Simvastatin-ratiopharm

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SIMVASTATIN-ratiopharm 10 mg
SIMVASTATIN-ratiopharm 20 mg
SIMVASTATIN-ratiopharm 40 mg

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

SIMVASTATIN-ratiopharm 10 mg
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg simvastatino.
SIMVASTATIN-ratiopharm 20 mg
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg simvastatino.
SIMVASTATIN-ratiopharm 40 mg
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg simvastatino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.
Pailgos, abipus išgaubtos, baltos arba gelsvos tabletės, kurių vienoje pusėje yra perlaužimo vagelė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija
Kaip papildoma priemonė pirminei hipercholesterolemijai arba mišriai dislipidemijai gydyti kartu su dieta, kai vien dietos ar kitokių nefarmakologinių priemonių (pvz., fizinio krūvio, svorio mažinimo) nepakanka.
Homozigotinei šeiminei hipercholesterolemijai gydyti kaip papildoma priemonė kartu su dieta ar kitomis lipidų kiekį mažinančiomis priemonėmis (pvz., mažo tankio lipidų afereze), kai tokių priemonių nepakanka.

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
Pacientų, sergančių aiškia širdies ir kraujagyslių sistemos ateroskleroze ar cukriniu diabetu, kai cholesterolio kiekis normalus arba padidėjęs, ligotumui ir mirtingumui sumažinti, skiriant vaisto kartu su kitomis priemonėmis rizikos faktoriams sumažinti arba kitais širdies ir kraujagyslių sistemą saugančiais vaistais (žr. sk. 5.1.)

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paros dozė yra 5-80 mg, kurią reikia išgerti vieną kartą vakare. Jei prireikia, dozė koreguojama ne dažniau kaip kas 4 savaitės. Didžiausia paros dozė – 80 mg, išgeriama vieną kartą vakare.. 80 mg dozė rekomenduojama tik tiems pacientams, kurie serga sunkia hipercholesterolemija ir yra didelė širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika.

Hipercholesterolemija
Prieš pradedant gydyti simvastatinu, pacientas turi laikytis tinkamos dietos, mažinančios cholesterolio kiekį kraujyje, kurios reikia gydantis SIMVASTATIN-ratiopharm. Įprastinė simvastatino pradinė paros dozė yra 10-20 mg, kurią reikia išgerti vakare. Jei pacientui būtina smarkiai sumažinti žemo tankio lipidų kiekį (daugiau kaip 45%), gydymą galima pradėti 20-40 mg paros doze, kurią reikia išgerti vakare. Prireikus, dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, nustatyta rekomenduojama SIMVASTATIN-ratiopharm dozė yra 40 mg per parą vakare arba 80 mg per parą; šiuo atveju dozė dalijama į tris dalis: 20 mg, 20 mg ir 40 mg vakare.
SIMVASTATIN-ratiopharm turėtų būti vartojamas kaip papildoma priemonė kartu su kitu lipidų kiekį mažinančiu gydymu (pvz., žemo tankio lipidų aferezė) arba vienas tais atvejais, kai kiti gydymo metodai neįmanomi.

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
Įprastinė dozė pacientams, kuriems gresia koronarinė širdies liga (koronarinė širdies liga su hiperlipidemija arba be jos), yra 40 mg per parą vakare. Gydymas gali būti pradėtas kartu su dieta ir fizinio krūvio pratimais. Prireikus dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu.

Papildomas gydymas
SIMVASTATIN-ratiopharm yra veiksmingas vienas arba kartu su tulžies rūgštis šalinančiais preparatais. Vaistą reikia gerti daugiau kaip dvi valandas prieš arba praėjus daugiau kaip 4 valandoms po tulžies rūgštis šalinančių preparatų.
Jei pacientams kartu su SIMVASTATIN-ratiopharm skiriama ciklosporino, gemfibrozilio arba kitų fibratų (išskyrus fenofibrato), lipidų kiekį mažinančiomis dozėmis niacino (≥1 g per parą), tai SIMVASTATIN-ratiopharm dozė neturėtų viršyti 10 mg per parą. Jei pacientams kartu su SIMVASTATIN-ratiopharm skiriama amiodarono arba verapamilio, SIMVASTATIN-ratiopharm dozė neturėtų viršyti 20 mg per parą (žr. sk. 4.4 ir 4.5).

Dozavimas sergant inkstų nepakankamumu
Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu, simvastatino dozės keisti nebūtina, nes tik nedidelis jo kiekis pasišalina pro inkstus.
Ligonius, kurių inkstų funkcija gerokai susilpnėjusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), pradėti gydyti didesne kaip 10 mg simvastatino paros doze galima tik rūpestingai apsvarsčius, kad taip daryti būtina.

