvastatino paros dozė negali būti didesnė kaip 10 mg. Nors tokios sąveikos mechanizmas galutinai neišaiškintas, manoma, kad ciklosporinas didina simvastatino rūgšties AUC (iš dalies dėl CYP3A4 slopinimo).

Danazolas
Danazolo vartojant kartu su didesnėmis simvastatino dozėmis, padidėja miopatijos ir rabdomiolizės pavojus (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Gemfibrozilis
Gemfibrozilis simvastatino rūgšties AUC padidina 1,9 karto (galbūt dėl gliukuronidizacijos slopinimo) (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amjodaronas ir verapamilis
Amjodarono ar verapamilio vartojant kartu su didesnėmis simvastatino dozėmis, padidėja miopatijos ir rabdomiolizės pavojus (žr.  4.4 skyrių). Šiuo metu vykstančio klinikinio tyrimo metu miopatija pasireiškė 6 % ligonių, vartojusių 80 mg simvastatino paros dozę ir amjodarono.

Turimi klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad vartojant 40 mg ar 80 mg simvastatino paros dozę ir kartu verapamilio miopatija pasireiškia maždaug 1 % ligonių. Farmakokinetikos tyrimo metu verapamilis simvastatino rūgšties ekspoziciją padidino 2,3 karto (manoma, iš dalies dėl CYP3A4 slopinimo). Vadinasi, kartu su amjodaronu ar verapamiliu vartoti didesnę kaip 20 mg simvastatino paros dozę nerekomenduojama, nebent manoma, kad klinikinė nauda viršys miopatijos ir rabdomiolizės rizikos padidėjimo pavojų.

Diltiazemas
Turimi klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad vartojant 80 mg simvastatino paros dozę ir diltiazemo miopatija pasireiškia 1 % pacientų. Ligoniams, kurie kartu su diltiazemu vartojo 40 mg simvastatino paros dozę, miopatijos rizika nepadidėjo (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrimo metu diltiazemas simvastatino rūgšties ekspoziciją padidino 2, 7 karto (galbūt dėl CYP3A4 slopinimo). Vadinasi, kartu su diltiazemu vartoti didesnę kaip 40 mg simvastatino paros dozę nerekomenduojama, nebent manoma, kad klinikinė nauda viršys miopatijos ir rabdomiolizės rizikos padidėjimo pavojų.

Greipfrutų sultys
Greipfrutų sultys slopina citochromo P450 izofermentą 3A4. Jei gydymo simvastatinu metu geriama daug greipfrutų sulčių (daugiau nei 1 litras per parą), simvastatino rūgšties ekspozicija padidėja 7 kartus. Ryte išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių, o vakare simvastatino, ekspozicija padidėja 1,9 karto. Gydymo simvastatinu metu greipfrutų sulčių gerti nerekomenduojama.

Geriamieji antikoaguliantai
Dviejų klinikinių tyrimų metu (viename dalyvavo sveiki savanoriai, kitame – ligoniai, kuriems buvo hipercholesterolemija) 20 ‑ 40 mg simvastatino paros dozė šiek tiek sustiprino kumarino tipo antikoaguliantų poveikį: protrombino laikas, perskaičiuotas į tarptautinį normalizuotą santykį (TNS), palyginti su buvusiu prieš simvastatino vartojimą, padidėjo nuo 1,7 iki 1,8 (sveikiems savanoriams) ir nuo 2,6 iki 3,4 (tiems, kuriems buvo hipercholesterolemija). Buvo labai mažai TNS padidėjimo atvejų. Pacientų, kurie vartoja kumarino tipo antikoaguliantų, protrombino laiką reikia nustatyti prieš gydymo simvastatinu pradžią bei pakankamai dažnai nustatinėti ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, kad būtų įsitikinta, jog protrombino laikas reikšmingai nepakito. Kai nustatoma, kad protrombino laikas tapo stabilus, jį galima nustatinėti tokiu dažnumu, koks paprastai rekomenduojamas pacientams, vartojantiems kumarino tipo antikoaguliantų. Jei keičiama simvastatino dozė ar jo vartojimas nutraukiamas, protrombino laiką vėl reikia nustatinėti taip, kaip nurodyta aukščiau. Pacientams, kurie antikoaguliantų nevartojo, gydymas simvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiu.

