Fluconazol Nycomed

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazol Nycomed 200 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Fluconazol Nycomed 200 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 200 mg flukonazolo.

Pagalbinė medžiaga: kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 66,40 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

200 mg baltos kapsulės Nr. 0

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Flukonazolu gydomos toliau išvardytos grybelių sukeltos infekcinės ligos (žr. 5.1 skyrių).

Flukonazolas skiriamas suaugusiems žmonėms išvardytoms infekcinėms ligoms gydyti:

• kriptokokinis meningitas (žr. 4.4 skyrių);
• kokcidioidomikozė (žr. 4.4 skyrių);
• invazinė kandidozė;
• gleivinės kandidozė, įskaitant burnos ir ryklės, stemplės kandidozę, kandiduriją bei lėtinę odos ir gleivinės kandidozę;
• lėtinė atrofinė burnos kandidozė (dantų protezų sukeltos burnos opos), jeigu nepakanka burnos higienos ar lokalaus gydymo;
• ūminė arba pasikartojanti makšties kandidozė, jeigu netinka lokalus gydymas;
• kandidozinis balanitas (candidal balanitis), jeigu netinka lokalus gydymas;
• dermatomikozės, įskaitant pėdų (tinea pedis), kūno (tinea corporis) ar blauzdų (tinea cruris) dermatofitiją, įvairiaspalvę dedervinę (tinea versicolor) ir candida grybelių sukeltą odos infekcinę ligą, kai reikia sisteminio gydymo;
• nagų dermatofitija (tinea unguinium), jeigu nusprendžiama, kad kiti vaistiniai preparatai netinka.

Flukonazolas skiriamas suaugusiems žmonėms išvardytų infekcinių ligų profilaktikai:

• kriptokokinio meningito atkryčio profilaktika pacientams, kuriems yra didelė ligos pasikartojimo rizika;
• burnos, ryklės ir stemplės kandidozės atkryčio profilaktika ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems yra didelė ligos atkryčio rizika;
• makšties kandidozės pasikartojimo (4 ar daugiau epizodų per metus) rizikai mažinti;
• candida grybelių sukeltos infekcinės ligos profilaktika pacientams, kuriems yra ilgalaikė neutropenija (pvz., pacientams, kurie serga kraujo piktybinėmis ligomis ir yra gydomi chemoterapija arba pacientams, kuriems persodintos kamieninės hemopoezinės ląstelės (žr. 5.1 skyrių)).

Fluconazolo vartojimo indikacijos išnešiotiems naujagimiams, kūdikiams, pradedantiems vaikščioti kūdikiams, vaikams ir paaugliams (0‑17 metų):

Fluconazolo vartojamas gleivinės (burnos ir ryklės, stemplės) kandidozei, invazinei kandidozei, kriptokokiniam meningitui gydyti bei kandidozės profilaktikai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta. Fluconazolo galima vartoti palaikomajam gydymui, norint išvengti kriptokokinio meningito atkryčio vaikams, kuriems yra didelė ligos pasikartojimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Gydymą galima pradėti dar neturint pasėlio ar kitokių laboratorinių tyrimų rezultatų, tačiau juos gavus, antiinfekcinį gydymą reikia tinkamai koreguoti.

Būtina atsižvelgti į oficialias vietines priešgrybelinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Flukonazolo dozė turi būti parinkta atsižvelgiant į grybelių infekcijos rūšį ir sunkumą. Jei infekcinei ligai išgydyti reikia vartoti kartotines dozes, preparato vartojama tol, kol klinikinių arba laboratorinių tyrimų duomenimis patvirtinama, kad aktyvi grybelių infekcija išnyko. Vaistinio preparato pavartojus per trumpai, aktyvi infekcija gali atsinaujinti.

Specialių grupių pacientai

Senyviems pacientams

Dozavimą reikia keisti, atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. skyrelį „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Pacientams , kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jei gydoma vienkartine doze, jos keisti nereikia. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (įskaitant vaikus), gydymas kartotinėmis flukonazolo dozėmis pradedamas įsotinamąja 50‑400 mg paros doze (atsižvelgiant į tai indikacijai rekomenduojamą paros dozę), o tolesnė paros dozė nustatoma remiantis žemiau esančia lentele, atsižvelgiant į indikaciją.

Pacientams, kuriems reguliariai atliekamos dializės, reikia vartoti 100 % rekomenduojamos dozės po kiekvieno dializės seanso. Tomis dienomis, kai dializės seanso nėra, pacientams reikia vartoti mažesnę dozę pagal kreatinino klirensą.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie ligonius, kurių kepenų funkcija sutrikusi, yra nedaug, todėl flukonazolo tokiems ligoniams reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius)

Vaikų populiacija

Vaikams negalima vartoti didesnės kaip 400 mg paros dozės. Vaikų, kaip ir panašiomis ligomis sergančių suaugusių žmonių, infekcinių ligų gydymo trukmė priklauso nuo klinikinės ir grybelių reakcijos. Flukonazolo vartojama kartą per parą.

Dozavimas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nurodytas poskyryje „Inkstų funkcijos sutrikimas“. Flukonazolo farmakokinetika vaikų, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme netirta (apie neišnešiotus kūdikius, kuriems yra pirminis inkstų nesubrendimas, žr. toliau).

28 dienų – 11 metų kūdikiai, pradedantys vaikščioti kūdikiai ir vaikai:

12‑17 metų paaugliai

Vaistinio preparato skiriantis specialistas, atsižvelgdamas į amžių bei subrendimo laipsnį, turi nuspręsti, koks dozavimas (rekomenduojamas suaugusiems žmonėms ar vaikams) labiausiai tinka. Klinikiniai duomenys rodo, vaikų organizme flukonazolo klirensas yra didesnis nei suaugusių žmonių. Suaugusiems žmonėms vartojant 100 mg, 200 mg ir 400 mg dozę bei vaikams vartojant atitinkamai 3 mg/kg kūno svorio, 6 mg/kg kūno svorio ir 12 mg/kg kūno svorio dozę, sisteminė ekspozicija būna panaši.