Senyvi pacientai
Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vartojimas vaikams ir paaugliams
SIMVASTATIN-ratiopharm vartoti vaikams nerekomenduojama, nes nenustatyta, ar jį vartoti saugu ir veiksminga.

4.3 Kontraindikacijos

SIMVASTATIN-ratiopharm vartoti negalima, jei:
padidėjęs organizmo jautrumas simvastatinui arba bet kuriai sudedamajai vaisto daliai;
yra aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties serume nuolat padidėjęs aminotransferazių aktyvumas;
moteris nėščia arba žindo (žr. 4.6 skyriuje);
kartu vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolio, itrakonazolio, ŽIV-proteazių inhibitorių, antibiotikų eritromicino, klaritromicino, telitromicino ir nefazodono) (žr. 4. 5 skyriuje).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis raumenų sistemai (miopatija ir rabdomiolizė)
Simvastatinas ir kiti HMG-kofermento A reduktazės inhibitoriai kartais gali sukelti miopatiją, kuri reiškiasi raumenų skausmais, jų padidėjusiu jautrumu, silpnumu, kartu gerokai padidėja kreatinkinazės kiekis (daugiau kaip 10 kartų viršija viršutinę rodmens normos ribą). Miopatija kartais virsta rabdomiolize, kai kada kartu būna mioglobinurijos sukeltas antrinis inkstų funkcijos nepakankamumas, galintis sukelti paciento mirtį. Poveikio raumenų sistemai pavojus padidėja esant dideliam HMG kofermento A reduktazės kiekiui kraujyje.
Miopatijos arba rabdomiolizės pavojus priklauso nuo dozės. Klinikinių tyrimų metu, kai pacientai buvo atidžiai kontroliuojami ir nebuvo skiriama sąveiką galinčių sukelti preparatų, tokio pavojaus dažnumas buvo apie 0,03% skiriant 20 mg, 0,08% skiriant 40 mg ir 0,4% skiriant 80 mg dozes.

Kreatinkinazės tyrimai
Kreatinkinazės (KK) kiekį nereikėtų tirti esant dideliam fiziniam krūviui arba kokioms nors kitoms sąlygoms, kurios gali sukelti jos kiekio padidėjimą, nes tuomet sunku vertinti rezultatus. Jei KK kiekis yra reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), tyrimą reikėtų pakartoti po 5-7 dienų, siekiant patvirtinti šiuos rezultatus.

Prieš gydymo pradžią
Pacientams, kurie pradeda vartoti simvastatiną arba vaisto dozė didinama, reikia paaiškinti miopatijos atsiradimo pavojų ir paraginti neatidėliojant pranešti gydytojui apie neaiškius raumenų skausmus, padidėjusį jautrumą ar silpnumą.
Reikia laikytis atsargumo, kai vaisto skiriama pacientams, kurie turi polinkį rabdomiolizei. Norint nustatyti pradinį duomenų lygį, KK kiekį reikia ištirti prieš gydymo pradžią šiais atvejais:
kai pacientai vyresni nei 70 metų,
jei sutrikusi inkstų funkcija,
jei yra nepasiduodanti gydymui hipotireozė,
kai anamnezėje nurodoma šeimoje ar giminėje sergantieji raumenų ligomis,
anamnezėje nurodoma, kad anksčiau vartojant statinus ar fibratus buvo toksinis poveikis raumenims,
jei pacientas nuolat vartoja alkoholį.
Tokiais atvejais pacientus reikia atidžiai stebėti ir įvertinti gydymo naudą ir galimą kenksmingą poveikį. Jei pacientams anksčiau pasitaikė raumenų liga vartojant statinus ar fibratus, tokius ligonius reikia pradėti gydyti labai atsargiai. Jei KK kiekis reikšmingai padidėjęs nei leistina norma (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), gydymo nereikėtų pradėti.

Gydymo laikotarpiu
Jei, gydant statinais atsiranda raumenų skausmas, silpnumas arba mėšlungis, reikia ištirti KK kiekį kraujyje. Jei, nesant didesnio fizinio krūvio, KK kiekis reikšmingai padidėja (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), gydymą reikia nutraukti. Jei raumenų skausmas stiprus, sukelia nemalonų pojūtį, nors KK kiekis viršutinę rodmens normos ribą viršija mažiau kaip 5 kartus, gydymą reikėtų nutraukti. Jei įtariama ir kitos kilmės miopatija, gydymą reikia nutraukti.
Jei simptomai išnyksta ir KK tampa normalus, galima vėl pradėti vartoti statino mažiausia doze arba pakeisti jį kitu statinu ir labai atidžiai kontroliuoti paciento būklę.

