Zibor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zibor 25000 TV anti Xa/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml injekcinio tirpalo yra 25000 TV (anti-Xa faktoriaus*) bemiparino natrio druskos, atitinkančio:

5000 TV (anti-Xa faktoriaus) 0,2 ml užpildytame švirkšte

7500 TV (anti-Xa faktoriaus) 0,3 ml užpildytame švirkšte

10000 TV (anti-Xa faktoriaus) 0,4 ml užpildytame švirkšte

*Aktyvumas yra išreikštas tarptautiniais anti-Xa faktoriaus aktyvumo vienetais (TV) pagal I tarptautinį rekomendacinį standartą mažos molekulinės masės heparinams (MMMH).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

Bespalvis arba šviesiai gelsvas, skaidrus tirpalas, be matomų kietų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Nustatytos ūminės giliųjų venų trombozės, su plaučių embolija arba be jos, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

ĮSPĖJIMAS

Skirtingi mažos molekulinės masės heparinai nebūtinai yra lygiaverčiai. Todėl būtina laikytis kiekvieno šių vaistinių preparatų dozavimo tvarkos ir tam tikro vartojimo metodo.

Suaugusieji

Giliųjų venų trombozės gydymas

Zibor 25000 TV anti Xa/ml injekcinio tirpalo reikia švirkšti į poodį 115 TV anti-Xa/kg svorio vieną kartą per parą.

Rekomenduojama gydymo trukmė – 7 ± 2 paros. Paprastai paros dozė – atsižvelgiant į kūno svorį – atitinka tokias dozes ir tirpalo užpildytame švirkšte kiekius: <50 kg - 0,2 ml (5000 TV anti-Xa); 50-70 kg – 0,3 ml (7500 TV anti-Xa); >70 kg – 0,4 ml (10000 TV anti-Xa). Sveriantiems daugiau nei 100 kg pacientams dozę reikia apskaičiuoti skiriant 115 TV anti-Xa/kg kūno svorio per parą, esant anti-Xa koncentracijai 25000 TV/ml.

Nesant kontraindikacijų, geriamuosius antikoaguliantus reikia pradėti vartoti praėjus 3-5 paroms po pirmosios Zibor 25000 TV anti Xa/ml injekcijos; dozė turi būti nustatyta tokia, kad Tarptautinio normalizuoto santykio (TNS; angl. INR) vertė būtų 2-3 kartus didesnė už normalią. Bemiparino vartojimą galima nutraukti, kai tik pasiekiama nurodyta TNS vertė. 

Geriamuosius antikoaguliantus reikia vartoti mažiausiai 3 mėnesius.

Vaikai

Bemiparino vartojimo vaikams saugumas ir efektyvumas nėra ištirtas, dėl to nerekomenduojama juo gydyti vaikų.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nereikia.

Inkstų ir kepenų veiklos sutrikimas

Nėra pakankamai duomenų dėl rekomendacijų bemiparino dozei koreguoti šios grupės pacientams.

Vartojimo metodas

Švirkštimo po oda technika

Užpildyti švirkštai yra paruošti naudojimui ir išstumti oro burbuliukų prieš poodinę injekciją nereikia. Jei Zibor injekcinis tirpalas švirkščiamas po oda, injekcija turi būti atliekama į priekinę šoninę ar užpakalinę šoninę pilvo sienos dalį, į poodį, pakaitomis į kairę ir dešinę puses. Adata visu ilgiu turi būti statmenai, bet ne palei paviršių, įduriama į storą odos raukšlę, laikomą tarp nykščio ir rodomojo piršto. Odos raukšlė turi būti išlaikoma visos injekcijos metu. Nemasažuokite injekcijos vietos.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas bemiparino natrio druskai, heparinui ar medžiagoms, gaunamoms iš kiaulių organų.

Anamnezėje nurodoma patvirtinta ar įtariama heparino sukelta imuninės kilmės trombocitopenija (HIT) (žr. 4.4 skyrių).

Kraujavimas ar padidėjusi kraujavimo rizika dėl hemostazės sutrikimo.

Sunkus kepenų ar kasos veiklos sutrikimas.

Centrinės nervų sistemos, akių ir ausų pažeidimai ar operacijos, įvykę per paskutiniuosius 2 mėnesius.

Diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIK), susijusi su heparino sukelta trombocitopenija.

Ūminis bakterinis endokarditas ir lėtinis endokarditas.

Organų pažeidimas su didele kraujavimo rizika (pvz.: aktyvi pepsinė opa, hemoraginis insultas, cerebralinė aneurizma ar smegenų navikas).

