Lescol XL

1. Vaistinio preparato pavadinimas

LESCOL 40 mg kapsulės
LESCOL XL 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Veiklioji medžiaga – natrio fluvastatinas. Jos cheminė formulė yra [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)- -1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoatas.
Vienoje Lescol kapsulėje yra 42,12 mg natrio fluvastatino, atitinkančio 40 mg laisvos fluvastatino rūgšties.
Vienoje pailginto atpalaidavimo Lescol XL tabletėje yra 84,24 mg natrio fluvastatino, atitinkančio 80 mg laisvos fluvastatino rūgšties.

3. Vaisto forma

Kapsulės ir pailginto atpalaidavimo tabletės.

4. Klinikinė informacija

4.1. Terapinės indikacijos

1.Pirminė hipercholesterolemija arba mišri hiperlipidemija (Fredricksono II a ir II B tipo): Lescol vartojamas kartu su tinkama dieta padidėjusiam bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio bei apolipoproteinų B kiekiui kraujyje mažinti ir didelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekiui kraujyje didinti.
2. Širdies vainikinių kraujagyslių aterosklerozės progresavimo lėtinimas krūtinės angina sergantiems ligoniams, kuriems yra pirminė hipercholesterolemija.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas suaugusiems žmonėms
Prieš pradedant gydyti Lescol arba Lescol XL, pacientams reikėtų laikytis įprastinės cholesterolio kiekį mažinančios dietos. Jos reikia laikytis per visą gydymo laikotarpį.
Rekomenduojama iš pradžių kartą per dieną gerti 40 mg, t. y. vieną 40 mg Lescol kapsulę arba 80 mg, t. y. vieną 80 mg Lescol XL tabletę. Jei sutrikimas lengvas, gali pakakti 20 mg fluvastatino. Pradinė dozė kiekvienam pacientui nustatoma atsižvelgiant į pradinį MTL-C kiekį ir numatytą gydymo tikslą.
Lescol arba Lescol XL galima gerti vakare arba prieš miegą. Medikamento vartojimas nuo valgymo laiko nepriklauso. Preparatą reikia nuryti nesukramtytą ir užsigerti stikline vandens. Didžiausias lipidų kiekio sumažėjimą sukeliantis poveikis pasireiškia per 4 savaites. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į organizmo reakciją ir ne dažniau kaip kas 4 savaites. Gydomajam poveikiui palaikyti Lescol arba Lescol XL reikia vartoti ilgai.
Lescol arba Lescol XL, net vartojamas be kitų preparatų, yra veiksmingas. Turimi duomenys patvirtina, kad fluvastatino kartu su nikotino rūgštimi, cholestiraminu ar fibratais vartoti yra veiksminga ir saugu (žr. 4.5 skyrių “Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika”).

Dozavimas pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi
Fluvastatinas šalinamas per kepenis, su šlapimu išskiriama mažiau negu 6 % išgertos dozės. Žmonėms, sergantiems įvairaus sunkumo inkstų nepakankamumu, fluvastatino farmakokinetikos pokyčių nepastebėta, todėl jiems dozės koreguoti nereikia.

Dozavimas pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi
Lescol arba Lescol XL draudžiama vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kuriems dėl neaiškios priežasties serume laikosi padidėjęs transaminazių aktyvumas (žr. 4.3 skyrių “Kontraindikacijos” ir 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Dozavimas pagyvenusiems ir jauniems pacientams
Klinikinių tyrimų duomenimis, Lescol arba Lescol XL yra veiksmingas ir gerai toleruojamas jaunesnių ir vyresnių kaip 65 metų pacientų. Pagyvenusiems, t. y. vyresniems kaip 65 metų žmonėms, poveikis buvo didesnis, tačiau toleravimas nesumažėjęs, todėl nustatant dozę atsižvelgti į amžių nereikia.
Kadangi nėra patirties, jaunesniems negu 18 metų pacientams Lescol vartoti nerekomenduojama.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fluvastatinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, esančiai vaisto sudėtyje. Aktyvi kepenų liga arba yra neaiškios priežasties sukeltas pastovus transaminazių aktyvumo padidėjimas serume. Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių “Nėštumo ir žindymo laikotarpis”).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų veikla
Kaip ir vartojant kitų vaistų, mažinančių lipidų kiekį kraujyje, visiems pacientams prieš pradedant vartoti medikamento ir jo vartojant rekomenduojama tikrinti kepenų veiklą. Jei aspartataminotransferazės ir alaninaminotransferazės aktyvumas 3 kartus viršija viršutinę normos ribą ir toks laikosi, vaisto vartojimą būtina nutraukti. Labai retai pastebėta kepenų uždegimo, tikriausiai susijusio su vaisto vartojimu, atvejų, kurie nutraukus gydymą išnyko.
Pacientams, kurie sirgo kepenų liga arba labai piktnaudžiavo alkoholiu, Lescol arba Lescol XL reikia vartoti atsargiai.