Vaikų lyties organų kandidozės gydymo saugumas ir veiksmingumas neištirtas. Šiuo metu turimi saugumo duomenys aprašyti 4.8 skyriuje. Jei flukonazolu būtina gydyti 12‑17 paauglių lyties organų kandidozę, dozuoti reikia taip, kaip ir suaugusiems žmonėms.

Išnešioti gimę naujagimiai (0‑27 dienų)

Iš naujagimių organizmo flukonazolas išsiskiria lėtai. Farmakokinetinių duomenų, patvirtinančių dozavimą laiku gimusiems naujagimiams, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Flukonazolo vartojama per burną arba infuzuojama į veną, vartojimo metodas priklauso nuo klinikinės paciento būklės. Vietoj į veną vartojamo flukonazolo pradėjus vartoti geriamojo preparato arba atvirkštiniu atveju paros dozės koreguoti nereikia.

Kapsules būtina nuryti sveikas, į valgymo laiką atsižvelgti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, panašiems azolo dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Atsižvelgiant į kartotinių dozių sąveikos tyrimo metu gautus duomenis, ligoniams, vartojantiems kartotines 400 mg ar didesnes flukonazolo paros dozes, draudžiama vartoti terfenidino.

Pacientams, vartojantiems flukonazolo, draudžiama vartoti vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami citochromo P450 (CYP) 3A4, pavyzdžiui, cisaprido, astemizolo, pimozido, kvinidino ir eritromicino (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Galvos dermatofitija (tinea capitis)

Buvo atlikti vaikų dermatofitijos gydymo flukonazolu tyrimai. Nustatyta, kad gydymas flukonazolu nebuvo pranašesnis už gydymą grizeofulvinu, o bendrasis sėkmingo gydymo dažnis buvo mažesnis kaip 20%. Dėl šios priežasties flukonazolu dermatofitijos gydyti negalima.

Kriptokokozė

Duomenų apie kitos lokalizacijos kriptokokozės (pvz., plaučių ir odos kriptokokozės) gydymo flukonazolu veiksmingumą yra nedaug, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Giliosios endeminės mikozės

Duomenų apie kitų endeminės mikozės formų (pvz., parakokcidioidomikozės, limfokutaninės sporotrichozės ir histoplazmozės) gydymo flukonazolu veiksmingumą yra nedaug, todėl specifinių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Inkstų sistema

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, flukonazolo būtina vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistema

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, flukonazolo būtina skirti atsargiai.

Pasitaikė retų sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejų, įskaitant mirtinus, dažniausiai pacientams, kurie sirgo sunkiomis gretutinėmis ligomis. Akivaizdaus ryšio tarp toksinio su flukonazolu susijusio poveikio kepenims ir jo paros dozės, gydymo trukmės, pacientų lyties ar amžiaus nenustatyta. Nutraukus gydymą, toksinis kepenų pažeidimas paprastai išnyksta.

Flukonazolo vartojančius ligonius, kuriems gydymo metu kepenų funkcijos tyrimo rodmenys nukrypsta nuo normos, būtina atidžiai stebėti, kadangi gali pasireikšti sunkesnė kepenų pažaida.

Ligonis turi žinoti, kokie yra galimi sunkaus poveikio kepenims simptomai (sunki astenija, anoreksija, nuolatinis pykinimas, vėmimas ir gelta). Pacientas turi nedelsdamas nutraukti gydymą flukonzolu ir kreiptis į gydytoją.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Kai kurių azolų, įskaitant flukonazolą, vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu elektrokardiogramoje. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje ligoniams, gydytiems flukonazolu, buvo labai retų QT pailgėjimo bei torsades de pointes atvejų. Tokių sutrikimų atsirado sunkiai sergantiems pacientams, kurie turėjo daug rizikos veiksnių, įskaitant širdies struktūrą pažeidžiančias ligas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą bei kitų vaistinių preparatų, kurie galėjo lemti minėtus sutrikimus, vartojimą.

Flukonazolu būtina atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra minėta širdies ritmo sutrikimą sukelti galinti būklė. Negalima kartu vartoti kitų vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami citochromo P450 (CYP) 3A4 (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Halofantrinas

Nustatyta, kad rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis vartojamas halofantrinas ilgina QTc intervalą ir yra CYP3A4 substratas. Dėl šios priežasties flukonazolo ir halofantrino kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Odos reakcijos

Retais atvejais flukonazolo vartojusiems pacientams atsirado eksfoliacinių odos reakcijų, pavyzdžiui, Stivenso ir Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. AIDS sergantiems ligoniams daugelio vaistinių preparatų sukeliamų odos reakcijų rizika yra didesnė. Jei pacientui gydoma paviršinė grybelių sukelta infekcinė liga ir atsiranda išbėrimas, kurį, manoma, sukėlė flukonazolas, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jei išberia pacientus, sergančius invazine ar sistemine grybelių sukelta infekcine liga, pacientus reikia atidžiai stebėti, ir, atsiradus pūslių arba daugiaformei eritemai, flukonazolo vartojimą nutraukti.

Padidėjęs jautrumas

Buvo pranešimų apie retus anafilaksinės reakcijos atvejus (žr. 4.3 skyrių).

Citochromas P450

Flukonazolas yra stiprus CYP2C9 inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas yra ir CYP2C19 inhibitorius. Flukonazolo vartojančius pacientus, gydomus vaistiniais preparatais, kurių terapinė platuma nedidelė ir kurių metabolizme dalyvauja CYP2C9, CYP3A4 ir CYP2C19, būtina stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Terfenadinas

Terfenidinu gydomus ligonius, vartojančius mažesnę kaip 400 mg flukonazolo paros dozę, būtina atidžiai stebėti (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Fluconazol Nycomed kapsulėse yra laktozės monohidratas. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Kapsulėse yra E110 dažo kuris gali sukelti alergines reakcijas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, su kuriais flukonazolo vartoti draudžiama

