Itraconazol Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Itraconazol Actavis 100 mg kietosios kapsulės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 100 mg itrakonazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 224,31 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kapsulės yra „0“ dydžio, kietosios, želatininės, nepermatomos, korpusas ir dangtelis žalios spalvos, jose yra rusvai gelsvų sferinių mikrogranulių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Grybelių sukeliamų ligų, patvirtintų tiesioginiu mikroskopiniu ir (arba) pasėlio tyrimu, gydymas tuo atveju, jeigu būtini sisteminio poveikio preparatai:

- moters išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozė;

- burnos kandidamikozė;

- įvairiaspalvė dedervinė;

- dermatomikozė;

- onichomikozė (sukelta dermatomicetų arba mieliagrybių).

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo preparatų nuo grybelių vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Itraconazol Actavis kapsules reikia vartoti per burną.

Kapsulę reikia gerti tuoj pat po valgio. Ją būtina nuryti visą.

Suaugusiems žmonėms

Moters išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozė

Reikia vieną dieną gerti po 200 mg itrakonazolo ryte ir vakare.

Burnos kandidamikozė

Reikia 2 savaites gerti po 100 mg itrakonazolo kartą per parą.

Įvairiaspalvė dedervinė

Reikia vieną savaitę gerti po 200 mg itrakonazolo kartą per parą.

Liemens grybelis, blauzdų grybelis

Reikia 2 savaites gerti po 100 mg itrakonazolo kartą per parą.

Pėdų arba plaštakų grybelis

Reikia 4 savaites gerti po 100 mg itrakonazolo 2 kartus per parą.

Onichomikozė

Pulsinis gydymas

Kojų pirštų nagų infekcija (rankų pirštų nagai gali būti apimti infekcijos arba neapimti)

Reikia 7 paras gerti po 200 mg itrakonazolo 2 kartus per parą, po to daryti 3 savaičių pertrauką. Iš viso būtini 3 tokie gydymo ciklai.

Rankų pirštų nagai

Reikia 7 paras gerti po 200 mg itrakonazolo 2 kartus per parą, po to daryti 3 savaičių pertrauką. Iš viso būtini 2 tokie gydymo ciklai.

Galimas ir kitoks dozavimas: 3 mėnesius gerti po 200 mg itrakonazolo kartą per parą.

Apie ypatingos pacientų populiacijos, pvz., pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių imuninė sistema pažeista, gydymą šiuo vaistiniu preparatu informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Gydant odos grybelinę ligą, optimalus klinikinis poveikis atsiranda praėjus 1 – 4 savaitėms po gydymo, gydant nagų ligą - praėjus 6 – 9 mėn. po gydymo. Taip yra todėl, kad iš odos ir nagų itrakonazolas pašalinamas lėčiau negu iš kraujo plazmos.

Vaikų populiacija

Kadangi klinikiniai duomenys apie vaikų ir paauglių gydymą itrakonazolu yra riboti, vaikus juo gydyti nerekomenduojama, nebent tik tuo atveju, jeigu galima nauda persveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

Grybelių infekcijos profilaktika: apie veiksmingumą vaikams, kuriems yra neutropenija, duomenų nėra. Šiek tiek saugumo duomenų yra sukaupta gydant per du kartus vartojama 5 mg/kg kūno svorio paros doze (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams

Kadangi klinikiniai duomenys yra riboti, senyvus pacientus itrakonazolu galima gydyti tik nustačius, kad galima nauda persvers galimą riziką.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Itrakonazolas metabolizuojamas daugiausiai kepenyse. Kepenų ciroze sergančių žmonių organizme medikamento galutinės pusinės eliminacijos laikas yra šiek tiek ilgesnis, o biologinis prieinamumas šiek tiek mažesnis. Tokiems pacientams svarstytinas dozės mažinimas. Gali prireikti matuoti koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu inkstų funkcija nepakankama, koncentracija kraujyje gali būti nevisiškai terapinė. Dozės keitimo tokiems pacientams patirties trūksta. Gali tekti matuoti koncentraciją kraujo plazmoje. Dialize itrakonazolo iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Skrandžio rūgštingumo sumažėjimas

Jeigu skrandžio rūgštingumas sumažėjęs, itrakonazolo absorbcija sutrinka. Apie pacientų, kuriems yra achlorhidrija arba kurie vartoja skrandžio rūgšties išskyrimą slopinančių arba ją neutralizuojančių medikamentų, gydymą itrakonazolu informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Pacientams,kurie serga AIDS arba kuriems yra neutropenija

Pacientų, kurie serga AIDS arba kuriems yra neutropenija, organizme sutrinka absorbcija, todėl kraujyje itrakonazolo koncentracija gali būti maža ir preparatas gali būti neveiksmingas. Tokiu atveju gali tekti matuoti jo koncentraciją kraujyje, prireikus keisti dozę (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su šiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių):

