Dacarbazin Lachema

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dacarbazin Lachema 100 mg milteliai injekciniam arba infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Buteliuke yra 100 mg dakarbazino (dakarbazino citrato pavidalu).
Viename paruošto tirpalo mililitre yra 10 mg dakarbazino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam arba infuziniam tirpalui.

Dacarbazin Lachema 100 mg milteliai injekciniam arba infuziniam tirpalui yra balti arba labai blyškiai geltoni milteliai injekciniam arba infuziniam tirpalui.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Metastazavusios piktybinės melanomos gydymas.

Toliau išvardintais atvejais dakarbazinas vartojamas kaip sudėtinė kombinuotos chemoterapijos dalis:
Suaugusiųjų minkštųjų audinių progresavusios sarkomos (išskyrus mezoteliomą, Kapoši sarkomą) gydymas.
Progresavusios Hodžkino ligos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas ir vartojimas
Šis vaistinis preparatas vartojamas tik į veną.

Suaugusieji
Rekomenduojamos tokios įprastinės dozavimo schemos:
1. 2,0‑4,5 mg/kg kūno svorio per parą 10 parų. Gydymo kursą galima kartoti kas keturias savaites.
2. 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą penkias paras. Gydymo kursą galima kartoti kas tris savaites.

Gydymą skiriantis gydytojas vaistinį preparatą savo nuožiūra gali skirti vartoti pagal kitokią gydymo schemą. Toliau nurodytas įprastinis dozavimas.

Piktybinė melanoma
Taikant monoterapiją, dakarbazino paros dozė yra 200‑250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, vartojama į veną penkias paras iš eilės kas tris savaites. Dakarbaziną galima sušvirkšti į veną iš karto arba infuzuoti per 15‑30 minučių.

Alternatyvi dozavimo schema. Galima infuzuoti 850 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dakarbazino paros dozę į veną kas tris savaites.

Hodžkino liga
Taikant chemoterapiją adriamicinu (doksorubucinu) + bleomicinu + vinblastinu + dakarbazinu (pagal ABVD schemą), dakarbazino dozė yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, vartojama į veną kiekvieno gydymo kurso pirmąją ir penkioliktąją parą.

Minkštųjų audinių sarkoma
Suaugusių žmonių minkštųjų audinių sarkomos atveju, dakarbazino dozė yra 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, vartojama į veną vieną kartą per parą penkias paras iš eilės (1‑5 parą) kas tris savaites kartu su doksorubicinu (taikant ADIC schemą).

Vaikai ir paaugliai
Dozė vaikams apskaičiuojama mg/kg kūno svorio arba mg/m2 kūno paviršiaus ploto pagal įprastinę suaugusių žmonių dozę. Duomenų, kad dėl skirtingo vaistinio preparato metabolizmo arba poveikio vaikams reikėtų kitokių dozavimo ribų, nėra.

Senyvi pacientai
Dozė apskaičiuojama kaip vaikams.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Dakarbazinas yra veikliosios medžiagos pirmtakas, kurį turi aktyvuoti kepenys, todėl esant žymiam kepenų funkcijos sutrikimui, dozę gali prireikti keisti.

Inkstų funkcijos sutrikimas
50 % aktyviosios medžiagos paprastai šalinama su šlapimu, todėl esant inkstų funkcijos sutrikimui, dozę gali prireikti mažinti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Nėštumas, ketinančios pastoti moterys, žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Sunkus kaulų čiulpų slopinimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vaistinis preparatas gali sukelti sunkų ir galbūt mirtiną toksinį poveikį kraujodarai ar kepenims ir sunkių virškinimo trakto reakcijų, todėl ligonius geriausia gydyti ligoninėje, kur juos gydymo metu ir po jo galima dažniau stebėti, ypač dėl toksinio poveikio kraujodarai.

Dakarbaziną gali skirti gydytojai, turintys citotoksinės terapijos patirties. Reikalinga tinkama laboratorija kraujo tyrimams atlikti.