Cisapridas

Aprašyta atvejų, kai flukonazolo kartu su cisapridu vartojusiems pacientams atsirado širdies sutrikimų, įskaitant paroksizminę polimorfinę skilvelių tachikardiją. Kontroliuoto tyrimo metu nustatyta, kad kartu vartojant flukonazolo (200 mg kartą per parą) ir cisaprido (20 mg keturis kartus per parą), reikšmingai padidėja cisaprido koncentracija plazmoje ir pailgėja QT intervalas. Kartu vartoti flukonazolo ir cisaprido draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Terfenadinas

Kadangi pacientams, vartojusiems azolo preparatų nuo grybelio kartu su terfenadinu, buvo antrinių su QTc intervalo pailgėjimu susijusių sunkių širdies ritmo sutrikimo atvejų, atlikti šių vaistinių preparatų sąveikos tyrimai. Tyrimo metu ligonių, vartojusių 200 mg flukonazolo paros dozę, QTc intervalas nepailgėjo. Kito tyrimo metu pacientai vartojo 400 mg ir 800 mg flukonazolo paros dozę. Nustatyta, kad 400 mg ir didesnė flukonazolo paros dozė reikšmingai didina kartu vartojamo terfenadino koncentraciją plazmoje. Kartu vartoti terfenadino ir 400 mg ar didesnę flukonazolo paros dozę draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Jei flukonazolo paros dozė mažesnė nei 400 mg, juo ir terfenidinu gydomą pacientą būtina atidžiai stebėti.

Astemizolas

Flukonazolas gali mažinti kartu vartojamo astemizolo klirensą. Padidėjus astemizolo koncentracijai plazmoje, gali pailgėti QT intervalas. Retai atsiranda torsades de pointes. Kartu vartoti flukonazolo ir astemizolo draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pimozidas

Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolo ir pimozido vartojimas vienu metu gali sukelti pimozido metabolizmo slopinimą. Padidėjus pimozido koncentracijai plazmoje, gali pailgėti QT, retai pasireiškia paroksizminė polimorfinė skilvelių tachikardija. Kartu vartoti flukonazolo ir pimozido draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kvinidinas

Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolas gali slopinti kartu vartojamo kvinidino metabolizmą. Kvinidino vartojusiems ligoniams buvo QT pailgėjimo ir retai torsades de pointes atvejų. Kartu vartoti flukonazolo ir kvinidino draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Eritromicinas.

Flukonazolo ir eritromicino vartojimas vienu metu gali didinti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes) riziką, todėl galima staigi kardialinė mirtis. Kartu vartoti flukonazolo ir eritromicino draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaistiniai preparatai, su kuriais flukonazolo vartoti nerekomenduojama

Halofantrinas

Flukonazolas slopina CYP3A4 ir todėl gali didinti halofantrino koncentraciją plazmoje. Jei kartu vartojama flukonazolo ir halofantrino, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes) rizika, pacientas gali staiga mirti nuo širdies sutrikimo. Minėtų preparatų kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, su kuriais flukonazolo vartoti reikia atsargiai (reikia koreguoti dozę)

Kitų vaistinių preparatų poveikis flukonazolui

Rifampicinas

Kartu su rifampicinu vartojamo flukonazolo AUC sumažėja 25% , pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja 20%. Būtina apsvarstyti, ar rifampicinu gydomiems ligoniams nereikia padidinti flukonazolo dozės.

Sąveikos tyrimų metu nustatyta, kad maistas, cimetidinas, antacidiniai vaistiniai preparatai bei būklė po viso kūno radioterapijos dėl kaulų čiulpų persodinimo geriamo flukonazolo absorbcijos kliniškai reikšmingai nekeičia.

Flukonazolo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Flukonazolas yra stiprus citochromo P450 (CYP) izofermento 2C9 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas yra ir CYP2C19 inhibitorius. Jei flukonazolo vartojama kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP2C9, CYP3A4 greta toliau paminėtos pastebėtos ar dokumentuotos sąveikos, gali padidėti minėtų preparatų koncentracija plazmoje. Tokių vaistinių preparatų kartu su flukonazolu reikia vartoti atsargiai, ligoniai turi būti atidžiai stebimi. Nutraukus flukonazolo vartojimą, dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko slopinamasis fermentų poveikis gali tęstis 4‑5 paras (žr. 4.3 skyrių).

Alfentanilis

Tyrimų su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad tuo pat metu suvartojus 400 mg flukonazolo dozę ir į veną suleidus 20 mikrogramų/kg kūno svorio alfentanilio dozę, du kartus padidėja alfentanilio AUC₁₀ (tikriausiai dėl CYP3A4 slopinimo). Gali reikėti keisti alfentanilio dozę.

Amitriptilinas, nortriptilinas

Flukonazolas stiprina kartu vartojamo amitriptilino ir nortriptilino poveikį. 5-nortriptilino ir (arba) S-amitriptilino koncentraciją reikia tirti pradėjus kombinuotąjį gydymą bei po vienos savaitės. Jei reikia, amitriptilino ar nortriptilino dozė turi būti koreguojama.

Amfotericinas B

Kartu vartojami flukonazolas ir amfotericinas B infekuotoms pelėms, kurių imuninė sistema buvo normali ar nuslopinta, sisteminės C. albicans infekcijos atveju sukėlė nestiprų adityvų priešgrybelinį poveikį, tuo tarpu intrakranialinės Cryptococcus neoformans infekcijos atveju sąveikos neatsirado, o sisteminės A. fumigatus infekcijos atveju pasireiškė dviejų vaistinių preparatų antagonizmas. Klinikinė šių tyrimų metu gautų rezultatų reikšmė nežinoma.

Antikoaguliantai

Po preparato pasirodymo rinkoje gauta duomenų apie pacientams, kartu vartojusiems flukonazolo ir varfarino, pasireiškusius su protrombino laiko padidėjimu susijusius kraujavimo sutrikimo (kraujosruvų atsiradimo, epistaksės, kraujavimo iš virškinimo trakto, hematurijos ir kraujavimo sukelto išmatų patamsėjimo) atvejus (toks poveikis būdingas ir kitiems azolų grupės preparatams nuo grybelio). Kombinuotojo gydymo flukonazolu ir varfarinu metu, protrombino laikas pailgėjo iki 2 kartų, tikėtina tokio poveikio priežastis yra su CYP2C9 susijusio varfarino metabolizmo slopinimas. Pacientams, kurie vartoja flukonazolą kartu su kumarino tipo antikoaguliantais, būtina atidžiai matuoti protrombino laiką. Gali reikėti keisti varfarino dozę.