- CYP 3A4 metabolizuojamais substratais, pvz., terfenadinu, astemizolu, mizolastinu, bepridiliu, cisapridu, dofetilidu, levacetilmetadolu (levometadiliu), pimozidu, chinidinu ir sertindolu. Vartojimas kartu gali lemti minėtų vaistinių preparatų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali sąlygoti QT intervalo pailgėjimą, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą;

- CYP 3A4 metabolizuojamais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais, pvz., lovastatinu, simvastatinu ir atorvastatinu;

- triazolamu ir per burną vartojamu midazolamu;

- skalsių alkaloidais, pvz., dihidroergotaminu, ergometrinu (ergonovinu), ergotaminu ir metilergometrinu (metilergonovinu);

- eletriptanu;

- nisoldipinu;

- ranolazinu;

- dabigatrano eteksilatu.

Pacientų, kuriems yra širdies skilvelių funkcijos sutrikimo įrodymų, pvz., stazinis širdies nepakankamumas (SŠN) arba sirgtas SŠN, gydymas, išskyrus gyvybei pavojingos arba kitokios sunkios infekcinės ligos gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Nėščių moterų gydymas (išskyrus gyvybei pavojingus atvejus). Žr. 4.6 skyrių.

Vaisingos amžiaus moterys turi naudoti kontracepcijos metodą gydymo Itraconazol Actavis metu. Baigus gydyti Itraconazol Actavis, veiksmingą kontracepcijos metodą jos dar turi naudoti iki mėnesinių.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kryžminis jautrumo padidėjimas

Apie kryžminį jautrumo padidėjimą tarp itrakonazolo ir kitų priešgrybelinių azolų informacijos nėra. Pacientams, kurie yra jautrūs kitiems azolams, Itraconazol Actavis kapsulių reikia skirti atsargiai.

Poveikis širdžiai

Tyrimų metu sveikiems savanoriams į veną suleistas itrakonazolas sukėlė trumpalaikį besimptomį kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimą. Prieš kitą infuziją jis išnyko. Gydant geriamosiomis farmacinėmis formomis, šių duomenų klinikinė reikšme nežinoma.

Nustatyta, kad itrakonazolas daro neigiamą inotropinį poveikį ir jo vartojimas siejamas su stazinio širdies nepakankamumo atvejais. Savanoriškų pranešimų duomenimis, gydant bendra 400 mg paros doze, širdies nepakankamumas pasireiškė dažniau, negu gydant mažesne bendra paros doze, taigi širdies nepakankamumo rizika galėtų didėti su bendra itrakonazolo paros doze. Staziniu širdies nepakankamumu sergančių arba sirgusių ligonių itrakonazolu gydyti negalima, nebent nustačius, kad nauda tikrai viršys riziką. Nustatant individualų rizikos ir naudos santykį, būtina atsižvelgti į tokius veiksnius, kaip ligos sunkumas, dozavimo būdas (pvz., bendra paros dozė), gydymo trukmė ir individualūs stazinio širdies nepakankamumo rizikos veiksniai. Tokie rizikos veiksniai yra širdies liga, pvz., išeminė bei vožtuvų liga, reikšminga plaučių liga, pvz., lėtinė obstrukcinė plaučių liga, ir inkstų nepakankamumas bei kitokie su edema susiję sutrikimai. Jeigu šių rizikos veiksnių yra, pacientą reikia informuoti apie stazinio širdies nepakankamumo požymius ir simptomus. Tokius pacientus būtina gydyti atsargiai ir sekant, ar neatsiranda stazinio širdies nepakankamumo požymių ir simptomų. Jeigu jų gydymo metu atsiranda, itrakonazolo vartojimą reikia nutraukti. 

Kalcio kanalų blokatoriai gali daryti neigiamą inotropinį poveikį, kuris gali būti adityvus itrakonazolo sukeliamam. Be to, itrakonazolas gali slopinti kalcio kanalų blokatorių metabolizmą. Taigi itrakonazolu ir kartu kalcio kanalų blokatoriais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4 (pvz., dihidropiridinais, verapamiliu ir felodipinu), reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių), kadangi didėja SŠN rizika.