Skeleto raumenys
Vartojant fluvastatino, retai pastebėta miopatijos, labai retai – miozito ir rabdomiolizės atvejų. Pacientams reikėtų patarti skubiai pranešti apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, suglebimą arba silpnumą, ypač tuo atveju, jeigu kartu pasireiškia bendrasis negalavimas arba karščiavimas. Neaiškios priežasties sukeltas raumenų skausmas, suglebimas arba silpnumas ir (arba) pastebimai padidėja kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracija (daugiau negu 10 kartų viršijama viršutinė normos riba), gali būti miopatijos, miozito ar rabdomiolizės požymiai, todėl Lescol arba Lescol XL vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.
Nustatyta, kad miopatija dažniau gali atsirasti tokiems pacientams, kurie vartoja imunitetą slopinančių vaistų, įskaitant ciklosporiną, fibratų, nikotino rūgšties ar eritromicino kartu su kitokiais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais. Nors klinikinių tyrimų metu vartojant fluvastatino kartu su nikotino rūgštimi, fibratais arba ciklosporinu miopatijos nepastebėta, pacientams pastarųjų vaistų kartu su Lescol arba Lescol XL reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių “Sąveika su kitais vaistaistiniais preparatais ir kitokia sąveika”).

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Duomenų apie fluvastatino poveikį pacientams, kuriems yra retas sutrikimas, vadinamoji homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, nėra.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Maistas
Fluvastatino, išgerto vakarieniaujant arba po vakarienės praėjus 4 valandoms, lipidų mažėjimą sukeliantis poveikis yra toks pats. Kadangi fluvastatino sąveikos su įvairiomis medžiagomis, kurias metabolizuoja CYP 3A4, nepastebėta, jo sąveika su greipfrutų sultimis tikriausiai taip pat nepasireiškia.

Tulžies rūgštis surišančios dervos
Kad nebūtų klinikai reikšmingos sąveikos, t. y. derva, pvz, cholestiraminas, negalėtų prisijungti fluvastatino, pastarojo medikamento reikėtų gerti praėjus ne mažiau kaip 4 valandoms po dervų vartojimo.

Fibro rūgšties dariniai (fibratai) ir niacinas (nikotino rūgštis)
Nustatyta, kad fluvastatino arba kitų lipidus mažinančių vaistų biologiniam pasisavinimui kartu vartojami bezafibratas, gemfibrozilis, ciprofibratas arba niacinas (nikotino rūgštis) klinikai reikšmingos įtakos nedaro.

Itrakonazolis ir eritromicinas
Stiprūs citochromo P450 (CYP) 3A4 inhibitoriai itrakonazolis ir eritromicinas, vartojami kartu su fluvastatinu, pastarojo vaisto biologiniam pasisavinimui įtakos beveik nedaro. Kadangi CYP 3A4 fluvastatino metabolizuoja labai mažai, manoma, kad kiti šio fermento inhibitoriai (pvz., ketokonazolis, ciklosporinas) fluvastatino biologiniam pasisavinimui įtakos taip pat neturėtų daryti.