Keletą dienų prieš numatomą chirurginę operaciją, taip pat jei ligoniui būtinos chirurginės procedūros, gydyti simvastatinu reikia liautis.

Priemonės miopatijos atsiradimui dėl sąveikos su kitais vaistais pavojui mažinti (žr. taip pat sk. 4.5)
Rabdomiolizės ir miopatijos pavojus reikšmingai padidėja, jei pacientams kartu su simvastatinu skiriama stiprių CYP3A4 inhibitorių (itrakonazolio, ketokonazolio, eritromicino, klaritromicino, telitromicino, ŽIV proteazių inhibitorių, nefazodono) taip pat gemfibrozilio ir ciklosporino (žr. sk. 4.2).
Rabdomiolizės ir miopatijos pavojus taip pat padidėja, jei pacientams kartu su didelėmis simvastatino dozėmis skiriama kitų fibratų, lipidų kiekį mažinančiomis dozėmis niacino (≥1 g per parą), amiodarono arba verapamilio (žr. sk. 4.2 ir 4.5). Pavojus nežymiai padidėja, kai kartu su simvastatino 80 mg doze skiriama diltiazemo.
Dėl slopinančio poveikio CYP3A4 negalima vartoti simvastatino kartu su itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritromicinu, klaritromicinu arba telitromicinu ir nefazodonu (žr. sk. 4.3 ir 4.5). Jei gydymo itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritromicinu, klaritromicinu arba telitromicinu negalima atsisakyti, vartojant šiuos vaistus negalima skirti simvastatino. Be to, reikia laikytis atsargumo skiriant kartu su simvastatinu kai kurių mažiau stiprių CYP3A4 inhibitorių ciklosporino, verapamilio, diltiazemo (žr. sk. 4.2 ir 4.5). Nepatariama kartu su simvastatinu vartoti greipfrutų sulčių.
Kartu skiriant ciklosporino, gemfibrozolio ar lipidų kiekį mažinančią niacino dozę (≥1 g per parą), negalima viršyti 10 mg simvastatino paros dozės. Reikia vengti simvastatino vartoti kartu su gemfibrozoliu, jei galima nauda ne didesnė už pavojų, susijusį su šiuo vaistų deriniu. Simvastatino 10 mg paros dozės derinio su kitais fibratais (išskyrus fenofibratą), niacinu arba ciklosporinu nauda turi būti labai atidžiai įvertinta lyginant su galimu šių preparatų derinimo pavojumi (žr. sk. 4.2 ir 4.5).
Skiriant simvastatino kartu su fenofibratu, reikia laikytis atsargumo, nes bet kuris iš jų ir vienas gali sukelti miopatiją.
Simvastatino dozės, didesnės nei 20 mg per parą, kartu su amiodaronu ar verapamiliu reikia vengti, nes manoma, kad teigiamas klinikinis poveikis yra mažesnis nei miopatijos pavojus (žr. sk. 4.2 ir 4.5).

Kepenų funkcija

Klinikinių tyrimų metu kai kuriems suaugusiems pacientams skiriant simvastatino buvo stebėta nuolat padidėjusi kraujo serume transaminazių koncentracija (daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę rodmens normos ribą). Nutraukus laikinai ar visam laikui simvastatino vartojimą, transaminazių koncentracija palengva grįždavo iki lygio, buvusio iki simvastatino vartojimo.
Pacientams rekomenduojama ištirti kepenų funkcijos rodiklius iki gydymo pradžios ir vėliau, jei pagal klinikinius duomenis manoma, kad tai reikalinga. Pacientams, kuriems vaisto dozė didinama iki 80 mg, transaminazių koncentraciją reikia nustatyti iki didinimo pradžios, papildomai - po 3 mėnesių šios dozės vartojimo, pirmais vaisto skyrimo metais periodiškai tirti ir vėliau (pvz., kas 6 mėnesius). Ypatingą dėmesį būtina skirti tiems ligoniams, kurių aminotransferazės suaktyvėjo gydymo metu. Tokiems pacientams reikia neatidėliojant kartotinai nustatyti fermentų aktyvumą ir jį tirti dažniau. Jei aminotransferazių aktyvumas ir toliau didėja, ypač jei jis 3 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą ir nekinta, vaistą vartoti reikia liautis.
Ypatingą dėmesį reikia skirti tiems pacientams, kurie vartoja daug alkoholio.
Skiriant vartoti simvastatino, transaminazių koncentracija kraujyje padidėja (daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą) kaip ir tais atvejais, kai skiriama kitų lipidų kiekį mažinančių preparatų. Šių pakitimų atsiranda tuoj pat pradėjus vartoti simvastatino, bet dažniausiai jie yra laikini, nesukelia jokių požymių ir dėl to vaisto skyrimo nutraukti nereikia.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Sąveika su lipidų kiekį kraujyje mažinančiais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus padidėja, kai kartu dar skiriama fibratų ir niacino (nikotino rūgšties) (1 g arba daugiau nei 1 g per parą). Be to, dar yra nustatyta farmakokinetinė sąveika su gemfibrozoliu, dėl to padidėja simvastatino koncentracija kraujo plazmoje (žr. sk. Farmakokinetinė sąveika ir sk. 4.2 ir 4.4). Jei kartu su simvastatinu skiriama fenofibrato, neįrodyta, kad miopatijos pavojus didesnis už tą, kurį sukelia kiekvienas preparatas atskirai. Apie kitus fibratus farmakologinio budrumo ir farmakokinetikos tinkamų duomenų nėra.