Simvastatino poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai
Simvastatinas neslopina citochromo P450 izofermento 3A4, todėl medžiagų, metabolizuojamų citochromo P450 izofermento 3A4, koncentracijos plazmoje keisti neturėtų.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis. Simvastatino nėščioms moterims vartoti draudžiama.

Nėščių moterų gydymo simvastatinu saugumas nenustatytas. Kontroliuojamų klinikinių simvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Keletas pranešimų buvo apie įgimtą patologiją po intrauterinės HMG‑KoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos. Maždaug 200  nėščių moterų, kurios pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais vartojo simvastatino ar kitokio labai panašaus HMG‑KoA reduktazės inhibitoriaus, žvalgomojo stebėjimo duomenų analizė parodė, kad įgimtos patologijos dažnumas būna panašus kaip ir bendroje populiacijoje. Stebėtų nėštumų skaičius buvo pakankamas, norint padaryti statistiškai patikimą išvadą, jog įgimtos patologijos dažnumas nėra 2,5 karto ar daugiau didesnis už bendrosios populiacijos.

Nors duomenų, kad įgimtos patologijos dažnumas moterų, vartojusių simvastatino ar kitokio labai panašaus HMG‑KoA reduktazės inhibitoriaus, naujagimiams skirtųsi nuo pasireiškiančio bendrojoje populiacijoje, nėra, vis dėlto moterų, vartojančių simvastatino, vaisiaus organizme gali sumažėti mevalonato (cholesterolio biosintezės prekursoriaus) kiekis. Aterosklerozė yra lėtinė liga, ir paprastai lipidų koncentraciją mažinančio vaistinio preparato vartojimo nėštumo laikotarpiu nutraukimas turi nedidelę įtaką ilgalaikei su pirmine hipercholesterolemija susijusiai rizikai. Dėl minėtų priežasčių simvastatino nėščioms, bandančioms pastoti ar manančioms, kad pastojo, moterims vartoti negalima. Gydymą simvastatinu reikia nutraukti visu nėštumo laikotarpiu arba iki tol, kol bus patvirtinta, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis. Ar simvastatino ar jo metabolitų patenka į moters pieną, nežinoma. Kadangi daug vaistinių preparatų į moters pieną patenka ir gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, simvastatino vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Simvastatinas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.
Vis dėlto, vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia turėti omenyje, kad po preparato pasirodymo rinkoje buvo retų pranešimų apie galvos svaigimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų klinikinių tyrimų metu ir (arba) po preparato pasirodymo rinkoje, suskirstyti pagal pasireiškimo dažnumą, nustatytą didelių ilgai trukusių placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, įskaitant HPS (dalyvavo 20536 pacientai) ir 4S (dalyvavo 4444 ligoniai), metu (žr. 5.1 skyrių). HPS tyrimo metu registruoti tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip mialgija, transaminazių bei KK koncentracijų padidėjimas serume. 4S tyrimo metu registruoti visi pastebėti nepageidaujami reiškiniai išvardyti žemiau. Jei šių tyrimų metu nepageidaujamas reiškinys simvastatino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau ar panašiu dažnumu kaip vartojusiems placebo bei jei apie tokį reiškinį, kai jo ryšys su vaistinio preparato vartojimu buvo tikėtinas, po preparato pasirodymo rinkoje pranešinėta tokiu pačiu dažnumu, toks nepageidaujamas reiškinys priskirtas “retiems”.

HPS (žr. 5.1 skyrių) tyrime dalyvavę 20536 pacientai vartojo 40 mg simvastatino paros dozę (n = 10269) arba placebo (n = 10267). Gauti duomenys apie saugumą ligonių, tyrimo metu vidutiniškai 5 metus vartojusių 40 mg simvastatino paros dozę arba placebo, buvo panašūs. Gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamo poveikio dažnumas buvo panašus (gydymą nutraukė 4,8 % 40 mg simvastatino paros dozę vartojusių pacientų ir 5,1 % placebo vartojusių ligonių). Miopatijos dažnumas 40 mg simvastatino paros dozę vartojusiems pacientams buvo ≤ 0,1 %. Transaminazių koncentracija padidėjo (VNR viršyta daugiau kaip 3 kartus, tai patvirtinta kartotiniu tyrimu) 0,21 % (n = 21) 40 mg simvastatino paros dozę vartojusių pacientų ir 0,09 % (n = 9) placebo vartojusių ligonių.