Ciklosporinas
Tiriant pacientus, kuriems persodinti inkstai ir kurie nuolat vartoja ciklosporino, nustatyta, kad tokiems ligoniams, kasdien vartojantiems ne daugiau kaip 40 mg fluvastatino, klinikai reikšmingo pastarojo medikamento biologinio pasisavinimo padidėjimo nebūna. Be to, ligoniams, kasdien vartojantiems ne daugiau kaip 40 mg fluvastatino kartu su ciklosporinu, pastarojo vaisto koncentracija kraujyje nekinta.

Rifampicinas (rifampinas)
Tyrimo su rifampicino (rifampino) vartojančiais sveikais savanoriais, kurie po tam tikro laiko kartu su minėtu vaistu išgėrė fluvastatino, metu nustatyta, kad pastarojo medikamento biologinis pasisavinimas sumažėjo 50 %. Nors iki šiol klinikinių duomenų, kad pacientams, ilgai vartojantiems rifampicino (vaisto nuo tuberkuliozės), kinta fluvastatino lipidų kiekį mažinantis poveikis, nėra, pageidaujamam lipidų kiekio sumažėjimui užtikrinti gali tekti koreguoti fluvastatino dozę.

Geriamieji vaistai nuo diabeto
Tiriant nuo insulino nepriklausomu (2-ojo tipo) cukriniu diabetu sergančius pacientus, geriančius sulfanilkarbamido preparatų, pvz., glibenklamido (gliburido), tolbutamido, nustatyta, kad kartu su minėtais medikamentais vartojamas fluvastatinas klinikai reikšmingų gliukozės koncentracijos kraujyje pokyčių nesukelia.

Fenitoinas
Fenitoino, vartojamo kartu su fluvastatinu, farmakokinetika pakinta palyginti mažai ir tokie pokyčiai klinikai yra nereikšmingi, todėl minėtų preparatų vartojant kartu pakanka įprastinio fenitoino koncentracijos plazmoje stebėjimo. Fenitoinas beveik neveikia fluvastatino farmakokinetikos, todėl šių vaistų vartojant kartu fluvastatino dozės keisti nereikia.

Propranololis, losartanas ir digoksinas
Fluvastatino vartojant kartu su propranololiu, digoksinu ar losartanu, klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, fluvastatino vartojant kartu su minėtais medikamentais, koreguoti dozavimą ar stebėti vaistų koncentraciją nebūtina.

Histamino H2 receptorių antagonistai ir protonų siurblio inhibitoriai
Fluvastatino, vartojamo kartu su cimetidinu, ranitidinu arba omeprazoliu, biologinis pasisavinimas padidėja, tačiau toks pokytis klinikai yra nereikšmingas. Nors papildomų tarpusavio sąveikos tyrimų neatlikta, manoma, kad kiti H2 receptorių antagonistai ir protonų siurblio inhibitoriai fluvastatino biologiniam pasisavinimui įtakos tikriausiai nedaro.

Varfarinas ir kiti kumarinų grupės junginiai
Tyrimų su sveikais savanoriais, kurie išgėrė vienkartinę fluvastatino ir varfarino dozę, duomenimis, varfarino koncentracija plazmoje ir protrombino laikas pacientams, vartojusiems varfarino su fluvastatinu arba tik varfarino, buvo panašūs. Vis dėlto pastebėta pavienių atvejų, kai pacientams, vartojusiems fluvastatino kartu su varfarinu, pasireiškė epizodiškas kraujavimas ir (arba) pailgėjo protrombino laikas. Jei varfarinu ar kitokiais kumarinų grupės junginiais gydomas pacientas pradeda gerti fluvastatino, jo vartojimą nutraukia arba keičia dozę, rekomenduojama stebėti protrombino laiką.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kadangi HMG-CoA reduktazės inhibitoriai slopina cholesterolio ir galbūt kitų biologiškai aktyvių medžiagų, sintetinamų iš cholesterolio, sintezę, todėl minėti medikamentai gali pažeisti juos vartojančios nėščios moters vaisių. Vadinasi, HMG-CoA reduktazės inhibitorių negalima vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu bei vaisingo amžiaus moterims, nenaudojančioms kontraceptinių priemonių. Jeigu moteris pastoja, minėtos grupės vaistų vartojimą reikia nutraukti.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ar fluvastatinas veikia gebėjimą vairuoti ir prižiūrėti veikiančius įrenginius, nežinoma.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Dažnumo vertinimas. Labai retai (mažiau nei 0,01 % pacientų), retai (0,01 % ir daugiau, tačiau mažiau kaip 0,1 % pacientų), kartais (0,1 % ir daugiau, tačiau mažiau kaip 1 % pacientų), dažnai (1 % ir daugiau, tačiau mažiau kaip 10 % pacientų).
Dažniausiai vaistas sukelia šiokį tokį nepageidaujamą poveikį virškinimo traktui, nemigą bei galvos skausmą.