Farmakokinetinė sąveika

Kitų preparatų poveikis simvastatinui

Sąveika, susijusi su citochromu CYP3A4
Simvastatinas yra citochromo P450 3A4 substratas. Galimi citochromo P450 3A4 inhibitoriai didina miopatijos ir rabdomiolizės pavojų, nes, vartojant simvastatino, jie aktyvina HMG-koenzimo A-reduktazę slopinančias medžiagas kraujo plazmoje. Šioms slopinančioms medžiagoms priklauso itrakonazolis, ketokonazolis, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV-proteazių inhibitoriai ir nefazodonas. Skiriant kartu itrakonazolio, daugiau kaip 10 kartų padidėja simvastatino rūgšties išeiga (aktyvus beta hidroksirūgšties metabolitas). Telitromicinas simvastatino rūgšties kiekį padidina 11 kartų.
Todėl simvastatino negalima skirti kartu su itrakonazoliu, ketokonazoliu, ŽIV-proteazių inhibitoriais, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu. Jei gydymo itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu negalima atsisakyti, šio gydymo metu reikia nevartoti simvastatino. Kartu su kitais silpniau veikiančiais CYP3A4
inhibitoriais ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu simvastatino galima skirti tik laikantis atsargumo (žr. sk. 4.2 ir 4.4).

Ciklosporinas
Miopatijos arba rabdomiolizės pavojus padidėja, kai kartu su ciklosporinu skiriamos didelės simvastatino dozės (žr. sk. 4.2 ir 4.4). Jei pacientas gydomas ciklosporinu, simvastatino dozė neturi viršyti 10 mg per parą dozės. Nors veikimo mechanizmas nėra visiškai išaiškintas, ciklosporinas iš dalies padidina simvastatino rūgšies AUC dėl CYP3A4 slopinimo.

Gemfibrozilis
Gemfibrozilis padidina simvastatino rūgšties AUC 1,9 karto, tikriausiai dėl gliukuronizacijos slopinimo (žr. sk. 4.2 ir 4.4).

Amiodaronas ir verapamilis
Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus padidėja, kai amiodarono arba verapamilio vartojama kartu su didelėmis simvastatino dozėmis (žr. sk. 4.4). Tebevykstančių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad miopatija pasitaikė 6% pacientų, kurie vartojo su amiodaronu simvastatino 80 mg dozę.
Išnagrinėjus žinomų klinikinių tyrimų duomenis paaiškėjo, kad miopatija pasitaikė apytikriai 1% pacientų, kurie vartojo simvastatino 40 mg arba 80 mg dozes kartu su verapamiliu. Farmakokinetinių tyrimų metu nustatyta, kad verapamilis 2,3 karto padidino simvastatino rūgšties kiekį, iš dalies tikriausiai dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl pacientams, kurie vartoja amiodarono ar verapamilio, simvastatino negalima skirti daugiau kaip 20 mg per parą, jei klinikinė nauda ne didesnė kaip miopatijos ar rabdomiolizės susidarymo pavojus.

Diltiazemas
Išnagrinėjus žinomų klinikinių tyrimų duomenis paaiškėjo, kad miopatija pasitaikė apytikriai 1% pacientų, kurie vartojo simvastatino 80 mg dozes kartu su diltiazemu. Miopatijos rizika, kai pacientai vartojo diltiazemo ir simvastatino 40 mg per parą, nepadidėjo (žr. sk. 4.4). Farmakokinetinių tyrimų metu, kai buvo kartu skiriama diltiazemo, nustatyta, kas simvastatino rūgšties kiekis padidėjo 2,7 karto, labiausiai tikėtina dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl, skiriant kartu diltiazemo, simvastatino dozė neturi viršyti 40 mg per parą, jei klinikinė nauda ne didesnė kaip miopatijos ar rabdomiolizės susidarymo pavojus.

