Sortis

1. PAVADINIMAS

Sortis 10 mg plėvele dengtos tabletės.
Sortis 20 mg plėvele dengtos tabletės.
Sortis 40 mg plėvele dengtos tabletės.

Atorvastatinas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Sortis 10 mg plėvele dengtos tabletės. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).
Sortis 20 mg plėvele dengtos tabletės. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).
Sortis 40 mg plėvele dengtos tabletės. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Sortis 10 mg plėvele dengtos tabletės. Tabletės yra baltos, elipsės formos, dengtos plėvele, vienoje pusėje yra įspaustas skaitmuo “10”, kitoje  užrašas “PD 155”.
Sortis 20 mg plėvele dengtos tabletės. Tabletės yra baltos, elipsės formos, dengtos plėvele, vienoje pusėje yra įspaustas skaitmuo “20”, kitoje  užrašas “PD 156”.
Sortis 40 mg plėvele dengtos tabletės. Tabletės yra baltos, elipsės formos, dengtos plėvele, vienoje pusėje yra įspaustas skaitmuo “40”, kitoje  užrašas “PD 157”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Indikacijos

 Padidėjusio bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų kiekio mažinimas pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją, arba mišria hiperlipidemija (atitinkančią II a arba II b tipą pagal Fridricksono klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

 Bendro cholesterolio ir MTL cholesterolio kiekio kraujyje mažinimas pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija (atorvastatinu gydoma kartu su kitais lipidų kiekį kraujyje mažinančiais būdais, pvz., MTL afereze, arba tuo atveju, jeigu jie negalimi).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš gydymą Sortis tabletėmis pacientui reikia skirti cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo šiuo preparatu metu.

Dozė nustatoma atsižvelgiant MTL cholesterolio kiekį kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento reakciją į vaisto poveikį. Kad būtų lengviau nustatyti dozę, tiekiamos Sortis tabletės, kuriose atorvastatino kiekis yra mažesnis.

Įprastinė pradinė dozė, geriama kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaitės arba dar rečiau. Didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Atorvastatino paros dozė geriama iš karto. Ją galima gerti bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.

Pacientų, sergančių išemine širdies liga, bei tų žmonių, kuriems dėl išemijos yra didesnė komplikacijų, pasireiškimo galimybė, gydymo tikslas yra MTL cholesterolio kiekį sumažinti iki < 3 mmol/l (t. y. < 115 mg/dl), bendro cholesterolio kiekį  iki < 5 mmol/l (t. y. < 190 mg/dl).

Adaptuota pagal “Prevention of coronary heart disease in clinical practice: Recommendation of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.

Pirminė hipercholesterolemija ir mišri hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg atorvastatino kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 savaičių, stipriausias paprastai būna po 4 savaičių. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka..

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradžioje reikia gerti po 10 mg atorvastatino per parą. Paros dozė, atsižvelgiant į paciento būklę, didinama kas 4 savaitės iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Tyrimo metu labdarai skirto preparato vartojo 64 homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantys žmonės. 46 tyrime dalyvavusių žmonių organizme nustatyti MTL receptoriai. Jų kraujyje MTL cholesterolio kiekis sumažėjo vidutiniškai 21 %. Tyrimo metu pacientai per parą vartojo ne didesnę kaip 80 mg Sortis dozę.

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems ligoniams atorvastatino paros dozė yra 10 – 80 mg. Tokius pacientus Sortis reikia gydyti kartu su kitokiu lipidų kiekį kraujyje mažinančiu gydymo būdu (pvz., MTL afereze), tačiau tuo atveju, jeigu pastarasis gydymas negalimas, galima gydyti vien Sortis.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu

Inkstų liga atorvastatino koncentracijai kraujo plazmoje ir sukeliamam poveikiui lipidų kiekiui kraujyje įtakos nedaro, todėl inkstų ligomis sergantiems ligoniams dozės keisti nereikia.

Senyviems žmonėms

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip jaunesniems.

Vaikams

Vaikus Sortis tabletėmis gali gydyti tik patyręs specialistas.