Virškinimo traktas
Dažnai. Virškinimo sutrikimas, pilvo skausmas, pykinimas.

Centrinė ir periferinė nervų sistema
Dažnai. Galvos skausmas, nemiga.
Labai retai. Parestezija, jautrumo sutrikimas ir sumažėjimas, taip pat susijęs su hiperlipemijos sukeltais pokyčiais.

Padidėjusio jautrumo reakcija
Retai. Išbėrimas, dilgėlinė.
Labai retai. Kitokia odos reakcija (pvz., egzema, odos uždegimas, pūslinė egzantema), veido edema, angioedema, trombocitopenija, kraujagyslių uždegimas, į raudonąją vilkligę panaši reakcija.

Skeleto ir raumenų sistema (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Retai. Raumenų skausmas, suglebimas, silpnumas, miopatija.
Labai retai. Raumenų uždegimas, rabdomiolizė.

Kepenys (žr. 4.4 skyrių “Specialus įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Labai retai. Kepenų uždegimas.

Laboratorinių tyrimų rodmenys
Kepenų veiklos biocheminių tyrimų rodmenų pokyčiai yra susiję su HMG-CoA reduktazės inhibitorių ir kitų medikamentų, mažinančių lipidų kiekį kraujyje, vartojimu. Nustatyta, kad 1 - 2 % pacientų, vartojusių minėtų vaistų, transaminazių aktyvumas buvo 3 kartus didesnis už viršutinę šio rodmens normos ribą.
Labai mažam ligonių kiekiui labai padidėjo kreatinfosfokinazės aktyvumas. Jis viršutinę normos ribą viršijo daugiau negu 10 kartų.

4.9. Perdozavimas

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavę 40 hipercholesterolemija sergančių žmonių ilgiau negu 2 savaites kasdien vartojo ne daugiau kaip 320 mg medikamento 80 mg Lescol XL tablečių forma (grupėje, vartojusioje vienodą dozę, buvo 7 pacientai), duomenimis, vaistas toleruojamas gerai. Specialių perdozavimo gydymo rekomendacijų nėra. Preparato perdozavus, prireikus patariama taikyti simptomines ir palaikomąsias priemones.

5. Farmakologinės savybės

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. HMG-CoA reduktazės inhibitoriai.
ATC kodas. C10A A04.
Fluvastatinas, sintetinis cholesterolio kiekį mažinantis junginys, yra HMG-CoA reduktazės, kuri HMG-CoA paverčia mevalonatu, t. y. sterolių, taip pat cholesterolio, pirmtaku, konkurencinis inhibitorius. Fluvastatinas stipriausiai veikia kepenyse. Jis yra racematas dviejų eritroenantiomerų, iš kurių tik vienas sukelia farmakologinį poveikį. Dėl cholesterolio biosintezės slopinimo kepenų ląstelėse mažėja cholesterolio, todėl skatinama MTL receptorių sintezė ir tokiu būdu didėja MTL dalelių pasisavinimas. Dėl minėtų pokyčių plazmoje mažėja cholesterolio koncentracija.
Pacientams, kuriems yra pirminė hipercholesterolemija arba mišri dislipemija, Lescol arba Lescol XL mažina bendrojo cholesterolio, MTL-C, apo-B ir trigliceridų, didina DTL-C kiekį. Gydomasis poveikis pasireiškia per dvi, didžiausia reakcija – per 4 savaites nuo gydymo pradžios ir laikosi visą vaisto vartojimo laikotarpį.
Trijų daugiacentrių, dvigubai aklų, aktyviai kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo beveik 1700 pacientų, sergančių pirmine hipercholesterolemija arba mišria dislipemija, metu 80 mg Lescol XL poveikis lygintas su 40 mg Lescol poveikiu. Minėtų medikamentų buvo geriama prieš miegą arba du kartus per parą ilgiau negu 24 savaites.
1 paveiksle pavaizduotas pacientų, kurie vartojo 80 mg Lescol XL (MTL-C kiekis vidutiniškai sumažėjo 36 %) arba 40 mg Lescol (MTL-C kiekis vidutiniškai sumažėjo 26 %), kuriems pasireiškė įvairaus stiprumo reakcija, kiekis procentais didžiausio gydomojo poveikio atsiradimo laikotarpiu.
1 paveikslas
Pacientų, kuriems pasireiškė įvairaus stiprumo reakcija (nustatyta pagal MTL-C sumažėjimą procentais), kiekis procentais po 4 vaisto vartojimo savaičių (pateikti 3 didžiausios dozės lyginamųjų tyrimų duomenys).