Greipfrutų sultys
Greipfrutų sultys slopina citochromą P450 3A4. Didelis kiekis (daugiau kaip vienas litras per parą) greipfrutų sulčių kartu su simvastatinu padidina simvastatino rūgšties kiekį 7 kartus. Jei iš ryto išgeriama 240 ml greipfrutų sulčių, o vakare geriama simvastatino, simvastatino rūgšties kiekis padidėja 1,9 karto. Todėl, skiriant simvastatino, reikia nurodyti vengti vartoti greipfrutų sultis.

Geriamieji antikoaguliantai
Dviejų klinikinių tyrimų (viename dalyvavo sveiki tiriamieji, kitame - pacientai, sergantys hipercholesterolemija) metu 20 - 40 mg simvastatino paros dozė šiek tiek sustiprino kumarino tipo antikoaguliantų poveikį. Protrombino laikas, nurodytas International Normalised Ratio (INR), tiriamiesiems padidėja nuo pradinio lygio 1,7 iki 1,8, o pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, - nuo 2,6 iki 3,4. Apie INR padidėjimą pranešama labai retai. Todėl pacientams, kurie vartoja kumarino darinių, protrombino laiką reikia nustatyti prieš pradedant gydyti simvastatinu ir vėliau pakankamai dažnai tirti gydymo metu, kad būtų galima užtikrinti, jog neatsiranda patikimų protrombino laiko pokyčių. Kai šis rodiklis nebekinta, protrombino laiką rekomenduojama nustatyti tokiu pat dažnumu, kaip ir pacientams, gydomiems kumarino dariniais. Jei simvastatino dozė keičiama ar jo nustojama vartoti , protrombino laiką reikia nustatyti kartotinai ankstesniu būdu. Jokio ryšio tarp gydymo simvastatinu ir prasidėjusio kraujavimo arba protrombino laiko pokyčių pacientams, nevartojusiems jokių antikoaguliantų, nėra.

Simvastatino poveikis kitiems kartu vartojamiems vaistams
Simvastatinas neslopina CYP3A4. Todėl jis neturi įtakos tų vaistų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4, koncentracijai kraujo plazmoje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Nėštumo laikotarpiu simvastatino vartoti negalima (žr. sk. 4.3).
Vaisto vartojimo saugumas nėštumo laikotarpiu neištirtas. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų nėštumo laikotarpiu su simvastatinu neatlikta. Gauti reti pranešimai apie įgimtus raidos defektus dėl HMG kofermento A reduktazės inhibitorių poveikio intrauteriniu laikotarpiu. Tačiau prospektyviai ištyrus apie 200 nėštumo atvejų, kai pirmuosius tris nėštumo mėnesius buvo vartojama simvastatino ar kitų labai panašių HMG kofermento A reduktazės inhibitorių, nustatyta, kad įgimtų raidos defektų dažnis buvo panašus dažniui įprastinėje populiacijoje. Nėštumų skaičius pakankamas, norint atmesti duomenis, kad raidos defektai pasitaiko 2,5 karto dažniau negu įprasta.
Nors nėra įrodymų, kad įgimtų raidos defektų dažnumas palikuonims, kurių motinos vartojo simvastatino ar kitų panašių HMG kofermento A reduktazės inhibitorių, skiriasi nuo raidos defektų dažnumo bendroje populiacijoje, motinos gydymas SIMVASTATIN-ratiopharm gali sumažinti cholesterolio sintezės pirmtako mevalonato kiekį vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl, jei nėštumo metu gydyti lipidus mažinančiais preparatais nustojama, tai neturi didelės įtakos ilgalaikio pirminės hipercholesterolemijos gydymo rezultatams.
Todėl, jei simvastatinu gydoma moteris pastoja, ketina pastoti arba įtariama esanti nėščia, reikia liautis šį vaistą vartoti. SIMVASTATIN-ratiopharm nereikia vartoti nėštumo metu arba tol, kol paaiškės kad moteris nėra nėščia (žr. sk. 4.3).

Žindymo laikotarpis
Ar simvastatino arba jo metabolitų patenka į motinos pieną, nežinoma. Kadangi daugelis vaistų išsiskiria į motinos pieną ir dėl to galimas sunkus nepageidaujamas poveikis kūdikiui, žindymo laikotarpiu moterims SIMVASTATIN-ratiopharm skirti negalima (žr. sk. 4.3).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