Benzodiazepinai (trumpai veikiantys), t. y. midazolamas, triazolamas

Flukonazolas reikšmingai didina geriamojo midazolamo koncentraciją bei stiprina psichomotorinį poveikį. Jei kartu išgeriama 200 mg flukonazolo ir 7,5 mg midazolamo dozė, midazolamo AUC padidėja 3,7 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja 2,2 karto Kartu išgėrus 200 mg flukonazolo ir 0,25 mg triazolamo dozę, triazolamo AUC padidėja 4,4 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja 2,3 karto. Nustatyta, kad sustiprėja ir pailgėja kartu su flukonazolu vartojamo triazolamo poveikis. Jei flukonazolo vartojantį pacientą būtina gydyti benzodiazepinais, reikia apsvarstyti, ar nereikia sumažinti benzodiazepino dozės, o ligonį atidžiai stebėti.

Karbamazepinas

Flukonazolas slopina karbamazepino metabolizmą ir didina karbamazepino koncentraciją serume 30%. Gali pasireikšti toksinis karbamazepino poveikis. Gali reikėti keisti karbamazepino dozę (tai priklauso nuo nustatytos koncentracijos bei poveikio).

Kalcio kanalų blokatoriai

Kai kurie kalcio kanalų antagonistai (nifedipinas, isradipinas, amlodipinas, verapamilis ir felodipinas), metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4. Flukonazolas gali didinti sisteminę kalcio kanalų antagonistų ekspoziciją. Rekomenduojama pacientą dažnai tirti, ar neatsiranda nepageidaujamų reiškinių.

Celekoksibas

Klinikinio tyrimo metu kartu su 200 mg flukonazolo paros doze vartoto celekoksibo (gerta 200 mg paros dozė) C_max padidėjo 68%, o AUC ‑ 134%. Ligoniams, kurie vartoja flukonazolo, celekoksibo dozę gali reikėti mažinti pusiau.

Ciklofosfamidas

Kombinuotas gydymas ciklofosfamidu ir flukonazolu didina bilirubino ir kreatinino koncentraciją serume. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia turėti omenyje bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimo riziką.

Fentanilis

Praneštą apie vieną mirtiną apsinuodijimo fentaniliu atvejį, kuris galėjo būti susijęs su fentanilio ir flukonazolo sąveika. Be to, su sveikais savanoriais nustatyta, kad flukonazolas reikšmingai ilgina fentanilio eliminaciją. Fentanilio koncentracijos padidėjimas gali sukelti kvėpavimo slopinimą. Pacientą būtina atidžiai stebėti, nes galimas kvėpavimo slopinimas. Gali reikėti koreguoti fentanilio dozę.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai

Jei kartu vartojama flukonazolo bei HMG-KoA reduktazės inhibitorių, kurių metabolizme dalyvauja CYP3A4 (atorvastatino, simvastatino) ar CYP2C9 (fluvastatino), didėja miopatijos ir rabdomiolizės rizika. Pacientą reikia stebėti, ar neatsiranda miopatijos ar rabdomiolizės požymių ar simptomų, bei tirti kreatinkinazės koncentraciją. Jei gerokai padidėja kreatinkinazės koncentracija, diagnozuojama miopatija ar rabdomiolizė ar svarstoma tokio sutrikimo galimybė, gydymą HMG-KoA inhibitoriais būtina nutraukti.

Imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai (t. y. ciklosporinas, everolimuzas, sirolimuzas ir takrolimuzas)

Ciklosporinas

Flukonazolas reikšmingai didina ciklosporino koncentraciją ir AUC. Kombinuotojo gydymo flukonazolu (200mg per parą) ir ciklosporinu (2,7 mg/kg kūno svorio per parą) metu ciklosporino AUC padidėjo 1,8 karto. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau ciklosporino dozė turi būti mažinama atsižvelgiant į jo koncentraciją.

Everolimuzas

Tyrimų in vivo ir in vitro neatlikta, tačiau flukonazolas, slopindamas CYP3A4, gali didinti everolimuzo koncentraciją serume.

Sirolimuzas

Flukonazolas didina sirolimuzo koncentraciją plazmoje, tikėtina, dėl su CYP3A4 ir P-glikoproteinu susijusio metabolizmo slopinimo. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti galima, tačiau sirolimuzo dozę būtina koreguoti atsižvelgiant į poveikį bei koncentraciją.

Takrolimuzas

Flukonazolas gali didinti geriamojo takrolimuzo koncentraciją serume iki 5 kartų, kadangi slopinamas su CYP3A4 susijęs takrolimuzo metabolizmas žarnyne. Reikšmingų į veną vartojamo takrolimuzo farmakokinetikos parametrų pokyčių nenustatyta. Padidėjusi takrolimuzo koncentracija buvo susijusi su nefrotoksiniu poveikiu. Geriamojo takrolimuzo dozę reikia mažinti atsižvelgiant į jo koncentraciją.

Losartanas

Flukonazolas slopina losartano virtimą veikliuoju metabolitu (E 3174), nuo kurio labiausiai priklauso vartojant losartano pasireiškiantis antagonistinis poveikis angiotenzino II receptoriams. Pacientams būtina dažnai matuoti kraujospūdį.

Metadonas

Flukonazolas gali didinti metadono koncentraciją serume. Gali reikėti keisti metadono dozę.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo

Kartu su flukonazolu vartojamo flurbiprofeno C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 23% ir 81%, palyginti su atitinkamais rodmenimis, kai vartojama vien flurbiprofeno. Panašūs duomenys gauti flukonazolo vartojant su raceminiu ibuprofenu (400 mg doze): farmakologinį poveikį sukeliančio izomero S-(+) ibuprofeno C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 15% ir 82%, palyginti su atitinkamais rodmenimis, kai vartojama vien raceminio ibuprofeno.