Šių tyrimų duomenimis, žmonėms, 24 savaites vartojusiems Lescol (Lescol XL) reikšmingai sumažėjo bendrojo cholesterolio, MTL-C, apo-B, trigliceridų kiekis bei ir padidėjo DTL-C kiekis (1 lentelė).

1 lentelė. Vidutinis duomenų pokytis (procentais) po 24 savaičių, palyginti su tyrimo pradžioje nustatytais duomenimis (pateikti visų pacientų duomenys)
Dozė
Bendras C
MTL-C
DTL-C
DTL-C
(pradinis kiekis – 35 mg/100 ml arba mažiau)
Apo-B
TG*
40 mg Lescol
80 mg Lescol XL
-17%
-23%
-25%
-34%
+6%
+9%
+10%
+14%
-18%
-26%
-12%
-19%
*vidutinis pokytis procentais

Iš 857 atsitiktinai atrinktų vartoti 80 mg Lescol XL dozę pacientų, 271 tiriamajam, kuriam buvo mišri dislipemija (IIb tipo pagal Fredricksono klasifikaciją) ir tyrimo pradžioje trigliceridų koncentracija plazmoje didesnė negu 200 mg/100 ml, 25 % sumažėjo trigliceridų bei 13 % padidėjo DTL-C kiekis. Šis poveikis buvo dar didesnis pacientams, kurių plazmoje DTL-C koncentracija prieš tyrimą buvo labai maža, t. y. mažesnė negu 35 mg/100 ml. Tokiems pacientams DTL-C padaugėjo vidutiniškai 16 %. Be to, visiems ligoniams reikšmingai sumažėjo bendrojo cholesterolio, MTL-C ir apo-B kiekis (2 lentelė). Šiuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių plazmoje trigliceridų koncentracija buvo didesnė negu 400 mg/100 ml.

2 lentelė. Vidutinis duomenų pokytis (procentais) po 24 savaičių, palyginti su tyrimo pradžioje nustatytais duomenimis (pateikti pacientų, kuriems buvo pirminė mišri dislipidemija, duomenys)
Dozė
Bendras C
MTL-C
DTL-C
Apo-B
TG*
40 mg Lescol
80 mg Lescol XL
-17 %
-24 %
-23 %
-33 %
+7 %
+13 %
-17 %
-24 %
-18 %
-25 %
* vidutinis pokytis procentais