Pacientams, kurie vartoją hepariną ne profilaktikos, bet gydymo tikslu, atliekant elektyvias chirurgines operacijas negalima taikyti vietinės nejautros.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Nešvirkšti į raumenis.

Vartojant bemiparino, dėl hematomos susidarymo rizikos reikia vengti švirkšti į raumenis kitų preparatų.

Atsargiai skirti pacientams, sergantiems kepenų arba inkstų nepakankamumu (esant sunkiam inkstų nepakankamumui reikia reguliariai tikrinti anti-Xa kiekį kraujyje), nekontroliuojama hipertenzine liga, nurodantiems anamnezėje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligę, trombocitopeniją, inkstų ir (arba) šlaplės akmenligę, akių gyslainės ir tinklainės kraujagyslių ligas ar kitus organinius pažeidimus, galinčius padidinti kraujavimo komplikacijų riziką, taip pat pacientams, kuriems atliekama spinalinė ar epidurinė anestezija ir (arba) lumbalinė punkcija.

Bemiparinas, kaip ir kiti mažos molekulinės masės heparinai (MMMH), gali slopinti aldosterono sekreciją antinksčiuose ir dėl to sukelti hiperkalemiją, ypač sergantiesiems cukriniu diabetu, esant lėtiniam inkstų nepakankamumui, metabolinei acidozei, padidėjusiam kalio kiekiui kraujyje ar vartojant kalį sulaikančius diuretikus. Hiperkalemijos rizika didėja ilgėjant gydymui, bet dažniausiai yra grįžtama (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientams, esantiems rizikos grupėje, kraujo plazmos elektrolitų kiekis turi būti ištirtas prieš pradedant gydymą bemiparinu ir reguliariai tiriamas jo vartojimo metu, ypač tuomet, jei gydymas užtrunka ilgiau nei 7 paras.

Retkarčiais gydymo heparinu pradžioje dėl laikino trombocitų aktyvinimo nustatoma nedidelė laikina trombocitopenija (I tipo); tuomet trombocitų skaičius būna 100 000-150 000/mm³ (žr. 4.8 skyrių). Dažniausiai jokių komplikacijų nebūna, dėl to gydymas gali būti tęsiamas.

Retais atvejais pasitaiko antikūnų sukelta sunki trombocitopenija (II tipo), kai trombocitų skaičius žymiai mažesnis nei 100 000/mm³ (žr. 4.8 skyrių). Šis poveikis dažniausiai atsiranda po 5-21 paros nuo gydymo pradžios. Pacientams, kuriems anamnezėje nurodoma heparino sukelta trombocitopenija, šie pokyčiai gali atsirasti greičiau. 

Rekomenduojama atlikti trombocitų skaičiaus tyrimą prieš pradedant gydymą bemiparinu, pirmąją gydymo juo parą, vėliau reguliariai tirti kas 3-4 paras bei gydymą pabaigus. Nustačius ryškų trombocitų skaičiaus sumažėjimą (30-50%), esant teigiamiems arba nežinomiems antikūnų prieš trombocitus tyrimo in vitro rezultatams, kai terpėje buvo bemiparino ar kitų MMMH ir (arba) heparino preparatų, gydymą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti alternatyvų gydymą.

Kaip ir vartojant kitus heparinus, vartojant bemiparino aprašyti odos nekrozės, kartais pradžioje pasireiškiančios purpura ar skausmingomis eriteminėmis dėmėmis, atvejai (žr. 4.8 skyrių). Tokiais atvejais gydymas turi būti nedelsiant nutrauktas.

Pacientams, kuriems yra atliekama epidurinė, spinalinė anestezija arba lumbalinė punkcija, vartojant profilaktikai heparino, labai retais atvejais gali susidaryti epidurinė ar spinalinė hematoma; dėl to galimas užsitęsęs ar ilgalaikis paralyžius (žr. 4.8 skyrių). Rizika didėja naudojant kateterius epidurinei ar spinalinei anestezijai, kartu vartojant vaistus, veikiančius krešumą - nesteroidinius priešuždegiminius vaistus (NSAIDs), trombocitų inhibitorius ar antikoaguliantus (žr. 4.5 skyrių), taip pat, kai punkcija kartojama arba ji yra traumuojanti.

Aptariant laiko intervalo tarp paskutinės vartotos heparino profilaktinės dozės ir epidurinio arba spinalinio kateterio įstatymo ar išėmimo klausimą, reikia atsižvelgti į preparato savybes ir paciento būklę. Kita bemiparino dozė neturėtų būti skiriama tol, kol nepraeis mažiausiai keturios valandos po kateterio išėmimo. Vaisto dozė turi būti vartojama vėliau, kai chirurginė procedūra bus baigta.