Vaikų gydymo patirtis yra maža: Sortis gydyta tik nedaug 4 - 17 metų pacientų, sergančių sunkia dislipidemija, pvz., homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Tokio amžiaus ligoniams rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė yra 10 mg. Ją galima didinti iki 80 mg, atsižvelgiant į sukeliamą poveikį ir toleravimą. Kokią įtaką medikamentas daro tokio amžiaus vaikų ir paauglių vystymuisi, netirta.

4.3 Kontraindikacijos

 Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai Sortis tablečių daliai.
 Aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties transaminazių kiekis kraujo serume daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį.
 Miopatija.
 Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
 Vaisingumo laikotarpis moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš gydymą atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu atsiranda bet koks kepenų pažeidimui būdingas požymis ar simptomas, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimą. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėjusi, reikia sekti tol, kol ji sunormalės. Jeigu jų kiekis kraujyje tampa daugiau negu tris kartus didesnis už didžiausią leistiną ir toks išsilaiko, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti Sortis (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones Sortis reikia gydyti atsargiai.

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatino fosfokinazės (KFK) kiekio padidėjimu ( 10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną kiekį), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą. Pacientus būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu atsiranda griaučių raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, ypač susijęs su bendrojo pobūdžio negalavimu ar karščiavimu, būtina tuoj pat informuoti gydytoją.

Jeigu KFK koncentracijos padidėjimas yra reikšmingas klinikai (> 10 kartų viršija didžiausią leistiną kiekį), nustatoma rabdomiolizė arba įtariama, jog ji pasireiškė, atorvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Vartojant atorvastatino, kaip ir kitokių HMG CoA reduktazės inhibitorių, buvo rabdomiolizės, kartais susijusios su ūminiu inkstų nepakankamumu, pasireiškiančiu dėl mioglobinurijos, atvejų. Kartu su atorvastatinu vartojant tam tikrų medikamentų (pvz., ciklosporino, eritromicino, klaritromicino, itrakonazolio, ketokonazolio, nefazodono, nikotino rūgšties, fibrorūgšties darinių ar ŽIV proteazės inhibitorių), šios komplikacijos pasireiškimo galimybė didėja (žr. 4.5 skyrių ir 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

HMG CoA reduktazės inhibitorių vartojant kartu su ciklosporinu, fibrorūgšties dariniais, makrolidų grupės antibiotikais, įskaitant eritromiciną, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais ar nikotino rūgštimi, didėja miopatijos pasireiškimo pavojus. Retais atvejais dėl jos galima rabdomiolizė, susijusi su inkstų funkcijos sutrikimu, atsiradusiu dėl mioglobinurijos. Vadinasi, prieš kompleksinį gydymą būtina atidžiai nustatyti jo naudą ir pavojų (žr. 4.4 skyrių).

Citochromo P 450 3A4 inhibitoriai. Atorvastatiną metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Jo vartojant kartu su citochromo P 450 3A4 fermentų inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, makrolidų grupės antibiotikais, įskaitant eritromiciną ir klaritromiciną, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais, įskaitant itrakonazolį, ŽIV proteazės inhibitoriais), galima sąveika. Minėti vaistai gali didinti kartu vartojamo atorvastatino koncentraciją kraujyje, vadinasi, taip gydyti būtina itin atsargiai (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Eritromicinas, klaritromicinas. Ligonių, vartojusių po 10 mg atorvastatino kartą per parą ir žinomų citochromo P 450 3A4 inhibitorių (4 kartus per parą po 500 mg eritromicino arba 2 kartus per parą po 500 mg klaritromicino), kraujyje padidėjo atorvastatino koncentracija. Didžiausią atorvastatino koncentraciją kraujyje (Cmax) ir plotą po koncentracijos kreive (AUC) klaritromicinas padidino atitinkamai 56 % ir 80 %.

Itrakonazolis. Vartojant po 40 mg atorvastatino ir 200 mg itrakonazolio per parą, atorvastatino AUC padidėjo 3 kartus.

Proteazių inhibitoriai. Vartojant atorvastatino ir proteazių inhibitorių (žinoma, jog jie slopina citochromo P 450 3A4 fermentus), padidėjo atorvastatino koncentracija kraujyje.