SIMVASTATIN-ratiopharm neveikia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus arba toks poveikis nežymus. Tačiau, vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia prisiminti, kad poregistracinio laikotarpio stebėjimų metu retais atvejais pranešama apie svaigulį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau aprašomų nepageidaujamų reakcijų, kurios pasitaikė klinikinių tyrimų metu, ir (arba) stebėjimų po vaisto registracijos laikotarpiu, dažnis pagrįstas jų dažnumu, nustatytu atliekant didelės apimties ilgalaikius, placebo kontroliuojamus klinikinius tyrimus, įskaitant Heart protection study (HPS) ir Skandinavijos tyrimo Survival Study (4S) su 20536 ir 4444 pacientais atitinkamai (žr. sk. 5.1). HPS registruotos tik sunkios nepageidaujamos reakcijos: mialgija, KK ir transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas. 4S pasitaikė visos nepageidaujamos reakcijos, išvardytos žemiau. Jei šiuose klinikiniuose tyrimuose reakcijos vartojant simvastatiną buvo retesnės arba tokio pat dažnumo kaip ir vartojant placebo, ir jų dažnis buvo panašios spontaninių nepageidaujamų reakcijų dažniui, įvertintos sąvoka “retos”.
HPS (žr. sk. 5.1), kurio metu vidutiniškai ilgiau nei 5 metus buvo tirti 20 536 asmenys, vartojantys 40 mg per parą Zocord (n=10 269) arba placebą (n=10 267), vartojimo saugumo rodikliai buvo palyginti vienodi pacientų, gydytų Zocord 40 mg doze, su tokiais placebo grupėje. Gydytų simvastatino 40 mg doze grupėje miopatijos dažnis buvo mažesnis nei 0,1%. Padidėjęs kraujo serumo transaminazių kiekis (daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę rodmens normos ribą pakartotinai atliekant tyrimus) pasitaikė 0,21% (n=21) pacientų, gydytų simvastatino 40 mg doze, palyginti su 0,09% (n=9) pacientų, vartojusių placebą.
Nepageidaujamų reakcijų dažnumas įvertintas šitaip: labai dažnos (>1/10), dažnos (≥1/100, < 1/10), nedažnos (≥1/1000, < 1/100), retos (≥1/10000,< 1/1000), labai retos (<1/10000), taip pat įskaitant pavienius pranešimus.

Kraujo ir limfinė sistema
Reti: anemija.

Nervų sistemos sutrikimai
Reti: galvos skausmas, parestezija, svaigulys, periferinių nervų neuropatija.

Virškinamojo trakto sutrikimai
Reti: vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, pūtimas, dispepsija, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pankreatitas.

Kepenų ir tulžies veiklos sutrikimai
Reti: gelta, hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: bėrimas, niežulys, nuplikimas (alopecija).

Raumenų, jungiamojo audinio ir skeleto pažeidimai
Reti: miopatija, rabdomiolizė (žr. sk. 4.4), raumenų skausmas, mėšlungis.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Reti: astenija.

Retai pasitaiko akivaizdus padidėjusio jautrumo sindromas, kuris reiškiasi vienu ar daugeliu šių simptomų: angioneurozine edema, į vilkligę panašiu sindromu, reumatine polimialgija, dermatomiozitu, vaskulitu, trombocitopenija, eozinofilija ir pagreitėjusiu eritrocitų nusėdimu, artritu, artralgija, dilgėline, fotosensibilizacija, karščiavimu, veido paraudimu, dusuliu, bendru negalavimu.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams
Retai: kraujo serume padidėja transaminazių kiekis (alanino ir asparagino aminotransferazės ir γ gliutamiltranspeptidazės (žr. sk. 4.4), šarminės fosfatazės, serumo KK kiekis (žr. sk. 4.4).

4.9 Perdozavimas

Iki šiol pasitaikė keletas simvastatino perdozavimo atvejų. Didžiausia pavartota dozė buvo 3,6 g. Visi pacientai pasveiko be liekamųjų padarinių. Specialaus gydymo perdozavus vaisto nėra. Perdozavus reikėtų taikyti bendrąsias priemones bei gydyti simptomus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: HMG-CoA reduktazės inhibitorius. ATC kodas: C10 AA01.

Išgertas simvastatinas (neaktyvus laktonas) kepenyse hidrolizuojamas iki atitinkamos aktyvios beta hidroksirūgšties, kuri aktyviai slopina HMG-Co A reduktazę (3-hidroksi-3- metilgliutaril-kofermento A reduktazę). Šis fermentas katalizuoja ankstyvą ir greitą HMG-Co A virtimą mevalonatu, ankstyvą cholesterolio biosintezės grandį.
Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad simvastatinas sumažina tiek normalų, tiek padidėjusį mažo tankio lipoproteinų ir cholesterolio kiekį. Mažo tankio lipoproteinai susidaro iš labai mažo tankio lipoproteinų, jų katabolizmas vyksta pirmiausia susijungiant su žemo tankio lipidų receptoriais. Simvastatino žemo tankio lipidų kiekį mažinantis poveikis apima labai žemo tankio lipidų ir cholesterolio kiekio koncentracijos sumažėjimą ir žemo tankio lipidų receptorių aktyvinimą, dėl to mažėja žemo tankio lipidų ir cholesterolio gamyba ir didėja jų irimas. Vartojant simvastatino, sumažėja ir apolipoproteino B kiekis. Be to, simvastatinas vidutiniškai padidina didelio tankio lipidų ir cholesterolio bei sumažina trigliceridų kiekį kraujo plazmoje. Dėl to pasikeičia bendro lipidų ir didelio tankio lipidų–cholesterino kiekio - santykis bei žemo tankio ir sumažėja didelio tankio lipidų- cholesterino santykis.