Jei gydytojas nusprendžia skirti gydymą antikoaguliantais, kuomet yra atliekama epidurinė arba spinalinė anestezija, privaloma laikytis ypatingo budrumo, dažnai vertinti būklę, kad būtų galima pastebėti bet kokius neurologinio pažeidimo simptomus, pavyzdžiui, nugaros skausmą, jutimo ar motorikos sutrikimą (kojų tirpimas ar silpnumas) bei žarnyno ar šlapimo pūslės disfunkciją. Slaugytojos turi mokėti nustatyti šiuos simptomus. Pacientams reikia pasakyti, kad jie kaip įmanoma greičiau praneštų slaugytojai arba gydytojui, jei pajustų bet kurį minėtų simptomų.

Jei yra įtariami epidurinės ar spinalinės hematomos simptomai, turi būti atliekamas skubus tyrimas ir pradedamas nugaros smegenų dekompresijos gydymas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bemiparino sąveika su kitais vaistiniais preparatais nėra ištirta ir informacija, pateikta šiame skyriuje, remiasi duomenimis apie kitus MMMH.

Bemiparino nepatariama kartu vartoti su šiais vaistiniais preparatais:

vitamino K antagonistais ir kitais antikoaguliantais, acetilsalicilo rūgštimi ir kitais salicilatais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, tiklopidinu, klopidogreliu ir kitais trombocitų inhibitoriais, sisteminiais gliukokortikoidais ir dekstranu.

Visi šie vaistai stiprina farmakologinį bemiparino poveikį krešumui ir (arba) trombocitų funkcijai bei didina kraujavimo riziką.

Jei vaistų derinio išvengti neįmanoma, pacientą būtina atidžiai stebėti ir kontroliuoti jo laboratorinius duomenis.

Vaistiniai preparatai, didinantys kalio koncentraciją kraujo plazmoje, gali būti vartojami kartu tik esant ypač atidžiai medikų priežiūrai.

Heparino sąveika su intraveniniu nitroglicerinu (dėl to gali sumažėti jo efektyvumas) gali būti būdinga ir bemiparinui.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atliktais tyrimais teratogeninio poveikio vartojant bemipariną nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Apie bemiparino vartojimą nėštumo metu duomenų nėra, ar preparatas prasiskverbia pro placentą, nežinoma, todėl preparatą nėščiosioms reikia skirti atsargiai.

Žindymo laikotarpis

Nėra pakankamai informacijos, ar bemiparino patenka į žindyvės pieną. Dėl to, jei žindyvėms būtina skirti Zibor 25000 TV anti Xa/ml, joms turi būti patariama nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bemiparinas neveikia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai nustatomas nepageidaujamas poveikis yra hematoma ir (arba) dėminė kraujosruva (ekchimozė) injekcijos vietoje, pasitaikanti apytiksliai 15% pacientų, vartojančių Zibor 25000 TV anti Xa/ml.

Ilgalaikio gydymo heparinu pasekmė - galima osteoporozė.

Nepageidaujamas poveikis klasifikuojamas pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni ( >1/10), dažni (nuo >1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1000 iki <1/100), reti (nuo >1/10 000 iki <1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamo poveikio dažnis, vartojant bemipariną, yra panašus kaip ir vartojant MMMH:

4.9 Perdozavimas

Kraujavimas yra svarbiausias perdozavimo simptomas. Bemiparino vartojimas turi būti nutrauktas atsižvelgiant į kraujavimo sunkumą ir trombozės riziką.

Neintensyvios kraujosruvos retai reikalauja specialaus gydymo. Susiformavus didelei kraujosruvai, gali prireikti skirti protamino sulfato. 

Bemiparino neutralizacija protamino sulfatu yra ištirta in vitro ir in vivo, stebint anti-Xa aktyvumo sumažėjimą ir poveikį iš dalies aktyvintam tromboplastino laikui (DATL). Protamino sulfatas iš dalies nulemia anti-Xa aktyvumo sumažėjimą 2 valandoms, kai sušvirkšto į veną protamino sulfato dozė yra 1,4 mg kiekvienam 100 TV suvartoto anti-Xa.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: prieštrombinis preparatas, heparino grupė. ATC kodas B01AB12.

Bemiparino natrio druska yra MMMH, išgautas depolimerizuojant heparino natrio druską, išskirtą iš kiaulių žarnyno gleivinės. Jo vidutinė molekulinė masė (MM) yra apytiksliai 3600 daltonų. Grandinių su mažesne nei 2000 daltonų MM procentinė dalis yra mažesnė nei 35%. Grandinių su MM tarp 2000 ir 6000 daltonų procentinė dalis svyruoja tarp 50-75%. Grandinių su didesne nei 6000 daltonų MM procentinė dalis yra mažesnė nei 15%.