Jeigu 4‑6 valandas prieš vaistinio preparato vartojimą pacientas nevalgo, tai gali sumažinti pykinimo ir vėmimo, kurių atsiranda daugumai pacientų, ypač pirmąsias dvi gydymo paras, sunkumą. Vėmimą slopinantys preparatai taip pat gali mažinti šio poveikio sunkumą.

Dakarbaziną reikia skirti atsargiai vartoti pacientams, kurių sutrikusi inkstų arba kepenų funkcija (žr. 4.2 skyrių).

Reikia saugotis, kad, vartojant preparatą į veną, jo nepatektų į aplinkinius audinius, nes gali būti pažeisti audiniai ir atsirasti stiprus skausmas.

Ruošiant ir vartojant dakarbaziną, reikia saugotis, kad vaistinio preparato nepatektų ant odos ir į akis.

Gydant dakarbazinu, reikia reguliariai tirti kraują, kepenų bei inkstų funkcijas.

Jeigu atsiranda kepenų arba inkstų funkcijos sutrikimo požymių arba išryškėja padidėjusio jautrumo reakcijos (alergijos) simptomų, gydymą reikia nedelsiant nutraukti.

Gydymo metu gydytojas turi prisiminti, kad gali pasireikšti reta, bet sunki komplikacija ‒ kepenų venų nepraeinamumo sukeltas kepenų pažeidimas (kepenų nekrozė). Todėl labai svarbu reguliariai tikrinti kepenų dydį, funkciją ir tirti kraują.

Dakarbazinas gali daryti genotoksinį poveikį. Taigi dakarbazinu gydomi lytiškai aktyvūs vyrai gydymo metu ir paskui bent šešis mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Dakarbazinas gali sukelti nuolatinį nevaisingumą, todėl planuojant šeimą, reikėtų konsultuotis su specialistais dėl spermos užšaldymo prieš gydymą.

Dakarbazinu gydomoms moterims pastoti negalima, todėl gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kepenų mikrosomų fermentus sužadinantys preparatai, pavyzdžiui, barbitūratai, rifampicinas, fenitoinas, teoriškai gali pagreitinti dakarbazino aktyvinimą ir aminoimidazolkarboksamido susidarymą.

Merkaptopurinas, azatioprinas, alopurinolis. Dakarbazinas slopina ksantinoksidazę ir teoriškai gali padidinti šių vaistinių preparatų aktyvumą.

Dakarbazinu gydomiems pacientams taikyti imunoprofilaktiką gyvosiomis vakcinomis negalima.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Dakarbazinas yra genotoksinį ir teratogeninį poveikį darantis vaistinis preparatas, todėl manoma, kad vartojamas nėštumo metu jis sukelia sunkių apsigimimų. Dakarbazino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, kai gydymo nauda aiškiai persveria galimą riziką vaisiui.

Ar dakarbazino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma, taigi nepageidaujamo poveikio kūdikiui paneigti negalima. Prieš pradedant vartoti dakarbaziną ir gydymo metu, žindymą reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dakarbazinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Dėl poveikio nervų sistemai retais atvejais gali pasireikšti nepageidaujamų reakcijų: matymas lyg per miglą, priepuoliai, galvos skausmas, sumišimas, negalavimas, mieguistumas. Pacientams, kuriems pasireiškė šių nepageidaujamų reakcijų, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai išvardyti, naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100, iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000, iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000, iki < 1/1000), labai reti (nuo ≥ 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažni
Anemija, leukopenija, trombocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas.
Imuninės sistemos sutrikimai
 