Koronarinės širdies ligos rizika arba koronarinė širdies liga
Širdies ligų profilaktikos tyrimo (ŠLPT) (Heart protection study – HPS) metu gydymo simvastatinu poveikis buvo įvertintas 20 536 pacientams (amžius – 40-80 metų), kuriems buvo rasta ar nerasta hiperlipidemijos, nustatyta koronarinė širdies liga, kitos arterijų spindžio susiaurėjimo ligos arba cukrinis diabetas. Šio tyrimo metu 10 269 pacientai buvo gydyti simvastatinu po 40 mg per parą, o 10 267 pacientai gydyti placebu vidutiniškai 5 metus. Tyrimo pradžioje 6793 pacientams (33 %) žemo tankio lipidų kiekis buvo 116 mg/dl; 5063 pacientams (25%) kiekis buvo 116-135 mg/dl; 8680 pacientų (42%) buvo didesnis nei 135 mg/dl.
Gydymas simvastatinu po 40 mg per parą, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino mirties pavojų dėl visų priežasčių (1328 [12,9%] simvastatinu gydytų grupėje, palyginti su 1507 [14,7%] gydytų placebu; p= 0,0003), 18% mirties atvejų skaičių dėl širdies koronarinės ligos (587 [5,7%], palyginti su 707 [6,9%] p=0,0005; absoliuti rizika sumažėjo 1,2%). Mirties priežasčių, nesusijusių su kraujagyslių ligomis, dažnumo skirtumas statistiškai nebuvo reikšmingas. Simvastatinas taip pat sumažino rimtų koronarinių kraujagyslių sutrikimų skaičių (miokardo infarkto atvejų, nesukeliančių letalios išeities) 27% (p=0,0001). Simvastatinas sumažino koronarinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrų (įskaitant koronarinių kraujagyslių šuntavimą ar koronarinės angioplastikos operacijų) skaičių, periferinių ir kitokių nekoronarinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrų skaičių atitinkamai 30% (p=0,0001) ir 16% (p= 0,006). Simvastatinas 25% (p=0,0001) sumažino insulto dažnumą, išeminio insulto dažnumas sumažėjo 30% (p= 0,0001). Be to, sergančiųjų cukriniu diabetu grupėje simvastatinas sumažino stambiųjų kraujagyslių komplikacijų skaičių, įskaitant periferinės revaskuliarizacijos procedūras (chirurgines operacijas arba angioplastiką), kojų amputacijų ar trofinių opų dažnumą 21% (p= 0,0293). Komplikacijų skaičius sumažėjo proporcingai kiekviename tirtų pacientų pogrupyje, įskaitant ir tuos, kuriems nebuvo koronarinės kraujotakos sutrikimų, bet pasireiškė smegenų kraujotakos ar periferinių arterijų patologija tiek vyrams, tiek moterims, kuriems buvo daugiau ar mažiau nei 70 metų klinikinio tyrimo pradžioje, kuriems buvo ar nebuvo padidėjęs kraujospūdis, o žemo tankio lipidų cholesterolio kiekis buvo mažiau nei 3,0 mmol/l.
Skandinavijoje tyrimo Survival Study (4S) metu buvo tirtas simvastatino poveikis bendrajam mirtingumui. Buvo ištirti 4 444 pacientai, sirgę koronarine širdies liga, kurių organizme pradinė bendrojo lipidų cholesterolio koncentracija buvo 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l).
Šio randomizuoto, dvigubai aklu būdu atlikto placebu kontroliuojamo (2223 pacientai), daugiacentrio tyrimo metu sergantiesiems krūtinės angina ar pernešusiems miokardo infarktą (MI) buvo skirtas dietinis gydymas, standartinė priežiūra, gydymas simvastatinu 20-40 mg per parą (2221 pacientas) arba placebu (2223 pacientai) vidutiniškai 5,4 metų.
Simvastatinas sumažino bendrojo mirtingumo riziką 30% (absoliuti rizika sumažėjo 3,3%).
Simvastatinas sumažino pacientų, sergančių koronarine širdies liga, mirtingumo riziką 42%, (absoliuti rizika sumažėjo 3,5%). Be to, simvastatinas sumažino sunkių koronarinių incidentų riziką (antrinis tikslo kriterijus - mirštamumas nuo koronarinės širdies ligos arba patvirtintas ligoninėje, arba besimptomis nemirtinas miokardo infarktas) 34%.
Be to, simvastatinas patikimai mažina mirtinų ar nemirtinų cerebrovaskulinių incidentų (insulto ir tranzitorinių išeminių atakų) riziką 28%. Mirčių ne dėl širdies ir kraujagyslių patologijos dažnumo stebėtose grupėse (gydytų simvastatinu ir placebu) skirtumo nenustatyta.

Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuota hiperlipidemija
Klinikiniais tyrimais, kuriais buvo lygintas vaisto veiksmingumas ir saugumas skiriant simvastatino po 10, 20, 40 ir 80 mg per parą sergantiesiems hipercholesterolemija, žemo tankio lipidų cholesterolio kiekis vidutiniškai sumažėjo atitinkamai 30, 38, 41 ir 47%. Tiriant pacientus, kuriems buvo diagnozuota mišri hiperlipidemija, skiriant simvastatino po 40 mg arba 80 mg, trigliceridų kiekis sumažėjo atitinkamai 28% ir 33% (placebo grupėje 2%), didelio tankio lipidų cholesterolio kiekis vidutiniškai padidėjo atitinkamai 13% ir 16%, (placebo grupėje 3%).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kuris in vivo tuoj pat hidrolizuojamas iki tam tikros beta hidroksirūgšties, labai aktyvaus HMG kofermento A reduktazės inhibitoriaus. Hidrolizės pagrindinė vieta – kepenys, žmogaus kraujo plazmoje hidrolizė vyksta labai lėtai.

Rezorbcija
Žmogaus virškinamajame trakte simvastatinas rezorbuojasi gerai. Jis stipriai veikiamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu; tai ypač priklauso nuo kepenų kraujotakos. Vaisto aktyvioji forma veiksmingiausiai veikia kepenyse. Išgerto simvastatino aktyviosios formos beta hidroksirūgšties kiekis sisteminėje kraujotakoje mažesnis nei 5%. Didžiausia aktyvaus inhibitoriaus koncentracija kraujo plazmoje po vaisto vartojimo susidaro praėjus 1-2 val. Maistas vaisto rezorbcijai įtakos neturi.

Vienkartinės ir daugkartinių simvastatino dozių farmakokinetika parodė, kad vaisto sankaupa nesusidaro.

Pasiskirstymas
Daugiau kaip 95 % simvastatino ir jo aktyviojo metabolito yra susijungę su žmogaus kraujo plazmos baltymu.

Eliminacija
Simvastatinas yra CYP3A4 substratas (žr. sk. 4.3 ir 4.4). Žmogaus kraujo plazmoje svarbiausias metabolitas yra beta hidroksirūgštis ir dar 4 veiklūs metabolitai.
Davus žmogui išgerti žymėto simvastatino, po 96 valandų 13% radioaktyvumo nustatyta šlapime, 60% - išmatose. Išmatose esantis kiekis - tai tiek rezorbuota ir su tulžimi išsiskyrusi, tiek ir nesirezorbavusi substancija. Sušvirkšto į veną beta hidroksimetabolito pusinės eliminacijos laikas yra 1,9 val. Tik 0,3 % sušvirkštos į veną dozės išsiskyrė su šlapimu inhibitoriaus pavidalu.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenimis, preparatas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Maksimalios simvastatino dozės, kurias toleravo žiurkės ir triušiai, nesukėlė vaisiaus raidos defektų, neturėjo toksinio poveikio vaisingumui, dauginimosi funkcijai ar naujagimio vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinės medžiagos

Tabletėje yra bevandenės laktozės, mikrokristalinės celiuliozės, želatinizuoto kukurūzų krakmolo, butilhidroksianyžių aliejaus, magnio stearato, talko. Tabletės apvalkale – hiproliozės, hipromeliozės ir titano dioksido (E 171).

6.2 Nesuderinamumas

Nepasireiškia.

6.3 Tinkamumo laikas

Tinka vartoti 3 metus.
Pasibaigus tinkamumo laikui, preparato vartoti negalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Jokių ypatingų laikymo sąlygų nenustatyta.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Gamintojo pakuotė, kurios lizdiniuose lakštuose iš polivinilchlorido, polietileno, polivinilidenchlorido ir aliuminio supakuota po 10 plėvele dengtų tablečių. Dėžutėje gali būti 30 arba 50 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija
Specialių reikalavimų nėra.