Poveikis kepenims

Itrakonazolo vartojančių žmonių kepenims labai retais atvejais pasireikšdavo stiprus toksinis poveikis, įskaitant kelis mirtinus ūminio kepenų nepakankamumo atvejus. Tokio poveikio atvejų buvo ir pacientams, kurie prieš gydymą itrakonazolu kepenų liga nesirgo. Kai kurie iš minėtų atvejų buvo pastebėti pirmaisiais gydymo mėnesiais, įskaitant kelis atvejus, pasireiškusius pirmąją savaitę. Reikia tirti itrakonazolo vartojančių žmonių kepenų funkciją. Juos reikia įspėti, kad atsiradus bet kokių hepatito požymių ir simptomų, pvz., anoreksijai, pykinimui, vėmimui, nuovargiui, pilvo skausmui ar šlapimo patamsėjimui, nedelsdami kreiptųsi į gydytoją. Tokiems ligoniams itrakonazolo vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir ištirti kepenų funkciją. Sunkus toksinis poveikis kepenims dažniausiai pasireiškia tiems ligoniams, kurie prieš pradedant gydyti itrakonazolu sirgo kepenų liga, buvo gydomi nuo sisteminės ligos, vartojo kitokių toksinį poveikį kepenims darančių medikamentų arba (ir) kuriems buvo dar ir kitoks reikšmingas sutrikimas. Pacientų, kurių kraujyje kepenų fermentų kiekis padidėjęs, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kuriems kiti preparatai buvo sukėlę toksinį poveikį kepenims, itrakonazolu gydyti negalima, nebent tik nustačius, jog laukiama nauda bus didesnė už kepenų pažaidos riziką. Tokiu atveju būtina matuoti kepenų fermentų kiekį kraujyje.

Sumažėjęs skrandžio rūgštingumas

Sumažėjus skrandžio rūgštingumui, sutrinka itrakonazolo absorbcija. Pacientai, vartojantys skrandžio rūgštį neutralizuojančių preparatų (pvz., aliuminio hidroksido), jų turi gerti praėjus ne mažiau kaip 2 valandoms po itrakonazolo kapsulių pavartojimo. Pacientai, kuriems yra achlorhidrija, pvz., sergantys

įgytu imunodeficito sindromu (angl. AIDS) arba vartojantys skrandžio rūgšties išskyrimą slopinančių medikamentų (pvz., H₂ antagonistų, protonų siurblio inhibitorių), itrakonazolą turi užgerti rūgščiu gėrimu, pvz., kokakola, kadangi pakankamai absorbcijai vykti skrandžio pH turi būti mažas.

Vaikų populiacija

Pulsinio gydymo poveikis vaikams netirtas. Vaikų gydymo itrakonazolu patirtis yra tik ribota, todėl Itraconazol Actavis 100 mg kapsulėmis vaikų gydyti negalima, nebent tik nustačius, kad numatomas palankus poveikis persvers galimą riziką.

Senyvi pacientai

Klinikiniai duomenys apie senyvų pacientų gydymą itrakonazolo kapsulėmis yra riboti. Tokių pacientų itrakonazolo kapsulėmis gydyti negalima, nebent tik nustačius, kad palankus poveikis persvers galimą riziką.

Kepenų sutrikimas

Apie pacientų, turinčių kepenų sutrikimų, gydymą geriamaisiais itrakonazolo preparatais duomenų yra mažai. Šiai pacientų populiacijai šio vaistinio preparato reikia skirti atsargiai. (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų sutrikimas

Apie pacientų, turinčių inkstų sutrikimų, gydymą geriamaisiais itrakonazolo preparatais duomenų yra mažai. Šiai pacientų populiacijai šio vaistinio preparato reikia skirti atsargiai. Inkstų nepakankamumu sergančių pacientų organizme per burną vartojamo itrakonazolo biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Gali tekti koreguoti dozę.

Apkurtimas

Itrakonazolu gydomiems pacientams buvo laikino ir nepraeinančio apkurtimo atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų kartu buvo vartota chinidino, nors jo vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Gydymą sustabdžius, apkurtimas paprastai praeina, tačiau kai kuriems pacientams jis gali išsilaikyti.

Pacientai, kurių imuninė sistema pažeista

Kai kurių pacientų, kurių imuninė sistema pažeista (pvz., tų, kuriems yra neutropenija, kurie serga AIDS arba kuriems persodintas organas), per burną pavartotų itrakonazolo kapsulių biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. 

Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių imuninė sistema pažeista, pulsinio gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis yra maža (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, sergantys ūmine gyvybei pavojinga sistemine grybelių sukelta infekcine liga

Dėl farmakokinetinių savybių (žr. 5.2 skyrių) pacientus, sergančius ūmine gyvybei pavojinga sistemine grybelių sukelta infekcine liga, pradėti gydyti itrakonazolo kapsulėmis nerekomenduojama.

AIDS sergantys pacientai

Nuo sisteminės grybelių sukeliamos ligos , pvz., sporotrichozės, blastomikozės, histoplazmozės ar kriptokokozės (tiek meninginės, tiek nemeninginės) gydomiems AIDS sergantiems pacientams, kuriems įtariamas recidyvas, gydantis gydytojas turi įvertinti palaikomojo gydymo būtinumą.

Neuropatija

Jeigu pasireiškia neuropatija, kurią galima priskirti prie itrakonazolo sukeliamos, gydymą reikia nutraukti.