Greipfrutų sultys. Šiose sultyse yra viena ar daugiau medžiagų, slopinančių CYP 3A4 fermentus ir dėl to galinčių didinti jų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje. Išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių, atorvastatino AUC padidėja 37 %, o veiklaus jo metabolito ortohidroksi- darinio AUC sumažėja 20,4 %, tačiau didelis greipfrutų sulčių kiekis (gėrus 5 paras daugiau kaip 1,2 litro per parą) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto, veiklios HMG CoA reduktazę slopinančios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC – 1,3 karto. Vadinasi, vartojant atorvastatino, daug greipfrutų sulčių gerti nerekomenduojama.

Citochromo P 450 3A4 induktoriai. Kokią įtaką Sortis farmakokinetikai daro citochromo P 450 3A4 induktoriai (pvz., rifampicinas ir fenitoinas), nežinoma. Sortis sąveika su kitais šio izofermento substratais irgi nežinoma, tačiau apie jos galimybę negalima pamiršti skiriant kartu su Sortis vartoti medikamentų, kurių terapinis indeksas mažas, pvz., III klasės vaistų nuo širdies aritmijos, įskaitant amiodaroną.

Kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai

Fibrorūgšties dariniai. HMG CoA reduktazės inhibitorių vartojant kartu su fibrorūgšties dariniais, didėja miopatijos pasireiškimo galimybė (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas. Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino kiekis kraujo plazmoje tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, nekito, tačiau vartojant kartu su 80 mg atorvastatino paros doze padidėjo maždaug 20 %. Manoma, jog tokia sąveika galima dėl membranoje esančio pernešančiojo baltymo, t. y. P-glikoproteino, aktyvumo slopinimo. Digoksino vartojančius pacientus būtina tinkamai sekti.

Geriamieji kontraceptikai. Sortis vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, kuriuose yra noretindrono ir etinilestradiolio, didėja abiejų minėtų hormonų koncentracija kraujyje. To nereikėtų pamiršti parenkant geriamųjų kontraceptikų dozę.

Kolestipolis. Sortis vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo metabolitų koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 25 % mažesnė, tačiau poveikis lipidams buvo stipresnis, negu vartojant kiekvieno medikamento atskirai.

Antacidiniai preparatai. Sortis vartojant kartu su geriamąją antacidine suspensija, kurioje yra magnio ir aliuminio hidroksido, atorvastatino ir jo veiklių metabolitų koncentracija kraujo plazmoje buvo 35 % mažesnė, tačiau dėl to MTL cholesterolio kiekio mažėjimas kraujyje nekito.

Varfarinas. Sortis vartojant kartu su varfarinu, pirmas dienas šiek tiek sutrumpėjo protrombino laikas, tačiau per 15 gydymo parų jis sunormalėja. Vis dėlto Sortis gydomus varfarino vartojančius pacientus reikia atidžiai sekti.

Fenazonas. Kartotines Sortis dozes vartojant kartu su fenazonu, šiek tiek arba nepastebimai kito pastarojo medikamento klirensas.

Cimetidinas. Tyrimų metu cimetidino ir Sortis sąveikos nepastebėta.

Amlodipinas. Pacientų, vartojančių 10 mg amlodipino ir 80 mg atorvastatino, organizme pastarojo medikamento farmakokinetika tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, nekito.

Kiti vaistiniai preparatai
Klinikinių tyrimų metu Sortis vartojant kartu su antihipertenziniais ar cukraus kiekį kraujyje mažinančiais preparatais, klinikai reikšmingos sąveikos nepastebėta.

4.6 Nėštumas ir žindymas

Nėščioms ir kūdikį krūtimi maitinančioms moterims Sortis tablečių vartoti draudžiama. Vaisingo amžiaus moterims gydymo šiuo medikamentu metu būtina naudotis tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis. Nėštumo ir žindymo laikotarpiu vartojamo atorvastatino saugumas neįrodytas.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali daryti poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi. Žiurkių, vaikingumo laikotarpiu vartojusių 20 mg/kg kūno svorio paros dozę (nuo jos gyvūnų organizme vaisto kiekis buvo toks pat, koks gydymo metu būna žmonių organizme), atsivesti jaunikliai vystėsi lėčiau, jų išgyveno mažiau.