Nors specifinių sąveikos tyrimų neatlikta, flukonazolas gali didinti kitų NVNU, kurių metabolizme dalyvauja CYP2C9 (pvz., naprokseno, lornoksikamo, meloksicamo, diklofenako), sisteminę ekspoziciją. Rekomenduojama ligonį dažnai tirti, ar neatsiranda su NVNU susijusių nepageidaujamų reiškinių ar toksinio poveikio. Gali reikėti koreguoti NVNU dozę.

Fenitoinas

Flukonazolas slopina fenitoino metabolizmą kepenyse. Vartojant kartotines 200 mg flukonazolo ir 250 mg į veną švirkščiamo fenitoino dozes, fenitoino AUC24 padidėjo 75%, Cmin - 128%. Jei šių vaistinių preparatų vartojama kartu,siekiant išvengti toksinio fenitoino poveikio, reikia tirti fenitoino koncentraciją serume.

Prednizonas

Prednizono vartojusiam pacientui, kuriam buvo persodintos kepenys ir kuris nutraukė tris mėnesius trukusį gydymą flukonazolu, pasireiškė ūminis antinksčių žievės nepakankamumas. Tikėtina, kad nutraukus flukonazolo vartojimą, padidėjo CYP3A4 aktyvumas, todėl suintensyvėjo prednizono metabolizmas. Jei ligonis ilgai gydomas flukonazolu ir prednizonu, nutraukus flukonazolo vartojimą reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda antinksčių žievės nepakankamumo požymių.

Rifabutinas

Flukonazolas didina rifabutino koncentraciją serume, todėl rifabutino koncentracija padidėja iki 80%. Buvo atvejų, kai ligoniams, kartu vartojusiems rifabutino ir flukonazolo, pasireiškė uveitas. Ligonius, vienu metu gydomus rifabutinu ir flukonazolu, būtina stebėti, ar neatsiranda toksinio rifabutino poveikio.

Sakvinaviras

Flukonazolas padidino sakvinaviro AUC ir Cmax atitinkamai maždaug 50% ir 55%, kadangi slopina CYP3A4 veikiamą sakvinaviro metabolizmą kepenyse bei P glikoproteiną. Sąveika su sakvinaviru/ ritonaviru netirta, bet gali būti stipresnė. Gali reikėti keisti sakvinaviro dozę.

Sulfonilkarbamidai

Tyrimų sus sveikais savanoriais metu nustatyta, kad flukonazolas pailgina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilkarbamidų (pvz., chlorpropamido, glibenklamido, glipizido, tolbutamido) pusinės eliminacijos iš serumo laiką. Jei minėtų preparatų ir flukonazolo vartojama kartu, reikia dažnai matuoti gliukozės koncentraciją kraujyje bei atitinkamai mažinti sulfonilkarbamido dozę.

Teofilinas.

Placebu kontroliuoto sąveikos tyrimo metu 14 parų vartotas flukonazolas (200 mg paros dozė) 18% sumažino vidutinį teofilino plazmos klirensą. Jei flukonazolo vartoja pacientas, gydomas didelėmis teofilino dozėmis, arba dėl kitų priežasčių padidėja toksinio teofilino poveikio rizika, tokį ligonį reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda tokio poveikio požymių. Jei jų atsiranda, būtina keisti gydymą.

Žiemės alkaloidai.

Tyrimų neatlikta, tačiau flukonazolas gali didinti žiemės alkaloidų (pvz., vinkristino ir vinblastino) koncentraciją plazmoje ir sukelti neurotoksinį poveikį, kuris galimai yra susijęs su CYP3A4 slopinimu.

Vitaminas A.

Gautas vienas pranešimas, kad pacientui, vartojusiam all-trans-retinoinės rūgšties (rūgštinė vitamino A forma) ir flukonazolo, smegenų pseudonaviko forma pasireiškė su CNS susijęs nepageidaujamas poveikis, kuris nutraukus flukonazolo vartojimą išnyko. Minėtų preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia turėti omenyje galimą su CNS susijusį nepageidaujamą poveikį.

Vorikonazolas (CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitorius)

Tyrimo metu 8 sveiki savanoriai vartojo geriamojo vorikonazolo (400 mg kas 12 val. 1 dieną, po to 200 mg kas 12 val. 2,5 dienos) ir geriamojo flukonazolo (400 mg 1 dieną, po to 200 mg kas 24 val. 4 dienas). Vorikonazolo C_max ir AUCτ vidutiniškai padidėjo atitinkamai 57% (90% PI: 20%, 107%) ir 79% (90% PI: 40%, 128%). Kiek reikia sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) jos vartojimo dažnumą, kad minėto poveikio neatsirastų, nenustatyta. Jei po flukonazolo pavartojimo vartojama vorikonazolo, būtina stebėti, ar neatsiranda su juo susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Zidovudinas

Flukonazolas zidovudino Cmax ir AUC didina atitinkamai 85% ir 75%, kadangi geriamojo zidovudino klirensas sumažėja maždaug 45%. Kartu su flukonazolu vartojamo zidovudino pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug 128%. Jei pacientas vienu metu vartoja minėtų vaistinių preparatų, būtina stebėti, ar neatsiranda su zidovudinu susijusių nepageidaujamų reakcijų. Galima apsvarstyti zidovudino dozės mažinimą.

Azitromicinas

Atviro atsitiktinių imčių 3 kryžminių grupių tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų savanorių, metu vertintas vienkartinės išgertos 1200 mg azitromicino dozės poveikis vienkartinės išgertos 800 mg flukonazolo dozės farmakokinetikai bei flukonazolo poveikis azitromicino farmakokinetikai. Reikšmingos farmakokinetinės flukonazolo ir azitromicino sąveikos nebuvo.