Nepageidaujami reiškiniai suskirstyti į labai dažnus (> 1/10), dažnus (³ 1/100, < 1/10), nedažnus (³ 1/1000, < 1/100), retus (³ 1/10,000, < 1/1000), labai retus (< 1/10,000), įskaitant pavienius atvejus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Reti: anemija.

Nervų sistemos sutrikimai
Reti: galvos skausmas, parestezija, galvos svaigimas, periferinė neuropatija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Reti: vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, vidurių pūtimas, dispepsija, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Reti: hepatitas, gelta.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: išbėrimas, niežulys, alopecija.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Reti: miopatija, rabdomiolizė (žr. 4.4 skyrių), mialgija, raumenų mėšlungis.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Reti: astenija.

Buvo retų pranešimų apie tariamą padidėjusio jautrumo sindromą, pasireiškiant kai kuriems iš išvardytų simptomų: angioedemai, į vilkligę panašiam sindromui, reumatinei polimialgijai, dermatomiozitui, vaskulitui, trombocitopenijai, eozinofilijai, ENG padidėjimui, artritui ir artralgijai, dilgėlinei, jautrumo šviesai padidėjimui, karščiavimui, veido paraudimui, dispnėjai ir bendrajam negalavimui.

Tyrimai
Reti: transaminazių (alanino aminotransferazės, aspartato aminotransferazės, g-glutamiltranspeptidazės) koncentracijos serume padidėjimas (žr. 4.4 skyriaus poskyrį “Poveikis kepenims”), šarminės fosfatazės koncentracijos padidėjimas, KK koncentracijos serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Iki šiol gauti keli pranešimai apie perdozavimą, didžiausia suvartota dozė buvo 3,6 g. Visi pacientai išgijo be pasekmių. Specifinio perdozavimo gydymo nėra. Reikia taikyti simptomines ir palaikomąsias priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – HMG‑KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C 10A A01

Išgertas simvastatinas (neaktyvus laktonas) hidrolizuojamas kepenyse ir virsta atitinkama aktyvia beta-hidroksirūgštimi, kuri stipriai slopina HMG‑KoA reduktazę (3 hidroksi – 3 metilgliutaril KoA reduktazę). Šis fermentas katalizuoja HMG‑KoA virtimą mevalonatu (t. y. ankstyvąjį ir sintezės greitį lemiantį cholesterolio biosintezės etapą).

Nustatyta, kad simvastatinas mažina MTL cholesterolio koncentraciją ir kai ji normali, ir kai padidėjusi. MTL susidaro iš labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL). MTL daugiausia katabolizuojami jiems jungiantis prie MTL receptorių (MTL afinitetas jiems yra labai didelis). MTL koncentraciją simvastatinas gali mažinti ir mažindamas LMTL cholesterolio koncentraciją, ir indukuodamas MTL receptorius, todėl sumažėja MTL cholesterolio susidarymas ir sustiprėja katabolizmas. Vartojant simvastatino, gerokai sumažėja ir apolipoproteino B koncentracija. Be to, simvastatinas vidutiniškai padidina DTL cholesterolio ir sumažina TG koncentraciją plazmoje. Dėl minėtų pokyčių pasikeičia bendro ir DTL cholesterolio koncentracijos bei MTL ir DTL cholesterolio koncentracijos santykis.