Žiurkių kraujo plazmoje ir piene atorvastatino bei veiklių jo metabolitų koncentracija buvo panaši. Ar šio preparato ir jo metabolitų patenka į moters pieną, nežinoma.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kad vartojant Sortis sutriktų gebėjimas vairuoti ar valdyti pavojingus mechanizmus, duomenų nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra virškinimo trakto sutrikimas, įskaitant vidurių užkietėjimą ir pūtimą, dispepsiją, pilvo skausmą. Toks poveikis tolesnio gydymo metu paprastai išnyksta. Dėl nepageidaujamo Sortis poveikio klinikinį tyrimą reikėjo nutraukti mažiau negu 2 % pacientų.

Toliau nurodytas nepageidaujamas Sortis poveikis pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir gydant šiuo medikamentu po to, kai jis pateko į rinką.

Sutrikimų dažnis vertinamas taip: dažni (> 1/100, < 1/10); nedažni (> 1/1000, < 1/100), reti (> 1/10000, < 1/1000), labai reti (< 1/10000).

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: vidurių užkietėjimas ir pūtimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.
Nedažni: anoreksija, vėmimas.

Kraujo ir limfos sistemos sutrikimai
Nedažni: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Dažni: alerginė reakcija.
Labai reti: anafilaksija.

Endokrininės sistemos sutrikimai
Nedažni: alopecija, hiperglikemija, hipoglikemija, pankreatitas.

Psichikos sutrikimai
Dažni: nemiga.
Nedažni: amnezija.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas ir svaigimas, parestezija, hipestezija .
Nedažni: periferinė neuropatija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Reti: hepatitas, cholestazinė gelta.

Odos ir jos priedų sutrikimai
Dažni: odos išbėrimas, niežulys.
Nedažni: dilgėlinė.
Labai reti: angioneurozinė edema, pūslinis išbėrimas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso ir Džonsono sindromą bei toksinę epidermolizę.

Ausies ir labirinto sutrikimai:
Nedažni: spengimas ausyse.

Griaučių ir raumenų sistemos sutrikimai
Dažni: mialgija, artralgija.
Nedažni: miopatija.
Reti: miozitas, rabdomiolizė.

Reprodukcinės sistemos sutrikimai
Nedažni: impotencija.

Bendrieji sutrikimai
Dažni: astenija, krūtinės ar nugaros skausmas, periferinė edema.
Nedažni: bendrojo pobūdžio negalavimas, kūno svorio padidėjimas.

Tyrimų duomenys
Kai kurių Sortis, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojančių žmonių kraujo serume padidėjo transaminazių kiekis. Paprastai padidėjimas būdavo mažas ir trumpalaikis, gydymo dėl jo nutraukti nereikėdavo. Klinikai reikšmingas transaminazių koncentracijos padidėjimas kraujo serume (> 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį) pasireiškė tik 0,8 % Sortis tablečių gėrusių pacientų. Jis priklausė nuo dozės ir buvo laikinas.

Klinikinių yrimų metu 2,5 % Sortis, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojusių ligonių kraujo serume KFK kiekis tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį. 0,4% Sortis vartojusių pacientų kraujo serume KFK koncentracija buvo 10 kartų didesnė už didžiausią leistiną kiekį. (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo nėra. Vaisto perdozavus, gydoma tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KFK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinamika

Atorvastatinas yra HMG-CoA reduktazės inhibitorius (ATC kodas – C10AA05).

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-CoA reduktazės, t. y. sintezės greitį ribojančio fermento, 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančio mevalonatu, t. y. pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė, t. y. MTL receptoriai.