Angliavandenių metabolizmo sutrikimai

Itraconazol Actavis sudėtyje yra sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Kryžminis atsparumas

Jeigu sisteminės kandidamikozės atveju įtariama, kad sukėlėjai gali būti flukonazolui atsparios Candida rūšys, manyti, kad jos gali būti jautrios itrakonazolui negalima, todėl prieš pradedant gydyti itrakonazolu, reikia nustatyti jų jautrumą.

Galima sąveika

Itrakonazolas yra stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitorius. Itrakonazolo vartojimas kartu su CYP 3A4 metabolizuojamais vaistiniais preparatais gali lemti ženklų CYP 3A4 substratų koncentracijos padidėjimą kraujo plazmoje (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Gydymo CYP 3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (tokiais kaip rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas, paprastųjų jonažolių preparatai) metu ir dvi savaites po gydymo irakonazolo vartoti negalima. Šių vaistinių preparatų vartojimas kartu gali lemti mažesnę už terapinę itrakonazlo koncentraciją kraujyje, vadinasi, ir gydymo neveiksmingumo riziką (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų įtaka itrakonazolo poveikiui

Itrakonazolą daugiausia metabolizuoja citochromo CYP 3A4. Sąveika buvo tirta su rifampicinu, rifabutinu ir fenitoinu, kurie yra stipraus poveikio CYP 3A4 induktoriai. Šių tyrimų metu itrakonazolo ir hidroksiitrakonazolo biologinis prieinamumas sumažėjo tiek kad veiksmingumas gali būti gerokai mažesnis. Derinimas su fermentų induktoriais (tokiais kaip rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas, izoniazidas) nerekomenduojamas. Kadangi panašus poveikis tikėtinas ir derinant su paprastųjų jonažolių (Hypericum Perforatum) preparatais, jų kartu vartoti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitoriai, pvz., ritonaviras, indinaviras, klaritromicinas bei eritromicinas, gali didinti biologinį itrakonazolo prieinamumą.

Skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai trikdo itrakonazolo absorbciją iš itrakonazolo kapsulių (žr. 4.4 skyrių).

Itrakonazolo įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Itrakonazolas stipriai slopina CYP 3A4 aktyvumą, todėl slopina ir jo metabolizuojamų medikamentų metabolizmą. Dėl to gali sustiprėti arba (ir) pailgėti pastarųjų preparatų sukeliamas poveikis, įskaitant nepageidaujamą poveikį (žr. 4.3 skyrių). Vadinasi, kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4, itrakonazolo vartoti negalima, nebent tik atidžiai matuojant minėtų medikamentų koncentraciją kraujo plazmoje ir sekant jų sukeliamą pageidaujamą ir nepageidaujamą poveikį.

Itrakonazolas yra stipraus poveikio P glikoproteino (P-gp) inhibitorius, todėl didina P-gp substratų, pvz., digoksino bei dabigatrano eteksilato, koncentraciją kraujo plazmoje.

Derinant su kitais vaistiniais preparatais, reikia peržiūrėti informaciją apie jų metabolizmo būdą. Gydymą nutraukus, itrakonazolo koncentracija kraujo plazmoje mažėja palaipsniui, priklausomai nuo vartotos dozės ir gydymo trukmės (žr. 5.2 skyrių). Į tai reikia atsižvelgti tuo atveju, kai tikėtinas slopinamasis itrakonazolo poveikis kitiems kartu vartojamiems vaistiniams preparatams.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su itrakonazolu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių)

Terfenadinas

Itrakonazolas slopina terfenadino metabolizmą. Abiem šiais preparatais gydomiems pacientams buvo poveikio širdžiai, pvz., QT intervalo pailgėjimo, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos, atvejų.

Astemizolas

Pacientų, 2 savaites vartojusių 400 mg itrakonazolo paros dozę, organizme 3 kartus padidėjo astemizolo AUC_0-µ ir du kartus pailgėjo galutinės pusinės eliminacijos laikas (nuo 2,1 dienos pailgėjo iki 3,6 dienų).

Tai gali lemti QT intervalo pailgėjimą, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą.

Pimozidas, cisapridas

Azolo grupės preparatai nuo grybelių slopina pimozido ir cisaprido metabolizmą, todėl didina jų koncentraciją kraujyje. Tai gali lemti QT intervalo pailgėjimą, širdies aritmijas, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją.

Dofetilidas, mizolastinas

Itrakonazolas gali gerokai padidinti dofetilido ir mizolastino koncentraciją kraujo plazmoje, todėl gali padidėti nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip QT intervalo pailgėjimas, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimas, rizika.

Chinidinas

Ligonių, vartojančių 200 mg itrakonazolo paros dozę, organizme chinidino AUC padidėja 2,4 karto.

Tai gali lemti QT intervalo pailgėjimą, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą.

Bepridilis, nisoldipinas, levacetilmetadolas (levometadilis) ir sertindolas

Vartojimas kartu gali lemti šių vaistinių preparatų koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali sąlygoti QT intervalo pailgėjimą, retais atvejais - polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą.