Anti-Xa aktyvumas svyruoja tarp 80 ir 120 anti-Xa TV/mg ir anti-IIa aktyvumas svyruoja tarp 5 ir 20 anti-IIa TV/mg, apskaičiuota lyginant su sausa medžiaga. Anti-Xa/anti-IIa santykis yra apytiksliai 8.

Tyrimais su eksperimentiniais gyvūnais nustatyta, kad bemiparinas pasižymi prieštrombiniu aktyvumu ir vidutiniškai išreikštu kraujavimą skatinančiu poveikiu.

Bemiparino prieštrombinis aktyvumas patvirtintas tyrimuose su žmonėmis; vartojant jo rekomenduojamomis dozėmis, bendrojo kraujo krešėjimo laiko jis reikšmingai neprailgina.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bemiparino farmakokinetinės savybės nustatytos amidolitiniu metodu matuojant plazmos anti-Xa aktyvumą. Šis metodas remiasi PSO I tarptautiniu rekomendaciniu standartu mažos molekulinės masės heparinams (Nacionalinis biologinių standartų ir kontrolės institutas). 

Absorbcija ir eliminacija vyksta tiesine pirmos eilės kinetika.

Absorbcija

Bemiparino natrio druska, sušvirkštus jos po oda, greitai absorbuojasi ir jos biologinis prieinamumas yra 96%. Didžiausias anti-Xa poveikis plazmoje, esant profilaktinėms 2500 TV ir 3500 TV dozėms, sušvirkštus į poodį, atsiranda po 2-3 valandų; didžiausias aktyvumas pasiekiamas esant atitinkamai 0,34±0,08 ir 0,45±0,07 TV anti-Xa/ml. Anti-IIa aktyvumas, esant šioms dozėms, nenustatytas. Didžiausias anti-Xa poveikis plazmoje, esant gydomosioms 5000 TV, 7500 TV, 10000 TV ir 12500 TV dozėms, atsiranda po 3-4 valandų po bemiparino injekcijos į poodį; didžiausias aktyvumas pasiekiamas atitinkamai 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 ir 2,03±0,25 TV anti-Xa/ml. Anti-IIa aktyvumas, lygus 0,01 TV/ml, nustatytas esant 7500 TV, 10000 TV ir 12500 TV dozėms.

Eliminacija

Skiriant bemiparino nuo 2500 TV iki 12500 TV dozes, pusinės eliminacijos periodas yra apie 5-6 valandos; dėl to vaisto reikia skirti kartą per parą.

Šiuo metu nėra pakankamai duomenų apie bemiparino susijungimą su kraujo plazmos baltymais, apie jo metabolizmą ir išsiskyrimą iš žmogaus organizmo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio pavienių ir kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia.

Ūminiais ir kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimais su gyvūnais, švirkščiant bemiparino po oda, nustatyti pakitimai, dažniausiai pasireiškiantys laikinomis, nuo dozės priklausomomis hemoragijomis injekcijos vietoje. Tai buvo įvertinta kaip padidėjusio farmakologinio aktyvumo rezultatas.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu su vaikingomis žiurkėmis bei triušių patelėmis, suleidus joms bemiparino, mirtingumo tarp 6 ir 18 nėštumo paros, nenustatyta. Pagrindiniai klinikiniai požymiai buvo poodinės hematomos, kurios priskirtos tiriamo preparato farmakologiniam poveikiui. Tiriant vaisius nebuvo nustatyta jokio su gydymu susijusio embriotoksinio poveikio išoriniams požymiams, skeletui ir (arba) vidaus organams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų nebuvo atlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Atidarius švirkšto pakuotę, Zibor injekcinis tirpalas turi būti iš karto suvartojamas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

0,2 ml, 0,3 ml ir 0,4 ml tirpalo užpildytame I tipo stiklo švirkšte su gumine polipropileno stūmoklio ašimi, guminiu chlorbutilo stūmoklio kamščiu ir injekcine nerūdijančio plieno adata.

Pakuotėje 2, 10, 30 ir 100 švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Vienos dozės švirkštai. Bet kokį nesuvartotą turinį išmeskite. Nevartokite, jei apsauginė pakuotė yra atidaryta ar pažeista. Gali būti vartojamas tik bespalvis arba šviesiai gelsvas tirpalas be matomų kietų dalelių. Vaistinio preparato likučius ir injekcines adatas reikia naikinti laikantis nustatytų vietinių reikalavimų.