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją kraujo serume, kadangi slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Medikamentas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje. Kiti lipidų kiekį kraujyje mažinantys vaistai tokiems ligoniams paprastai yra neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, jog kraujyje atorvastatinas mažina bendro cholesterolio (30 – 46 %), MTL cholesterolio (41 – 61 %), apolipoproteino B (34 – 50 %) ir trigliceridų (14 – 33 %) kiekį, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį. Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, įskaitant ir žmones, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, jog sumažėjus bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekiui kraujyje, sumažėja mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų bei jų komplikacijų pasireiškimas. Tyrimai, kuriais nustatinėjama atorvastatino įtaka tokių ligonių ligotumui ir mirštamumui, dar nebaigti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija. Išgertas atorvastatinas rezorbuojamas greitai, Cmax atsiranda per 1 - 2 valandas. Rezorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99 % tirpalo biologinio prieinamumo. Absoliutus vidutinis atorvastatino biologinis prieinamumas yra 12 %, sisteminis HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos – maždaug 30 %. Mažą biologinį prieinamumą lemia preparato metabolizmas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Pasiskirstymas. Atorvastatino vidutinis pasiskirstymo tūris yra apie 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi  98 %.

Metabolizmas. Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai slopina HMG CoA reduktazės aktyvumą panašiai kaip atorvastatinas. Apie 70 % kraujyje esančios HMG CoA reduktazės slopinamosios frakcijos būna susijusios su veikliais metabolitais.

Išsiskyrimas. Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra apie 14 val. Pusinis HMG CoA reduktazės slopinimo laikas yra 20 – 30 val., kadangi jis priklauso ir nuo veiklių metabolitų.

Specialių grupių ligoniai

Senyvi žmonės. Sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna didesnė, o poveikis lipidams panašus kaip jaunų suaugusių žmonių organizme.

Vaikai. Vaikų organizme atorvastatino farmakokinetika nenustatinėta.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų: Cmax apie 20 % didesnė, AUC apie 10 % mažesnis. Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje pastebimai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas. Inkstų ligos įtakos atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracijai kraujo plazmoje ir poveikiui lipidų kiekiui nedaro.

Kepenų nepakankamumas. Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna daug didesnė (Cmax apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) negu nesergančių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė. Atsižvelgiant į bendrą slopinamąjį aktyvumą, didžiausia tirta dozė yra 63 kartus didesnė už didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui (80 mg), vertinant pagal dozę, apskaičiuotą mg/kg kūno svorio, ir 8 - 16 kartų didesnė, vertinant pagal AUC0-24. 2 metų trukmės tyrimų metu didžiausia tirta dozė, kuri buvo 250 kartų didesnė už didžiausią dozę (apskaičiuotą mg/kg kūno svorio), rekomenduojamą vartoti žmogui, pelių patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą. Gyvūnų organizme vaisto kiekis, atsižvelgiant į AUC(0-24), buvo 6 - 11 kartų didesnis. 4 testų in vitro (tiek su metaboline aktyvacija, tiek be jos) ir vieno tyrimo in vivo metu mutageninio ir klastogeninio poveikio medikamentas nedarė. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog 175 mg/kg kūno svorio ir 225 mg/kg kūno svorio atorvastatino paros dozė atitinkamai patinų ir patelių vaisingumo netrikdė, teratogeninio poveikio nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinės medžiagos

Tablečių šerdis
Kalcio karbonatas,
mikrokristalinė celiuliozė,
laktozės monohidratas,
kroskarmeliozės natrio druska,
polisorbatas 80,
hidroksipropilceliuliozė,
magnio stearatas.

Tablečių plėvelė
Hipromeliozė,
makrogolis,
titano dioksidas (E 171),
talkas,
simetikonas,
stearato emulsikliai,
sorbo rūgštis.
euforbijos vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Gamintojo pakuotėje laikomų tablečių tinkamumo laikas yra 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotės ir jos turinys

Kartoninė dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į lizdinius lakštus.

Lizdinis lakštas pagamintas iš formą suteikiančios plėvelės (ji pagaminta iš poliamido, aliuminio folijos ir polivinilchlorido) ir pagrindo (jis pagamintas arba iš popieriaus, poliesterio, aliuminio folijos ir karščiu padengto vinilo dangalo, arba iš aliuminio folijos ir karščiu padengto vinilo dangalo).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo atliekų sunaikinimo instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.