Lipoproteinų ir širdies vainikinių kraujagyslių aterosklerozės klinikinio tyrimo (angl. LCAS) metu 35-75 metų moterims ir vyrams, sergantiems išemine širdies liga bei lengva arba vidutinio sunkumo hipercholesterolemija (visų pacientų plazmoje pradinė MTL-C koncentracija buvo 115-190 mg/100 ml), fluvastatino poveikis širdies vainikinių kraujagyslių aterosklerozei nustatytas širdies vainikinių kraujagyslių angiografijos kiekybinio vertinimo metodu. Šio randomizuoto klinikinio tyrimo, kuris buvo kontroliuojamas dvigubai aklu metodu ir kuriame dalyvavo 429 pacientai, metu kasdien buvo vartojama 40 mg fluvastatino arba placebo. Koronarų angiogramos buvo vertintos kiekybiniu metodu tyrimo pradžioje ir po 2,5 metų vaisto vartojimo.
Išmatavus mažiausio vainikinės kraujagyslės spindžio skersmens pokytį (vartojusių fluvastatino pacientų jis buvo 0,028 mm, placebo – 0,100 mm), nustatyta, kad pacientams, 2,5 metų vartojusiems fluvastatino, širdies vainikinių kraujagyslių aterosklerozės sukelto pažeidimo progresavimas yra 0,07 mm mažesnis, palyginti su placebą vartojusiais pacientais (95 % gydymo skirtumo patikimumo intervalas yra nuo –0,122 mm iki –0,022 mm).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija
Nevalgiusiems savanoriams išgėrus fluvastatino tirpalo, vaistas rezorbuotas greitai ir visiškai (98 %). Išgėrus 80 mg leskolio tabletę, palyginti su kapsulėmis, fluvastatino rezorbcija buvo maždaug 60 % lėtesnė, negu išgėrus kapsulę, tačiau vidutinis fluvastatino buvimo plazmoje laikas pailgėjo maždaug 4 valandomis. Vaistas, pavartotas po valgo, rezorbuojamas lėčiau.

Pasiskirstymas
Pagrindinis fluvastatino poveikis pasireiškia kepenyse. Čia jo metabolizuojama daugiausiai. Absoliutus biologinis pasisavinimas, nustatytas remiantis medikamento koncentracija kraujyje, yra 24 %, tariamasis pasiskirstymo tūris (Vz/f ) yra 330 l. Daugiau negu 98 % kraujyje cirkuliuojančio vaisto yra junginiuose su plazmos baltymais. Šiems junginiams fluvastatino koncentracija plazmoje, kartu su medikamentu vartojamas varfarinas, salicilo rūgštis ir gliburidas įtakos nedaro.

Metabolizmas
Daugiausiai fluvastatino metabolizuoja kepenys. Kraujyje cirkuliuojantys pagrindiniai junginiai yra fluvastatinas ir farmakologiškai neaktyvus N-dezizopropil-propiono rūgšties metabolitas. Hidroksilinti metabolitai yra farmakologiškai aktyvūs, tačiau į sisteminę kraujotaką jie nepatenka. Fluvastatino metabolizmas žmogaus kepenyse yra visiškai aiškus. Yra daug fluvastatino biotransformacijos būdų, alternatyvių citochromo P450 (CYP 450) sistemai, todėl medikamento metabolizmas yra palyginti nejautrus CYP 450 slopinimui, kuris yra svarbi nepageidaujamos vaistų sąveikos priežastis.
Įvairių išsamių in vitro tyrimų metu nustatytas fluvastatino gebėjimas slopinti įprastinius CYP sistemos izofermentus. Fluvastatinas slopino tik junginių, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9, metabolizmą. Nors konkurencinė sąveika tarp fluvastatino ir medžiagų, kurias metabolizuoja CYP 2C9 (pvz., diklofenako, fenitoino, tolbutamido ir varfarino) galima, klinikinių tyrimų duomenimis, ji yra mažai tikėtina.

Šalinimas
Tyrimų su sveikais savanoriais, vartojusiais 3H-fluvastatino, duomenimis, su šlapimu išsiskyrė 6 %, su išmatomis – 93 % radioaktyviuoju izotopu žymėtos dozės. Nepakitusia forma išsiskyrė mažiau kaip 2 % radioaktyviuoju izotopu žymėto fluvastatino. Žmogaus organizme fluvastatino plazmos klirensas (CL/f) yra
1,8 ± 0,8 l/min. Kasdien vartojant po 80 mg fluvastatino, plazmoje nusistovėjusi pastovi vaisto koncentracija rodo, kad medikamentas organizme nesikaupia. Išgėrus 40 mg leskolio, galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka 2,3 ± 0,9 valandos.
Nustatyta, kad vartojant fluvastatino vakarienės metu arba po jos praėjus 4 valandoms vaisto AUC reikšmingai nesiskiria.