Pacientai, kuriems yra didelė išeminės širdies ligos rizika ar kurie serga išemine širdies liga
Heart Protection Study (HPS) tyrimo metu vertintas simvastatino poveikis : 40-80 metų amžiaus 20 536 pacientams metų pacientams, sirgusiems išemine širdies liga, kitokia okliuzine arterijų liga arba cukriniu diabetu (hiperlipidemija buvo arba ne). Šio tyrimo metu vidutiniškai 5 metus 10269 ligoniai vartojo 40 mg simvastatino paros dozę, o 10267 pacientai vartojo placebo. Prieš tyrimą 6793 pacientų (33 %) MTL koncentracija buvo mažesnė kaip 116 mg/dl, 5063 ligoniams (25 %) ji buvo 116 ‑ 135 mg/dl, 8680 pacientų (42 %) didesnė kaip 135 mg/dl.

Gydymas 40 mg simvastatino paros doze reikšmingai, palyginti su placebu, sumažino mirštamumą dėl visų priežasčių (mirė 1328 (12,9 %) simvastatino vartoję ir 1507 (14,7 %) placebo vartoję pacientai, p = 0,0003), nes 18 % sumažėjo mirties nuo išeminės širdies ligos dažnumas (nuo šios ligos mirė 587 (5,7 %) simvastatino vartoję ligoniai ir 707 (6,9 %) placebo vartoję pacientai, p = 0,0005, absoliuti rizika sumažėjo 1,2 %). Mirties nuo nekraujagyslinės priežasties sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Simvastatinas sumažino ir sunkių vainikinių sutrikimų (sudėtinės vertinamosios baigties, apėmusios nemirtiną MI ir mirtį nuo išeminės širdies ligos) dažnumą 27 % (p < 0,0001). Simvastatinas sumažino būtinybės atlikti revaskuliarizaciją (įskaitant vainikinės arterijos nuosruvio suformavimą ar transkutaninę transliuminalinę vainikinių arterijų angioplastiką) 30 % (p < 0,0001) ir periferinių bei kitokių nevainikinių arterjų revaskuliarizacijos būtinybę 16 % (p = 0,006). Simvastatinas insulto riziką sumažino 25 % (p < 0,0001), nes 30 % sumažėjo išeminio insulto pavojus (p < 0,0001). Be to, cukriniu diabetu sergančių pacientų grupėje simvastatinas 21 % (p = 0,0293) sumažino makrovaskulinių komplikacijų, įskaitant būtinybę atlikti periferinių kraujagyslių revaskularizacijos procedūrą (operaciją ar angioplastiką), kojos amputaciją ar kojos opų, riziką. Sutrikimų dažnumas panašiai sumažėjo visuose tirtuose pacientų pogrupiuose, įskaitant ligonius, nesirgusius išemine širdies liga, bet sirgusius smegenų kraujagyslių ar periferinių kraujagyslių liga, vyrus ir moteris, jaunesnius ir vyresnius kaip 70 metų tyrimo pradžioje ligonius, sirgusius ir nesirgusius hipertenzija, bei pacientus, kurių MTL cholesterolio koncentracija prieš tyrimą buvo mažesnė kaip 3,0 mmol/l.

Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) tyrimo metu tirtas simvastatino poveikis bendrajam mirtingumui 4444 pacientams, kurie sirgo IŠL ir kurių cholesterolio koncentracija prieš tyrimą buvo 212 ‑ 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). Šio daugiacentrio, atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atlikto placebu kontroliuoto tyrimo metu ligoniai, sirgę krūtinės angina ar anksčiau ištikti miokardo infarkto (MI), buvo gydyti dieta ir įprastinėmis priemonėmis vartojo arba 20 ‑ 40 mg simvastatino paros dozę (n = 2221) arba placebo (n = 2223) (tokio gydymo trukmės mediana - 5,4 metų). Simvastatinas mirties riziką sumažino 30 % (absoliuti rizika sumažėjo 3,3 %). Mirties nuo IŠL rizika sumažėjo 42 % (absoliuti rizika sumažėjo 3.5 %). Be to, simvastatinas sunkių vainikinių sutrikimų (mirties nuo IŠL bei ligoninėje patvirtinto ir kliniškai nepasireiškusio nemirtino MI) riziką sumažino 34 %. Be to, simvastatinas reikšmingai sumažino mirtino ir nemirtino smegenų kraujagyslių sutrikimo (insulto bei praeinančio išemijos priepuolio) riziką 28 %. Mirštamumas ne nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Pirminė hipercholesterolemija ir mišri hipercholesterolemija
Tyrimų metu lygintas 10 mg, 20 mg, 40 mg ir 80 mg simvastatino paros dozės veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra hipercholesterolemija; MTL koncentracija vidutiniškai sumažėjo atitinkamai 30%, 38%, 41% ir 47%. Tyrimų, kuriuose dalyvavo kombinuotąja (mišria) hiperlipidemija sirgę pacientai, metu 40 mg ir 80 mg simvastatino paros dozę vartojusiems ligoniams trigliceridų koncentracijos sumažėjimo mediana buvo atitinkama 28 % ir 33 % (vartojusiems placebo - 2 %), o DTDL koncentracija vidutiniškai padidėjo atitinkamai 13 % ir 16 % (vartojusiems placebo - 3 %).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kuris in vivo lengvai metabolizuojamas susidarant stipriam HMG‑KoA reduktazės inhibitoriui - atitinkamai betahidroksirūgščiai. Hidrolizė vyksta daugiausia kepenyse, hidrolizės greitis žmogaus plazmoje labai mažas.