Triazolamas, per burną vartojamas midazolamas

Pacientų, vartojusių 200 mg itrakonazolo paros dozę, organizme triazolamo AUC padidėjo 27 kartus. Sąveikos su midazolamu pasekmė - midazolamo AUC padidėjimas 10 kartų.

CYP 3A4 metabolizuojami HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, pvz., lovastatinas, simvastatinas ir atorvastatinas

Itrakonazolas slopina simvastatino metabolizmą, todėl gali 10 kartų padidinti aktyvaus jo metabolito, t. y. simvastatino rūgšties, ekspoziciją. Atorvastatino metabolizmo slopinimas lemia šio preparato AUC padidėjimą 3 kartus.

Skalsių alkaloidai, pvz.,ergometrinas (ergonovinas), metilergometrinas, ergotaminas ir dihidroergotaminas

Itrakonazolas slopina CYP 3A4 katalizuojamą skalsių alkaloidų metabolizmą. Tai gali lemti stiprų kraujagyslių susitraukimą (ergotizmą), galintį sukelti rankų ir kojų nekrozę.

Dabigatrano eteksilatas

Itrakonazolas yra stipraus poveikio P-gp inhibitorius. Remiantis tyrimų in vitro rezultatais, itrakonazolą derinant su dabigatrano eteksilatu, tikėtinas dabigatrano ekspozicijos kraujo plazmoje padidėjimas. Tokiu deriniu gydyti draudžiama.

Kiti vaistiniai preparatai, kurių kartu su itrakonazolu vartoti draudžiama

Eletriptanas ir ranolazinas

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su itrakonazolu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių)

CYP 3A4 metabolizuojami kalcio kanalų blokatoriai, pvz., dihidropiridinai, verapamilis ir felodipinas

Itrakonazolu ir kartu kalcio kanalų blokatoriais reikia gydyti atsargiai, kadangi didėja SŠN rizika. Be galimos farmakokinetinės sąveikos per metabolizme dalyvaujantį CYP 3A4 fermentą, kalcio kanalų blokatoriai gali sukelti neigiamą inotropinį poveikį, kuris gali būti adityvus su itrakonazolo sukeliamu. Sąveikos tyrimų metu pacientų, kurie 4 paras kartą per parą vartojo 200 mg itrakonazolo dozę, o po to išgėrė 5 mg felodipino, organizme pastarojo medikamento AUC padidėjo 6 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) - 8 kartus.

CYP 3A4 induktoriai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas, izoniazidas ir paprastųjų jonažolių preparatai)

Rifampicinas

Įrodyta, kad rifampicinas indukuoja itrakonazolo metabolizmą, ir tai lemia reikšmingai mažesnę (60–90%) jo koncentraciją kraujo plazmoje, taigi ir poveikio nebuvimo riziką.

Rifabutinas

Itrakonazolo C_max ir AUC sumažėja 70–75%. Atvejų protokolas rodo farmakokinetinę sąveiką, lemiančią rifabutino koncentracijos kraujo serume padidėjimą ir uveito pasireiškimo riziką tuo atveju, kai rifabutinas derinamas su itrakonazolu. Tokiu deriniu gydyti reikia vengti.

Fenitoinas

Itrakonazolo 200 mg dozės, pavartotos po 15 parų fenitoino 300 mg paros dozės vartojimo, AUC sumažėjo daugiau negu 90%. Itrakonazolo pusinės eliminacijos laikas sutrumpėjo nuo 22,3 val. iki 3,8 val.

Preparatai, kurių vartojant kartu su itrakonazolu, būtinos atsargumo priemonės, įskaitant galimą dozės korekciją

Itrakonazolo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4, būtinas atsargumas. Jeigu kartu su itrakonazolu vartojama žemiau išvardytų preparatų, reikia matuoti jų koncentraciją kraujo plazmoje, sekti pageidaujamą ar nepageidaujamą poveikį ir galbūt mažinti dozę. Reikia pabrėžti, kad žemiau pateikta informacija apie CYP 3A4 substratus nėra pilnutinė ir kad itrakonazolas gali sąveikauti ir su kitais vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4.

P-gp substratai, pvz., digoksinas

Itrakonazolas yra stipraus poveikio P-gp inhibitorius. Pranešimų protokolas rodo, kad itrakonazolo išgėrusiems digoksinu gydomiems pacientams gali labai padidėti digoksino koncentracija kraujo plazmoje ir atsirasti intoksikacijos simptomų. Itrakonazolas mažina digoksino klirensą inkstuose, tikriausiai slopindamas P-gp, nuo kurio priklauso aktyvi digoksino sekrecija. Jeigu abiem šiais vaistiniais preparatais gydyti būtina, reikia atidžiai matuoti digoksino koncentraciją kraujo plazmoje.

Skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, pvz., rūgštį neutralizuojantys preparatai, H₂ receptorių blokatoriai ir protonų siurblio inhibitoriai (žr. 4.4 skyrių)

Sumažėjus skrandžio rūgštingumui, sutrinka itrakonazolo absorbcija. Derinant omeprazolą su itrakonazolu, itrakonazolo koncentracija kraujo plazmoje ir AUC sumažėja maždaug 65%, tikriausiai dėl absorbcijos, kuri yra priklausoma nuo pH, sumažėjimo. Manoma, kad panaši sąveika pasireiškia ir su ezomeprazolu.

Varfarinas

Preliminarinių stebėjimų duomenys rodo, kad itrakonazolas gali stiprinti varfarino poveikį. Gydant abiem šiais preparatais, būtina atidžiai matuoti protrombino laiką.

ŽIV proteazės inhibitoriai, pvz., ritonaviras, indinaviras ir sakvinaviras

Nors sąveika netirta, tačiau atsižvelgiant į tai, kad proteazės inhibitorius metabolizuoja daugiausiai CYP 3A4, kartu su itrakonazolu vartojamų šių vaistinių preparatų koncentracija kraujo plazmoje gali būti didesnė.

Kai kurie antinavikiniai preparatai, pvz., žiemės alkaloidai, busulfanas, docetakselis ir trimetreksatas Itrakonazolas gali slopinti šių medikamentų metabolizmą. Kartu su itrakonazolu vartojamo busulfano klirensas sumažėjo 20%.

Kai kurie imunosupresantai, pvz., ciklosporinas, takrolimuzas ir sirolimuzas

Itrakonazolas gali labai padidinti šių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje ir tai gali lemti nepageidaujamus reiškinius. Reikia matuoti kartu su itrakonazolu vartojamų ciklosporino, takrolimuzo ir sirolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje.

Tam tikri gliukokortikoidai, pvz., budezonidas, deksametazonas, flutikazonas ir metilprednizolonas

Deksametazonas

Itrakonazolas, slopindamas CYP 3A4, 68% sumažina į veną suleisto deksametazono klirensą.

Metilprednizolonas

Itrakonazolas silpnina metilprednizolono metabolizmą. Nustatyta, kad pastarojo preparato AUC padidėja 4 kartus, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja 2 kartus. Ypač ilgalaikio gydymo metu tai kelia nepageidaujamo steroidų poveikio riziką, jeigu metilprednizolono dozė nemažinama.

Alprazolamas

Nustatyta, kad itrakonazolas 60% sumažina alprazolamo klirensą ir dėl to sustiprina jo poveikį.

Buspironas

Itrakonazolas vienos išgertos buspirono dozės biologinį prieinamumą padidina 19 kartų. Šiais medikamentais gydant kartu, būtina labai mažinti buspirono dozę.

Kiti CYP 3A4 substratai: alfentanilis, brotizolamas, cilostazolas, dizopiramidas, elastinas, fentanilis, halofantrinas, į veną leidžiami midazolamo preparatai, reboksetinas, repaglinidas

Itrakonazolas slopina šių medikamentų metabolizmą, tačiau klinikinė tokios sąveikos reikšmė neaiški.

Itrakonazolo sąveikos su zidovudinu (AZT) ar fluvastatinu nepastebėta. Indukuojančio itrakonazolo poveikio etinilestradiolio ir noretisterono metabolizmui nenustatyta.

Poveikis prisijungimui prie baltymų

Tyrimai in vitro parodė, kad dėl prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų sąveika tarp itrakonazolo ir imipramino, propranololio, diazepamo, cimetidino, indometacino, tolbutamido ar sulfametazino nepasireiškia.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Itraconazol Actavis kapsulių nėštumo metu vartoti negalima, nebent gyvybei pavojingu atveju, jei nauda moteriai persveria galimą žalą vaisiui (žr. 4.3 skyrių).

Įrodyta, kad didelės itrakonazolo dozės vaikingoms žiurkėms (40 mg/kg kūno svorio arba didesnės per parą) bei pelėms (80 mg/kg kūno svorio arba didesnės) didino vaisiaus apsigimimų dažnį ir sukėlė nepageidaujamą poveikį embrionui (žr. 5.3 skyrių). Gydant po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo apsigimimų atvejų. Tai skeleto, lyties ir šlapimo organų, širdies ir kraujagyslių bei akių sklaidos trūkumai, taip pat chromosomų bei dauginiai sklaidos trūkumai. Priežastinis ryšys su itrakonazolu netirtas. Epidemiologiniai duomenys apie itrakonazolo ekspoziciją pirmuoju nėštumo trimestru, daugiausia pacientėms, kurioms buvo taikomas trumpalaikis gydymas nuo išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozės, nerodo apsigimimų rizikos padidėjimo, palyginti su kontrolinės grupės pacientėmis, kurios jokių žinomų teratogenų nevartojo.