Pacientų grupės
Įvairaus amžiaus ir skirtingos lyties žmonių organizme fluvastatino koncentracija plazmoje nesiskiria. Vis dėlto moterų ir pagyvenusių žmonių organizmo reakcija į gydymą buvo didesnė.
Kadangi daugiausiai fluvastatino šalinama su tulžimi ir daug vaisto suyra prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką, medikamentas gali kauptis kepenų veiklos nepakankamumu sergančių pacientų organizme.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Pelėms sugirdyto fluvastatino LD50 yra didesnė kaip 2 g/kg kūno svorio, žiurkėms – didesnė negu 0,7 g/kg kūno svorio.

Lėtinis toksinis poveikis
Ar fluvastatinas skelia toksinį poveikį ir ar jo vartoti saugu, tirta su žiurkėmis, triušiais, šunimis, beždžionėmis, pelėmis ir žiurkėnais. Pastebėta, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai sukelia daug įvairių pokyčių, pvz.: graužikų beliaukio skrandžio hiperplaziją ir hiperkeratozę, šunų kataraktą, graužikų miopatiją, daugelio gyvūnų šiokius tokius kepenų pakitimus, šunų, kačių ir žiurkėnų tulžies pūslės pakitimus, žiurkių skydliaukės svorio padidėjimą, žiurkėnų sėklidžių degeneraciją. Fluvastatinas nesukelia šunų CNS kraujagyslių ir degeneracinių pokyčių, kuriuos sukelia kiti šios grupės junginiai.

Gebėjimas skatinti auglių atsiradimą
Didžiausiai toleruojamai dozei nustatyti atlikti kancerogeninio poveikio tyrimai su žiurkėmis, kurios kasdien vartojo 6 mg/kg kūno svorio, 9 mg/ kūno svorio arba 18 mg/kg kūno svorio dozę (po 1 metų pastaroji dozė padidinta, t. y. žiurkės kasdien vartojo 24 mg/kg kūno svorio dozę). Vartojant minėtas dozes, vaisto koncentracija plazmoje buvo atitinkamai maždaug 9, 13 arba 26 – 35 kartus didesnė už vidutinę koncentraciją plazmoje žmogaus, išgėrusio 40 mg dozę. Žiurkėms, kasdien vartojusioms 24 mg/kg kūno svorio dozę, nustatyta keli įskrandžio plokščialąstelinės papilomos atvejai ir viena įskrandžio karcinoma. Be to, žiurkių patinams, kasdien vartojusiems 18-24 mg/kg kūno svorio dozę, dažniau pasireiškė skydliaukės folikulinių ląstelių adenoma ir karcinoma.
Kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis, kurios kasdien vartojo 0,3 mg/kg kūno svorio, 15 mg/ kūno svorio arba 30 mg/kg kūno svorio dozę, duomenimis, taip pat kaip žiurkėms, pelių patinams ir patelėms, kasdien vartojusiems 30 mg/kg kūno svorio dozę bei patelėms, kasdien vartojusioms 15 mg/kg kūno svorio dozę, dažniau pasireiškė plokščialąstelinė įskrandžio papiloma (duomenys statistiškai patikimi). Minėtas dozes vartojančių pelių plazmoje vaisto koncentracija buvo atitinkamai maždaug 0,2, 10 arba 21 kartą didesnė už vidutinę koncentraciją žmogaus, išgėrusio 40 mg dozę, plazmoje.
Įskrandžio augliai, nustatyti žiurkėms ir pelėms, tikriausiai atsiranda dėl vaisto tiesioginio kontakto su gleivine sukeltos lėtinės hiperplazijos, o ne genotoksinio fluvastatino poveikio. Fluvastatino sukeltas skydliaukės folikulinių ląstelių auglys žiurkių patinams tikriausiai yra specifinis rūšiai pokytis, kurį sukelia ir kiti HMG CoA reduktazės inhibitoriai. Vartojant fluvastatino, priešingai negu kitų HMG CoA reduktazės inhibitorių, kepenų adenomos arba karcinomos atvejų nepadaugėjo.