Absorbcija
Žmogaus virškinimo trakte simvastatinas absorbuojamas gerai, pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu vyksta ekstensyvus metabolizmas, kuris priklauso nuo kepenų kraujotakos. Kepenys yra pagrindinė vieta, kur veikia veiklioji preparato forma. Simvastatino išgėrus, betahidroksirūgšties prieinamumas (matuojant jos kiekį sisteminėje apytakoje) yra mažesnis kaip 5 %. Didžiausia veiklių inhibitorių koncentracija plazmoje atsiranda po simvastatino pavartojimo praėjus maždaug 1 ‑ 2 valandoms. Kartu vartojamas maistas absorbcijos neveikia.

Vienkartinės bei kartotinių simvastatino dozių farmakokinetikos tyrimai parodė, kad kartotinomis dozėmis vartojamas vaistinis preparatas, organizme nesikaupia.

Pasiskirstymas
Prie baltymų prisijungia daugiau kaip 95 % simvastatino ir jo veikliojo metabolito.

Eliminacija
Simvastatinas yra CYP3A4 substratas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Svarbiausi žmogaus plazmoje nustatomi metabolitai yra betahidroksirūgštis ir dar keturi veiklūs metabolitai. Žmogui išgėrus radioaktyviu izotopu pažymėto simvastatino, 13 % radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 60 % su išmatomis per 96 valandas. Išmatose nustatyto preparato kiekis atitiko absorbuoto ir su tulžimi išsiskyrusio bei neabsorbuoto preparato kiekį. Į veną sušvirkšto betahidroksirūgšties metabolito pusinės eliminacijos laikas buvo vidutiniškai 1,9 valandos. Vidutiniškai tik 0,3 % į veną sušvirkšto preparato dozės išsiskyrė su šlapimu inhibitorių pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakodinamikos, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo bei galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys kitokio pavojaus, nei tikėtinas atsižvelgiant į preparato farmakologinio poveikio mechanizmą, žmogui nerodo. Didžiausia toleruota dozė ir žiurkėms, ir triušiams nesukėlė vaisiaus sklaidos defektų, toksinio poveikio vaisingumui, reprodukcijai ar neonataliniam vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Laktozės monohidratas
Pregelifikuotas krakmolas
Butilhidroksianizolas
Bevandenė citrinų rūgštis
Askorbo rūgštis
Kukurūzų krakmolas
Mikrokristalinė celiuliozė
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė
Talkas
Propi­len­gli­kolis
Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

10 mg plėvele dengtos tabletės
PVC-PE-PVDC/Al folijos lizdinė plokštelė.
Kartono dėžutėje yra 28 tabletės

20 mg plėvele dengtos tabletės
PVC-PE-PVDC/AL folijos lizdinė plokštelė.
Kartono dėžutėje yra 28 tabletės

40 mg plėvele dengtos tabletės
PVC-PE-PVDC/Al folijos lizdinė plokštelė.
Kartono dėžutėje yra 28 tabletės

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.