Žindymas

Labai mažas itrakonazolo kiekis išsiskiria į motinos pieną. Prieš Itraconazol Actavis kapsulių vartojimą reikia nustatyti tokio gydymo laukiamos naudos ir žindymo rizikos santykį. Jeigu kyla abejonių, kūdikio krūtimi maitinti negalima.

Vaisingumas

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo itrakonazolu metu ir iki pirmųjų mėnesinių po gydymo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia omenyje turėti nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip galvos svaigimas, regos sutrikimas ir apkurtimas (žr. 4.8 skyrių), kurios kai kuriais atvejais gali pasireikšti, galimybę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos pasireiškia maždaug 9% itrakonazolo vartojančių pacientų. Preparato nepertraukiamai vartojant ilgai (maždaug mėnesį), nepageidaujamų reiškinių atsirado dažniau (maždaug 15% pacientų). Dažniausias nepageidaujamas poveikis pasireiškė virškinimo traktui, kepenims ir odai.

Žemiau išvardytas nepageidaujamas poveikis buvo pastebėtas itrakonazolo kapsulių klinikinių tyrimų metu ir itrakonazolo farmacinėmis formomis gydant po to, kai jos pateko į rinką.

Klinikinių tyrimų metu 2104 pacientams, itrakonazolu gydytiems nuo dermatomikozių arba onichomikozių, dažniausias nepageidaujamas poveikis pasireiškė virškinimo traktui, odai ir kepenims. 

Žemiau esančioje lentelėje nepageidaujamos reakcijos yra sugrupuotos pagal organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.

Nepageidaujamos reakcijos

* Žr. 4.4 skyrių.

Vaikų populiacija

Itrakonazolo geriamojo tirpalo saugumas buvo nustatinėtas 250 vaikų ir paauglių (6 mėn.–14 metų), dalyvavusių penkiuose atviru būdu atliekamuose klinikiniuose tyrimuose. Saugumo duomenys buvo nustatyti šiems pacientams, kurie bent vieną geriamojo itrakonazolo tirpalo dozę vartojo grybelių infekcijos profilaktikai, burnos pienligei arba sisteminei grybelių sukeltai infekcinei ligai gydyti . Remiantis visais šių tyrimų metu gautais saugumo duomenimis, vaikams ir paaugliams labai dažnai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo vėmimas (36%), karščiavimas (30,8%), viduriavimas (28,4%), gleivinės uždegimas (23,2%), išbėrimas (22,8%), pilvo skausmas (17,2%), pykinimas (15,6%), hipertenzija (14%) ir kosulys (11,2%). Nepageidaujamų reakcijų pobūdis vaikams ir paaugliams yra panašus į nustatytą suaugusiems žmonėms, tačiau dažnis vaikams ir paaugliams yra didesnis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Gali pasireikšti pykinimas, pilvo skausmas, svaigulys, galvos skausmas bei kitokios anksčiau minėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios gali būti sunkesnės (žr. 4.8 skyrių).

Gydymas

Pirmąją valandą po apsinuodijimo galima išplauti skrandį. Prireikus galima duoti gerti aktyvintosios anglies. Gydymas - simptominis. Hemodialize itrakonazolo iš organizmo pašalinti neįmanoma. Specifinio priešnuodžio nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - sistemiškai veikiantys priešgrybeliniai vaistai, triazolo dariniai, ATC kodas- J02AC02.

Itrakonazolas grybelių ląstelėse slopina ergosterolio sintezę. Ergosterolis yra gyvybiškai būtina grybelių ląstelės membranos sudedamoji dalis. Jos sintezės sutrikdymas lemia priešgrybelinį poveikį.

Tyrimais in vitro įrodyta, kad įvairių žmogui patogeninių grybelių augimas slopinamas, kai itrakonazolo koncentracija yra £0,025 – 0,8 mikrogramo/ml. Tokie grybeliai yra baltasis balkšvagrybis (Candida albicans), daugelis ne baltojo balkšvagrybio (Candida non-albicans) rūšių, Aspergillus rūšys, Trichosporon rūšys, Geotrichum rūšys, Cryptococcus neoformans, dermatomicetai ir daugelis Dematiaceae šeimos grybelių, pvz., Fonsecaea rūšys, Histoplasma rūšys, Pseudallescheria boydii ir, Penicillium marnefffei.

Iš Candida rūšių mažiausiai jautrūs itrakonazolui paprastai yra Candida glabrata ir Candida tropicalis. Kai kurie iš organizmo iškirti jų štamai in vitro šiam preparatui buvo tikrai atsparūs. Zygomycetes (pvz., Rhizopus rūšių, Rhizomucor rūšių, Mucor rūšių, Absidia rūšių), Fusarium rūšių, Scedosporium rūšių bei Scopulariopsis rūšių itrakonazolas neveikia.