Labai reti
Anafilakasija, padidėjusio jautrumo reakcijos.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni
Anoreksija.
Psichikos sutrikimai
Nedažni
Sumišimas.
Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni
Galvos skausmas, traukuliai, veido parestezija, patologinis mieguistumas.
Akių sutrikimai
Nedažni
Matymas lyg per miglą.
Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni
Veido paraudimas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni
Pykinimas, vėmimas.
Reti
Viduriavimas.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Nedažni
Transaminazių (AST, ALT), šarminės fosfatazės, laktato dehidrogenazės (LDH) suaktyvėjimas.
Hepatotoksinis poveikis, kepenų venos trombozė, kepenų nekrozė, Budd-Chiari sindromas, kuris gali būti mirtinas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni
Alopecija, trumpalaikis išbėrimas.
Reti
Jautrumo šviesai padidėjimas.
Labai reti
Paraudimas, dilgėlinė, makulopapulinis išbėrimas.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni
Inkstų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis kreatinino ir šlapalo koncentracijos kraujyje padideėjimu.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni
Į gripą panašus susirgimas, negalavimas.
Reti
Dirginimas vaistinio preparato švirkštimo vietoje.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Kaulų čiulpų slopinimas, leukopenija, trombocitopenija ir anemija (žr. 4.4 skyrių). Dėl leukopenijos gali pasireikšti karščiavimas, užkrečiamosios ligos ir sepsis.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažniausi nepageidaujamo poveikio simptomai yra anoreksija, pykinimas ir vėmimas. Pykinimas gali tęstis 1‑12 valandų. Retais atvejais dėl sunkiai gydomo pykinimo ir vėmimo būtina nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Transaminazių (AST, ALT), šarminės fosfatazės, LDH suaktyvėjimas paprastai normalizuojasi per dvi savaites.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažnais atvejais kai kurie ligoniai patiria į gripą panašų sindromą, pasireiškiantį karščiavimu, raumenų skausmu ir negalavimu. Dažniausiai šis sindromas pasireiškia maždaug po septynių parų po didelės vienkartinės dakarbazino dozės pavartojimo, trunka 7‑21 dienų ir gali vėl pasireikšti kitų kursų metu. Šviesos poveikyje susiformavę skilimo produktai gali dirginti venas ir sukelti sistemines nepageidaujamas reakcijas.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai. Gali pasireikšti sunkus kaulų čiulpų slopinimas ir poveikis virškinimo traktui, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.

Gydymas. Nutraukti dakarbazino vartojimą ir taikyti palaikomąsias priemones, pavyzdžiui, atitinkamą kraujo ar kraujo preparatų perpylimą dėl kaulų čiulpų slopinimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai preparatai, kiti alkilinantys preparatai
ATC kodas – L01AX04

Dakarbazinas yra imidazolo dimetiltriazenas, veiksmingas pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma.

Dakarbazino struktūra labai panaši į 5-aminoimidazol-4-karboksamido (AIC) metabolito, kuris, veikiant fermentams, dalyvaujantiems purino sintezėje, paverčiamas inozino rūgštimi. Todėl iš pradžių manyta, kad jis veikia kaip antimetabolitas, slopindamas purino metabolizmą ir nukleorūgščių sintezę. Visgi struktūros panašumas yra mažai svarbus, nes didelė dalis dakarbazino metabolizuojama vykstant N‑demetilinimo reakcijoms kepenyse, veikiant citochromo P450 sistemos izofermentams. Po to monometilo dariniai savaime skyla į AIC ir tarpinį junginį, tikriausiai diazometaną, kuris suskyla pasigaminant metilkarbonio jonui. Šis jonas prijungiamas prie nukleorūgščių ir kitų makromolekulių nukleofilinių grupių, ir taip veikia kaip alkilinanti medžiaga. Guanino septinta padėtis DNR grandinėje yra ypač palanki alkilinimui.

Manoma, kad žmogaus organizme dakarbazinas veikia kaip alkilinanti medžiaga. Dakarbazinas trikdo DNR, RNR ir proteinų sintezę, bet jo citotoksinis poveikis nėra specifinis nė vienai ląstelės ciklo fazei. Visgi vaistinis preparatas veiksmingiausiai slopina RNR sintezę. Nustatyta, kad žmogaus organizme dakarbazinas lėtai naikina ląsteles ir neslopina imuninės sistemos. Nuoseklių dozės atsako tyrimų neatlikta, bet aprašytas neįtikėtinas atvejis leidžia manyti, kad, didinant dozę, gali padidėti šio poveikio tikimybė.