Mutageninis poveikis
Įvairių in vitro tyrimų (mikrorganizmų mutageniškumo su mutacinėmis Salmonella typhimurium arba Escherichia coli padermėmis, vėžinės BALB/3T3 ląstelių transformacijos, aktyvesnės, nei įprasta, DNR sintezės pirminiuose žiurkių hepatocituose, chromosomų aberacijos V79 bei HGPRT kininio žiurkėno ląstelėse), atliktų su metaboline žiurkių kepenų aktyvacija arba be jos, metu mutageninio poveikio požymių nepastebėta.

Poveikis dauginimuisi
Tyrimų su žiurkių patelėmis, kurios kasdien vartojo 0,6 mg/kg kūno svorio, 2 mg/kg kūno svorio arba 6 mg/ kg kūno svorio dozę, ir patinais, kasdien vartojusiais 2 mg/kg kūno svorio, 10 mg/kg kūno svorio arba 20 mg/kg kūno svorio dozę, duomenimis, fluvastatinas vaisingumui ir dauginimuisi neigiamos įtakos nedaro. Teratogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis, kurios kasdien vartojo 1 mg/kg kūno svorio, 12 mg/kg kūno svorio arba 36 mg/kg kūno svorio dozę, triušiais, vartojusiais 0,05 mg/ kg kūno svorio, 1 mg/ kg kūno svorio arba 10 mg/ kg kūno svorio dozę, metu nustatyta, kad didelė fluvastatino dozė, sukelianti toksinį poveikį patelei, embriotoksinio bei teratogeninio poveikio nesukelia. Tyrimo su žiurkių patelėmis, kurios vėlyvuoju vaikingumo laikotarpiu iki jauniklių atsivedimo kasdien vartojo 12 mg/kg kūno svorio arba 24 mg/kg kūno svorio, duomenimis, prieš atsivedimą, jo metu ir po jo padidėjo patelių bei atsivestų jauniklių krintamumas, dažniau žuvo vaisius. Nustatyta, kad mažesnė negu 2 mg/kg kūno svorio paros dozė neigiamo poveikio vaisingoms patelėms bei vaisiui nesukelia.
Antrojo tyrimo, kurio metu žiurkės vėlyvuoju vaikingumo ir žindymo laikotarpiu kasdien vartojo 2 mg/kg kūno svorio, 6 mg/kg kūno svorio, 12 mg/kg kūno svorio arba 24 mg/kg kūno svorio dozę, duomenimis, 6 mg/kg kūno svorio ir didesnė dozė sukelia kardiotoksinį poveikį. Trečiojo tyrimo, kurio metu žiurkės vėlyvuoju vaikingumo laikotarpiu iki jauniklių atsivedimo kasdien vartojo 12 mg/kg kūno svorio arba 24 mg/kg kūno svorio dozę kartu su mevalono rūgštimi, HMG CoA dariniu, būtinu cholesterolio biosintezei, arba be jos, gyvūnų grupei, vartojusiai fluvastatino kartu su mevalono rūgštimi, kardiotoksinio poveikio bei patelių ir jauniklių krintamumo padidėjimo nepastebėta. Vadinasi, fluvastatino sukeltas didesnis patelių ir jauniklių krintamumas rodo, kad vaistas nėštumo laikotarpiu sukelia stipresnį poveikį.

6. Farmacinė INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Lescol 40 mg kapsulės
Magnio stearatas, natrio vandenilio karbonatas, talkas, smulkūs mikrokristalinės celiuliozės milteliai, granuliuoti mikrokristalinės celiuliozės milteliai, fiziškai modifikuotas kukurūzų krakmolas, kalcio karbonatas, titano dioksidas, raudonasis geležies oksidas, geltonasis geležies oksidas, želatina ir šelakas.

Lescol XL 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Mikrokristalinė celiuliozė, hipromeliozė, hidroksipropilceliuliozė, kalio vandenilio karbonatas, povidonas, magnio stearatas, geltonasis geležies oksidas, titano dioksidas, makrogolis 8000.

6.2. Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Laikymo sąlygos

Lescol 40 mg kapsulės
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
Lescol XL 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lescol 40 mg kapsulės- pakuotėje yra 28 kapsulės.
Lescol XL 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės- pakuotėje yra 28 tabletės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Specialių taisyklių nėra.