Geriamieji kontraceptikai

Atlikti du kartotinėmis dozėmis vartojamo flukonazolo ir geriamųjų kontraceptikų farmakokinetinės sąveikos tyrimai. 50 mg flukonazolo paros dozė hormonų koncentracijos reikšmingai nekeitė, 200 mg dozė etinilestradiolio AUC didino 40%, o levonorgestrelio - 24%. Vadinasi, netikėtina, kad tokių kartotinių flukonazolo dozių vartojimas turėtų įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Išanalizavus duomenis apie kelis šimtų moterų, pirmojo nėštumo trimestro laikotarpiu vartojusių įprastines vienkartines ar kartotines flukonazolo paros dozes (mažiau kaip 200 mg), nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio vaisiui neatsirado.

Gauta pranešimų, kad moterų, nėštumo metu nuo kokcidioidomikozės tris mėnesius ar ilgiau vartojusių didelę (400‑800 mg) flukonazolo dozę, vaikams atsirado dauginių apsigimimų (įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunikaulio išlinkimą bei stipinkaulio ir žastikaulio sinostozę). Tokio poveikio ryšys su flukonazolo vartojimo neaiškus.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Įprastinę flukonazolo dozę nėščioms moterims galima trumpai vartoti tik neabejotinai būtinu atveju.

Didelėmis flukonazolo dozėmis ar (arba) ilgai nėščias moteris galima gydyti tik tuo atveju, jei infekcinė liga kelia pavojų gyvybei.

Žindymas

Flukonazolo patenka į moters pieną, koncentracija būna mažesnė nei plazmoje. Išgėrus vienkartinę įprastinę 200 mg ar mažesnę flukonazolo dozę, maitinti krūtimi galima. Jei preparato vartojama kartotinai ar didelėmis dozėmis, krūtimi maitinti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Flukonazolas žiurkių patinų ir patelių vislumo nekeitė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fluconazolas poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Pacientus reikia įspėti, kad vartojant flukonazolo gali pradėti svaigti galva ar prasidėti traukuliai (žr. 4.8 skyrių) ir, kad atsiradus bet kuriam iš šių simptomų, vairuoti ar valdyti mechanizmus negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios (> 1/10) nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, yra galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, alanino amintoransferazės kiekio padidėjimas, aspartato amintoransferazės kiekio padidėjimas, šarminės fosfatazės kiekio kraujyje padidėjimas ir išbėrimas.

Toliau pateikiamas nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos ar apie kurias pranešta gydymo flukonazolu metu, dažnio apibūdinimas: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas(<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų, kuriuos atliekant lyties organų kandidozė nebuvo gydoma, su vaikais metu nepageidaujamų reakcijų bei laboratorinių tyrimų rodmenų nukrypimo nuo normos pobūdis ir dažnis buvo panašus į nustatytą suaugusiems žmonėms.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gauta duomenų apie haliucinacijų ir paranoidinio elgesio atsiradimą flukonazolo perdozavusiems pacientams.

Perdozavimo atveju taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas bei, jei reikia, plaunamas skrandis.

Daugiausia flukonazolo išsiskiria su šlapimu, todėl diurezės skatinimas gali greitinti eliminaciją. Trijų valandų hemodializė vaistinio preparato koncentraciją plazmoje sumažina maždaug 50%.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Klasifikavimas pagal ATC

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio vaistai nuo grybelio, triazolo dariniai, ATC kodas – J02AC01.

Veikimo mechanizmas

Flukonazolas yra triazolo darinių grupės vaistinis preparatas nuo grybelių. Pagrindinis jo veikimo mechanizmas yra grybelių citochromo P-450 sukelto 14-alfa lanosterolio demetilinimo, t. y. svarbiausio grybelių ergosterolio sintezės etapo, slopinimas. 14-alfa-metil-sterolių kaupimasis koreliuoja su ergosterolio kiekio grybelių ląstelių membranose sumažėjimu ir tai gali būti priešgrybelinio flukonazolo poveikio priežastis. Nustatyta, kad flukonazolas selektyviau veikia grybelio citochromo P-450 fermentus nei įvairias žinduolių citochromo P-450 fermentų sistemas.

Ne ilgiau kaip 28 dienas vartota 50 mg flukonazolo dozė testosterono koncentracijos vyrų plazmoje ir steroidų koncentracijos vaisingo amžiaus moterų plazmoje nekeitė. 200‑400 mg flukonazolo paros dozė kliniškai reikšmingo poveikio sveikų savanorių vyrų endogeninių steroidų koncentracijai ir reakcijai į stimuliavimą AKTH nesukėlė. Sąveikos tyrimų su antipirinu metu nustatyta, kad jo metabolizmo vienkartinė ar kartotinai vartojama 50 mg flukonazolo dozė nekeičia.

Jautrumas in vitro

In vitro flukonazolas sukelia priešgrybelinį poveikį daugumai labiausiai kliniškai paplitusių Candida rūšių (įskaitant C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Daug C. glabrata rūšių yra jautrios, o C. krusei – atsparios flukonazolo poveikiui.

Flukonazolas in vitro sukelia poveikį Cryptococcus neoformans, Cr. gattii bei endeminiams pelėsiniams mikroorganizmams Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ir Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD ryšys

Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas ryšys tarp MSK ir veiksmingumo gydant įvairias eksperimentines Candida rūšių sukeltas mikozes. Klinikinių tyrimų metu nustatytas linijinis ryšys AUC ir flukonazolo dozės (santykis beveik 1:1). Taip pat yra tiesioginis (nors ir ne absoliutus) ryšys tarp AUC ar dozės ir reikiamos klinikinės reakcijos gydant burnos kandidozę bei kiek silpnesnis ryšys gydant kandidemiją. Išgijimo tikimybė yra mažesnė, jei infekcinę ligą sukėlė padermės, kurių flukonazolo MSK yra didesnė.

Atsparumo atsiradimo mechanizmas (-ai)

Candida rūšių atsparumas azolų grupės priešgrybeliniams preparatams gali atsirasti keliais mechanizmais. Grybelių padermėms, kuriose vienu ar keliais minėtais mechanizmais pasireiškia atsparumas, būdinga didelė minimali slopinamoji flukonazolo koncentracija (MSK), o tai neigiamai veikia veiksmingumą in vivo ir klinikinėmis sąlygomis.