Šviesoje dakarbazinas savaime suskyla, į 5-diazoimidazol-4-karboksamidą ir dimetilaminą. 5‑diazoimidazol‑4‑karboksamidas gali veikti nukleofilines DNR grupes ir, pakitus struktūrai, virsta 2‑azahipoksantino forma. Tačiau dakarbazino fotodegradacijos produktai žymaus citotoksinio poveikio greičiausiai nesukelia, nors jie gali sukelti lokalų deginantį skausmą švirkščiant preparatą į veną bei nepageidaujamą sisteminį veikliosios medžiagos poveikį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Dakarbazino pasiskirstymo tūris yra didesnis nei organizmo vandens kiekis. Tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi kai kuriuose organizmo audiniuose, greičiausiai kepenyse. Šiek tiek dakarbazino (maždaug 5 %) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Sušvirkšto į veną vaistinio preparato pusinis eliminacijos periodas kraujo plazmoje yra maždaug 35 minutės. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, per šešias valandas su šlapimu pašalinama maždaug 46 % radioaktyviais izotopais pažymėtos dozės. Iš šių 46 %, beveik pusę sudarė nepakitęs dakarbazinas, panašų kiekį – amino-imidazol-karboksamido metabolitas. Greičiausiai vyksta dakarbazino sekrecija inkstų kanalėliuose nei filtracija glomeruluose.

Maža dakarbazino dalis prasiskverbia pro kraujo smegenų barjerą. Koncentracija cerebrospinaliniame skystyje sudaro maždaug 14 % kraujo plazmos koncentracijos. Ar dakarbazino prasiskverbia pro placentą arba į motinos pieną, nežinoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogeninis poveikis
Dimetiltriazenoimidazolkarboksimido (DTIK) kancerogeninio poveikio tyrimai atlikti su žiurkėmis ir pelėmis. DTIK sukėlė proliferacinių endokardo pažeidimų, įskaitant fibrosarkomą ir sarkomą, žiurkėms. Pelėms DTIK sukėlė blužnies angiosarkomų.

Mutageninis poveikis
Tyrimai in vivo su pelių kaulų čiulpų ląstelėmis parodė mutageninį dakarbazino poveikį: dakarbazinas slopino mitozę ir 3 kartus sumažino mitozės indeksą. Chromosomų anomalijos, daugiausia chromatino įtrūkimai ir nutrūkimas, priklausė nuo dozės.

Tyrimų in vitro metu, naudojant daugkartinį plazmidžių vektorių pSP189 praskiestoje citochromo P450 sistemoje buvo veikiama DTIK (1‑2,5 milimoliai). DTIK sukėlė šias mutacijas: vienos bazės pakeitimą (35 %), vienos bazės pašalinimą (30,5 %), vienos bazės įterpimą (19,4 %) ir didelius pokyčius.

Piktybine melanoma sergantiems ligoniams, gydomiems dakarbazinu ir hidroksikarbamidu, buvo nustatyta periferinių leukocitų mutacijų.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Reprodukcija
Žiurkių patinai
20 žiurkių patinų keturiose grupėse 9 savaites iš eilės du kartus per savaitę į pilvaplėvės ertmę buvo švirkščiamos 0, 12,5, 25 ar 50 mg DTIK/kg kūno svorio dozės. Šios dozės neveikė žiurkių patinų lytinio potraukio ar vislumo, bet patelės, kurios buvo kergiamos su patinais, gavusiais 50 mg/kg dozę, palyginti su kontrolės grupės gyvūnais, daug dažniau patyrė persileidimą.

Žiurkių patelės
Žiurkių patelės, kurioms 14 dienų prieš poravimąsi ir 20 veisimosi dienų į pilvaplėvės ertmę buvo švirkščiamos 7,5, 15 ar 30 mg/kg kūno svorio dozės per parą, dažniau patyrė persileidimą, o patelės, kurios gavo 15 ar 30 mg/kg kūno svorio dozes, atsivedė mažiau gyvų žiurkiukų.