Vaikų populiacija

Geriamojo itrakonazolo tirpalo, vartojamo grybelių infekcijos profilaktikai, toleravimas ir saugumas 0–14 metų (amžiaus vidurkis: 5 metai) 103 vaikams ir paaugliams, kuriems buvo neutropenija, buvo nustatinėti nekoduotu, nekontroliuojamu III fazės klinikiniu tyrimu. Daugumas (78%) pacientų buvo patyrę alogeninių kaulų čiulpų persodinimą dėl kraujo piktybinių procesų. Visi pacientai 5 mg/kg kūno svorio itrakonazolo geriamojo tirpalo paros dozę gėrė per vieną arba du kartus. Dėl tyrimo plano oficialių išvadų dėl veiksmingumo padaryti nebuvo galima. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, laikomi neabejotinai arba galbūt priklausomais nuo itrakonazolo, buvo vėmimas, kepenų funkcijos sutrikimas ir pilvo skausmas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Itrakonazolo farmakokinetika yra netiesinė, todėl 2 kartus padidinus dozę, koncentracija kraujo plazmoje padidėja 3 kartus. geriamojo itrakonazolo tirpalo absoliutus biologinis prieinamumas yra 55% .

Didžiausias biologinis išgertų Itraconazol Actavis kapsulių prieinamumas būna tada, kai jų geriama tuoj pat po valgio. Vis dėlto biologinis prieinamumas to paties ir atskirų žmonių organizme labai kinta. Preparato išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 3 -4 val., pusiausvyrinė koncentracija nusistovi praėjus 1 – 2 savaitėms nuo gydymo pradžios. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 99,8% itrakonazolo. Visame kraujyje jo koncentracija būna 60% tos koncentracijos, kuri yra kraujo plazmoje. Audiniuose, kuriuose yra keratino, ypač odoje, itrakonazolo susikaupia maždaug 4 kartus daugiau negu kraujo plazmoje. Medikamento eliminacija iš odos priklauso nuo epidermio regeneracijos. Po 4 savaičių gydymo odoje terapinį poveikį sukelianti koncentracija išsilaiko 2 – 4 savaites. Po 3 mėnesių gydymo nagų keratine išmatuojamas medikamento kiekis išsilaiko mažiausiai 6 mėn. Gydymą baigus, fungicidinį poveikį sukelianti itrakonazolo koncentracija makšties epitelyje išsilaiko 3 paras. Plaučiuose, inkstuose, kepenyse, kauluose, skrandyje, blužnyje ir raumenyse koncentracija būna 2–3 kartus didesnė negu kraujo plazmoje. Į veną injekuoto itrakonazolo bendras klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 380 ml/min., pasiskirstymo tūris - maždaug 11 l/kg. Kraujo plazmoje itrakonazolo eliminacija yra dvifazė, galutinės pusinės eliminacijos laikas -24–36 val.

Itrakonazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse į daug metabolitų. Vieno iš jų, t. y. hidroksiitrakonazolo, priešgrybelinis aktyvumas in vitro yra toks pat kaip itrakonazolo. Biologinio tyrimo metu jo fungicidinį poveikį daranti koncentracija buvo 3 kartus didesnė už itrakonazolo koncentraciją, nustatytą didelio slėgio skysčių chromatografija (angl. HPLC). 3 - 18% dozės iš organizmo išsiskiria su išmatomis nepakitusio preparato pavidalu. Su šlapimu išsiskiria mažiau negu 0,03% dozės. Maždaug 35% vienos dozės išsiskiria su šlapimu per savaitę metabolitų pavidalu.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba imuninė sistema pažeista (pvz., yra neutropenija arba AIDS), organizme biologinis itrakonazolo prieinamumas gali būti mažesnis (žr. 4.4 skyrių). Itrakonazolas slopina žmogaus CYP 3A4 (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Du farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su 6 mėn.–14 metų vaikais ir paaugliais, kuriems buvo neutropenija. Itrakonazolo geriamojo tirpalo 5 mg/kg kūno svorio paros dozę tiriamieji gėrė per vieną arba du kartus. Vyresnių (6–14 metų) vaikų organizme itrakonazolo ekspozicija buvo šiek tiek didesnė negu jaunesnių. Visų vaikų kraujo plazmoje veiksminga itrakonazolo koncentracija atsirado per 3–5 paras nuo gydymo pradžios ir išsilaikė visu gydymo laikotarpiu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Papildomų reikšmingų ikiklinikinių itrakonazolo saugumo tyrimo duomenų tiems, kurie jau yra įtraukti į kitus šios preparato charakteristikų santraukos skyrius, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulių turinys

Cukriniai branduoliai (sacharozė ir kukurūzų krakmolas)

Poloksamerai

Hipromeliozė

Kapsulių apvalkalas

Želatina

Dažikliai: indigokarminas (E 132), chinolino geltonasis (E 104), titano dioksidas (E 171)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Dėžutė, kurioje yra 4, 6, 15, 18, 28, 30 arba 100 kapsulių, supakuotų į aliuminio/aliuminio lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.