Gauta pranešimų apie superinfekciją, kurią sukėlė kitokios nei C. albicans Candida rūšys, kurios dažnai būna natūraliai atsparios flukonazolo poveikiui (pvz., Candida krusei). Tokiais atvejais gali reikti skirti alternatyvų gydymą nuo grybelių.

Jautrumo ribos (pagal EUCAST)

Remiantis farmakokinetinių/farmakodinaminių (FK/FD) duomenų analize, jautrumu in vitro ir klinikine EUCAST-AFST (Europos jautrumo antimikrobiniams vaistiniams preparatams tyrimų komiteto priešgrybelinio jautrumo grupės, European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) reakcija, buvo nustatytos Candida rūšių jautrumo flukonazolui ribos (EUCAST racionalaus flukonazolo vartojimo dokumentas (2007 m.), 2 versija). Jautrumo ribos buvo suskirstytos į su rūšimis nesusijusias jautrumo ribas, kurios buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir nepriklausė nuo specifinių rūšių MSK pasiskirstymo, bei į su dažniausiai žmonių infekcines ligas sukeliančiomis rūšimis susijusias jautrumo ribas. Šios jautrumo ribos pateikiamos žemiau esančioje lentelėje.

J = jautrios, A = atsparios

A = su rūšimis nesusijusios jautrumo ribos buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir nepriklausė nuo specifinių rūšių MSK pasiskirstymo. Šias jautrumo ribas galima naudoti tik mikroorganizmams, kurie neturi specifinių jautrumo ribų.

-- = jautrumo tyrimų atlikti nerekomenduojama, kadangi šių rūšių sukeltų infekcinių ligų gydymas šiuo vaistiniu preparatu yra mažai veiksmingas.

ND = nepakanka duomenų, ar šis vaistinis preparatas yra tinkamas pasirinkimas gydant šių rūšių sukeltas infekcines ligas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną vartojamo ar geriamojo flukonazolo farmakokinetinės savybės yra panašios.

Absorbcija

Išgertas flukonazolas absorbuojamas gerai, koncentracija plazmoje (ir sisteminis biologinis prieinamumas) būna daugiau kaip 90% koncentracijos, atsirandančios po preparato suleidimp į veną. Išgerto flukonazolo absorbcijos maistas neveikia. Jei vaistinio preparato išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda po 0,5‑1,5 valandos. Koncentracija plazmoje būna proporcinga suvartotai dozei. Preparato vatojant kartotinai kartą per parą, 90% pusiausvyrinės koncentracijos atsiranda per 4-5 dienas.

Jei 1 dieną pavartojama dvigubai didesnė už įprastinę paros dozę įsotinamoji dozė, 90% pusiausvyrinės koncentracijos atsiranda per 2 dienas.

Pasiskirstymas

Tiriamasis pasiskirstymo tūris atitinka bendrą organizmo vandens tūrį. Prie plazmos baltymų jungiasi nedaug (11—12%) pavartotos dozės.

Flukonazolas gerai įsiskverbia į visus tirtus audinius. Flukonazolo koncentracija seilėse ir skrepliuose būna panaši į koncentraciją plazmoje. Pacientų, sergančių grybelių sukeltu meningitu, cerebrospinaliniame skystyje susidaranti flukonazolo koncentracija būna maždaug 80% koncentracijos plazmoje.

Odoje flukonazolo koncentracija būna didelė: raginiame sluoksnyje, epidermyje ir dermoje bei išsiskiriančiame prakaite koncentracija būna didesnė už koncentraciją serume. Flukonazolas kaupiasi raginiame sluoksnyje. Kartą per parą vartojant 50 mg dozę, flukonazolo koncentracija po 12 dienų buvo 73 μg/g, o po gydymo nutraukimo praėjus 7 dienoms ji buvo 5,8 μg/g kartą per savaitę vartojant 150 mg dozę, flukonazolo koncentracija raginiame sluoksnyje 7 dieną buvo 23,4 μg/g, o po antrosios dozės pavartojimo praėjus 7 dienoms ji buvo 7,1 μg/g.

Flukonazolo koncentracija naguose po 4 mėnesių gydymo kartą per parą vartojama 150 mg doze buvo 4,05 μg/g sveikuose ir 1,8 μg/g pažeistuose naguose, o po gydymo nutraukimo praėjus 6 mėnesiams, naguose flukonazolo vis dar buvo randama.

Biotransformacija

Tik labai nedidelė flukonazolo dalis yra metabolizuojama. Tik 11% radioaktyvios dozės išsiskiria su šlapimu pakitusiu pavidalu. Flukonazolas yra selektyvaus poveikio izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.5 skyrių). Be to, flukonazolas yra izofermento CYP2C19 inhibitorius.

Ekskrecija

Flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 30 valandų. Daugiausia preparato išskiriama per inkstus: maždaug 80% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Duomenų apie kraujyje esančius metabolitus nera.

Ilgas pusinės eliminacijos iš plazmos laikas leidžia preparato vartoti kartą per parą gydant makšties kandidozę ir kartą per savaitę gydant kitas ligas.

Farmakokinetika, jei yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 20 ml/min.), pusinės eliminacijos laikas pailgėja nuo 30 val. iki 98 val. Dėl šios priežasties tokiems pacientams reikia mažinti dozę. Flukonazolas pašalinamas hemodializės ir kiek mažesniais kiekiais pilvaplėvės dializės metu. Per trijų valandų hemodializę iš kraujo pašalinama maždaug 50% flukonazolo.

Farmakokinetika vaikų organizme

Farmakokinetiniai duomenys įvertinti apibendrinus 5 tyrimų, kuriuose dalyvavo 113 vaikų, rezultatus: 2 tyrimai buvo vienkartinės dozės, 2 – kartotinių dozių, viename dalyvavo neišnešioti naujagimiai. Vieno tyrimo duomenų vertinti nebuvo galima, nes jam įpusėjus buvo pakeista farmacinė preparato forma. Yra papildomų duomenų, gautų iš tyrimo, kai preparato vartota ne pagal indikaciją.