Teratogeninis poveikis
25 žiurkių patelės keturiose grupėse po poravimosi 6‑15 veisimosi dienomis buvo gydomos 0, 30, 50, ar 70 mg/kg kūno svorio dozėmis vieną kartą per parą. Visos dozės (30, 50 ar 70 mg/kg kūno svorio) sukėlė vaisiaus skeleto apsigimimų. Dideli minkštųjų audinių, įskaitant akių, širdies ir kraujagyslių sistemos bei pilvo sienos, apsigimimai nustatyti palikuonims tik tų patelių, kurios gavo 50 ar 70 mg/kg kūno svorio dozes.

Triušiams 6‑18 veisimosi dienomis vieną kartą per parą į pilvaplėvės ertmę buvo švirkščiamos 2,5, 5 ar 10 mg/kg kūno svorio dozės. Didžiausia 10 mg/kg DTIK kūno svorio dozė darė abortinį ir teratogeninį poveikį bei didesnei daliai vaisių sukėlė didelių skeleto apsigimimų (galūnių, dubens, gomurio ir veido).

Vartojant 2,5 ar 5 mg/kg kūno svorio dozes, didelių skeleto apsigimimų nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė citrinų rūgštis (E 330)
Manitolis (E 421)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Neatidarytą buteliuką laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje kartoninėje dėžutėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruoštą tirpalą, kuris dar gali būti skiedžiamas 0,9 % natrio chlorido infuziniu tirpalu ar 5 % gliukozės infuziniu tirpalu arba neskiedžiamas, apsaugoto nuo šviesos tirpalo cheminis ir fizinis stabilumas nekinta, laikant šešias valandas 25°C temperatūroje ir 24 valandas 5°C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant, nebent tirpalas buvo ruošiamas ar skiedžiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą tenka vartotojui. Paprastai reikia laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas 2‑8 °C temperatūroje ir suvartoti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

20 ml talpos I tipo rudo stiklo buteliukas su bromobutilo arba chlorobutilo guminiu kamščiu ir aliuminio uždoriu, padengtu polipropilenu. Vienoje kartono dėžutėje yra 1 arba 10 buteliukų.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Saugaus darbo rekomendacijos
Dakarbazinas yra antinavikinis vaistinis preparatas, taigi dirbant su juo, kaip ir su kitomis toksinį poveikį galinčiomis sukelti medžiagomis, ir ruošiant dakarbazino tirpalą, reikia laikytis atsargumo priemonių. Rekomenduojama mūvėti pirštines.

Jeigu dakarbazino miltelių ar injekcinio arba infuzinio tirpalo patenka ant odos, odą reikia nedelsiant kruopščiai plauti muilu ir vandeniu. Jeigu dakarbazino miltelių ar injekcinio arba infuzinio tirpalo patenka ant gleivinių, būtina nedelsiant plauti vandeniu.

Preparato ruošimas vartoti į veną
Dakarbazinas yra jautrus šviesai. Vartojant į veną, infuzinė talpyklė ir sistema turi būti apsaugotos nuo dienos šviesos, naudojant šviesos nepraleidžiančias PVC infuzines sistemas. Paprastas infuzines sistemas reikia apvynioti ultravioletinių spindulių nepraleidžiančia medžiaga (pvz. folija).

100 mg dakarbazino injekciniam tirpalui paruošti į buteliuką laikantis aseptikos taisyklių reikia sušvirkšti 9,9 ml injekcinio vandens ir buteliuką purtyti tol, kol milteliai ištirps ir susidarys tirpalas. Paruoštas tirpalas 100 mg buteliuką turi pripildyti iki pusės. Šis šviežiai paruoštas injekcinis tirpalas (dakarbazino koncentracija – 10 mg/ml) yra lėtai švirkščiamas į veną.

Dakarbazino 100 mg infuziniam tirpalui paruošti paruoštas injekcinis tirpalas papildomai skiedžiamas 125‑250 ml 0,9 % natrio chlorido arba 5 % gliukozės infuziniu tirpalu. Šis tirpalas yra skirtas trumpalaikei 15‑30 minučių infuzijai.

Paruoštas vaistinio preparato tirpalas yra gelsvas arba bespalvis.

Prieš vartojant paruoštą infuzinį arba injekcinį tirpalą reikia apžiūrėti. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių.

Šis vaistinis preparatas skirtas vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti.

Atliekų tvarkymas. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.