9 mėnesių – 15 metų vaikams pavartojus 2-8 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozę, AUC 1 mg/kg kūno svorio dozei buvo maždaug 38 µg*val./ml. Vartojant kartotines dozes, vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 15-18 val., pasiskirstymo tūris – maždaug 880 ml/kg kūno svorio. Pavartojus vienkartinę dozę, pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo ilgesnis (maždaug 24 val.). Panašus pusinės flukonazolo eliminacijos iš plazmos laikas buvo 11 parų – 11 mėnesių kūdikiams į veną sušvirkštus vienkartinę 3 mg/kg kūno svorio dozę. Tokio amžiaus pacientų organizme pasiskirstymo tūris buvo maždaug 950 ml/kg kūno svorio.

Duomenų apie flukonazolo farmakokinetiką naujagimių organizme yra nedaug: farmakokinetiniai tyrimai atlikti tik su neišnešiotais naujagimiais. Vidutinis amžius, kai suleista pirmoji dozė, buvo 24 val. (9-36 val.), vidutinis kūno svoris gimus buvo 0,9 kg (0,75-1,10 kg). Tyrime dalyvavo 12 neišnešiotų naujagimių, gestacinio amžiaus vidurkis buvo maždaug 28 savaitės. Septyni pacientai baigė visą protokole numatytą tyrimą ir suvartojo ne daugiau kaip penkias 6 mg/kg kūno svorio dozes, kurios infuzuotos į veną kas 72 val. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas pirmąją parą buvo 74 (44-185) val., 7 parą jis sumažėjo ir buvo vidutiniškai 53 (30-131) val., 13 parą – 47 (27-68) val. Plotas po koncentracijos kreive 1 parą buvo 271 (173-385) µg*val./ml, 7 parą padidėjo ir buvo vidutiniškai 490 (292-734) µg*val./ml, 13 parą sumažėjo ir buvo vidutiniškai 360 (167-566) µg*val./ml. Pasiskirstymo tūris 1 parą buvo 1183 (1070-1470) ml/kg kūno svorio, vėliau didėjo ir 7 parą buvo vidutiniškai 1184 (510-130) ml/kg kūno svorio, 13 parą – 1328 (1040-1680) ml/kg kūno svorio.

Farmakokinetika senyvų žmonių organizme

Farmakokinetikos tyrime dalyvavę 22 žmonės, kurių amžius buvo nuo 65 metų ar vyresni, vartojo vienkartinę 50 mg geriamojo flukonazolo dozę. Dešimt pacientų tuo pat metu vartojo ir diuretikų. C_max buvo 1,54 μg/ml, ji atsirado po dozės pavartojimo praėjus 1,3 val. Vidutinis AUC buvo 76,4 + 20,3 μg*val./ml, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 46,2 val. Šie farmakokinetiniai parametrai buvo didesni nei atitinkami sveikų jaunų vyrų savanorių rodmenys. Kartu vartojami diuretikai AUC ar C_max reikšmingai nekeitė. Be to, kreatinino klirensas (74 ml/min.), procentinė su šlapimu išsiskyrusi nepakitusio vaistinio preparato dalis (0‑24 val., 22%) ir apskaičiuotas flukonazolo inkstų klirensas (0,124 ml/min./kg kūno svorio) senyvų žmonių organizme paprastai buvo mažesni nei atitinkami rodmenys jaunesnių savanorių organizme. Manoma, kad flukonazolo farmakokinetikos pokyčiai senyvų žmonių organizme yra susiję su pablogėjusia tokių ligonių inkstų funkcija.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Kancerogeninis poveikis

Pelėms bei žiurkėms, kurioms 24 mėnesius girdytos 2,5 mg/kg kūno svorio, 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio flukonazolo paros dozės (maždaug 2‑7 kartus viršijančios žmonėms rekomenduojamą dozę), kancerogeninio poveikio neatsirado. Žiurkių patinams, vartojusiems 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio paros dozes, dažniau atsirado kepenų ląstelių adenoma.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių patinams ir patelėms girdytos 5 mg/kg kūno svorio, 10 mg/kg kūno svorio ar 20 mg/kg kūno svorio bei parenteriniu būdu vartotos 5 mg/kg kūno svorio, 25 mg/kg kūno svorio, 75 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozės poveikio vislumui nedarė.

5 mg/kg kūno svorio ar 10 mg/kg kūno svorio dozės poveikio vaisiui nesukėlė. 25 mg/kg kūno svorio, 50 mg/kg kūno svorio ir didesnės dozės sukėlė anatominių sklaidos defektų (papildomų šonkaulių, inkstų geldelių išsiplėtimo) atsiradimo padažnėjimą bei pailgino kaulėjimą. 80‑320 mg/kg kūno svorio dozės dažnino žiurkių embriono ir vaisiaus žuvimą bei sukėlė vaisiaus sklaidos defektų (banguotų šonkaulių, nesuaugusio gomurio ir nenormalaus kaukolės ir snukio kaulėjimo atsiradimą).

Girdoma 20 mg/kg kūno svorio dozė šiek tiek pailgino laikotarpį iki vaikavimosi, o 20 mg/kg kūno svorio ir 40 mg/kg kūno svorio į veną sušvirkšta dozė kelioms patelėms sukėlė distociją ir pailgino vaikavimąsi. Tokių dozių sukeltas vaikavimosi sutrikimas pasireiškė nedideliu negyvų jauniklių atsivedimo padažnėjimu ir išgyvenusių jauniklių skaičiaus sumažėjimu. Poveikis žiurkių vaikavimuisi yra susijęs su rūšiai specifiniu estrogenų sintezę slopinančiu didelių flukonazolo dozių poveikiu. Flukonazolu gydomoms moterims tokių hormoninių pokyčių nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas (E 470b)

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

50 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra geltonojo geležies oksido (E 172), kvinolino geltonojo (E 104) bei Patent mėlynojo V (E 131).

100 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra geltonojo geležies oksido (E 172).

150 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra kvinolino geltonojo (E 104) bei saulėlydžio geltonojo (E 110)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė.

200 mg kapsulės: 7, 28 arba 98 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.