Uroflow

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Uroflow 2 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2 mg tolterodino-vandenilio tartrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Uroflow 2 mg tabletė yra balta, apvali, abipus išgaubta dengta plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1. Terapinės indikacijos 

Simptominis hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymas, kai staiga ir dažnai norisi šlapintis arba kai yra impulsinis šlapimo nelaikymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems (įskaitant senyvus)

Rekomenduojama dozė – 2 mg du kartus per parą, išskyrus pacientus, kuriems kepenų funkcija sutrikusi ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min.), jiems rekomenduojama vartoti 1 mg du kartus per parą (žr. 4.4 skyrių). Jei pasireiškia varginantis šalutinis poveikis, dozę galima sumažinti nuo 2 mg iki 1 mg du kartus per parą.

Gydymo efektyvumas turėtų būti peržiūrimas po 2 - 3 mėnesių (žr. 5.1 skyrių).

Vaikams

Tolterodino veiksmingumas vaikams ir paaugliams nebuvo nustatytas (žr. 5.1 skyrių). Dėl šios priežasties skirti tolterodino vaikams nerekomenduojama.

4.3. Kontraindikacijos

Tolterodino negalima skirti pacientams, kai yra:

• šlapimo susilaikymas;
• nekontroliuojama uždaro kampo glaukoma;
• generalizuota miastenija;
• padidėjęs jautrumas tolterodinui ar pagalbinei medžiagai;
• sunkus opinis kolitas;
• toksinis gaubtinės žarnos išsiplėtimas.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tolterodiną reikėtų vartoti atsargiai pacientams:

• jei yra reikšminga šlapimo pūslės angos obstrukcija ir šlapimo susilaikymo pavojus;
• sergantiems obstrukcinėmis virškinimo trakto ligomis, pvz., prievarčio stenoze;
• kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių);
• sergantiems kepenų ligomis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius);
• kuriems yra autonominė neuropatija;
• kuriems yra stemplinės angos išvarža;
• kuriems yra virškinimo trakto motorikos sulėtėjimo rizika. 

Nustatyta, kad kartotinai vartojamos 4 mg (gydomoji dozė) arba 8 mg (didesnė, nei gydomoji dozė) dozės (greito atpalaidavimo forma) ilgina QTc intervalą (žr. 5.1 skyrių). Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra aiški, ji priklauso nuo individualių paciento rizikos veiksnių ir jautrumo. Dėl šios priežasties tolterodino būtina atsargiai vartoti pacientams, turintiems QT intervalo pailgėjimo rizikos veiksnių, įskaitant:

• įgimtą ar dokumentuotą įgytą QT intervalo pailgėjimą;
• elektrolitų pusiausvyros sutrikimą, pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją;
• bradikardiją;
• reikšmingas širdies ligas (t. y. kardiomiopatiją, miokardo išemiją, aritmiją, stazinį širdies nepakankamumą);
• kartu vartojamus QT intervalą didinančius vaistinius preparatus, įskaitant IA klasės antiaritmikus (pvz., chinidiną, prokainamidą) ir III klasės antiaritmikus (pvz., amiodaroną, sotalolį). 

Ypač svarbu atsižvelgti į kartu vartojamus stiprius CYP3A4 inhibitorius (žr. 5.1 skyrių). Tolterodino vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Prieš pradedant gydymą, kaip ir gydant bet kokį nesuvaldomą norą šlapintis ir skubos šlapimo nelaikymą, būtina atmesti staigaus ir dažno šlapinimosi organines priežastis.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti sisteminio poveikio stipriai CYP3A4 slopinančių vaistinių preparatų, tokių kaip makrolidų grupės antibiotikai (pvz., eritromicinas ir klaritromicinas), priešgrybeliniai preparatai (pvz., ketokonazolas ir itrakonazolas) ir antiproteaziniai preparatai, nerekomenduojama, kadangi ligonių, kurių organizme su CYP2D6 susijęs metabolizmas vyksta silpnai, serume padidėja tolterodino koncentracija ir gali pasireikšti perdozavimas (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su antimuskarininį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais vartojamo tolterodino gydomasis ir nepageidaujamas poveikis gali sustiprėti. Ir priešingai, gydomasis tolterodino poveikis gali sumažėti, jei kartu vartojama muskarininių cholinerginių receptorių agonistų.

Tolterodinas gali sumažinti prokinetikų, tokių kaip metoklopramidas ar cisapridas, poveikį.

Fluoksetino (stipraus CYP2D6 inhibitoriaus) vartojimas kartu nesukelia kliniškai svarbių sąveikų, nes tolterodinas ir jo nuo CYP2D6 priklausančio metabolito, 5-hidroksimetilo tolterodino, poveikis yra vienodo stiprumo.

Tolterodino sąveikos su varfarinu ar sudėtiniais geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradioliu/ levonorgestreliu) klinikinių tyrimų metu neatsirado.

Klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad tolterodinas nėra CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ir 1A2 inhibitorius. Taigi, vaistinių preparatų, kurie yra metabolizuojami šių izofermentų, koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje kartu vartojant tolterodino nėra tikėtinas.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie tolterodino vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Dėl šios priežasties tolterodino nėštumo metu vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Duomenų apie tolterodino išsiskyrimą į moters pieną nėra. Tolterodino žindymo periodu vartoti nerekomenduojama.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šis vaistinis preparatas gali sutrikdyti akomodaciją ir turėti įtakos reakcijos greičiui, todėl gali pablogėti gebėjimas vairuoti transporto priemones ir valdyti mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Tolterodinas gali sukelti lengvą ar vidutinio stiprumo antimuskarininį poveikį, tokį kaip burnos sausumas, dispepsija ir akių sausumas (tai susiję su farmakologinėmis preparato savybėmis).

Lentelėje žemiau pateikiami duomenys, gauti tolterodino klinikinių tyrimų ir po preparato pasirodymo rinkoje. Dažniausiai pranešta apie burnos sausumą, kuris atsirado 35% tolterodinu gydytų pacientų ir 10% placebo vartojusių ligonių. Galvos skausmas irgi atsirado labai dažnai (10,1% tolterodino tabletėmis gydytų ir 7,4% placebo vartojusių ligonių).

Nepageidaujamo poveikio atvejai pateikti pagal organų sistemų klases ir skirstomi taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Buvo demencijos simptomų (pvz., konfūzijos, dezorientacijos, haliucinacijų) pasunkėjimo atsiradimo atvejų po to, kai tolteridono pradėjo vartoti ligoniai, sirgę demencija ir gydyti cholinesterazės inhibitoriais.

Vaikai

Dviejuose pediatriniuose III fazės, randomizuotuose, placebu kontroliuojamuose, dvigubai koduotuose tyrimuose, trukusiuose ilgiau nei 12 savaičių, kuriuose dalyvavo 710 vaikų, nustatyta, kad šlapimo takų infekcijų, viduriavimo ir neįprasto elgesio atvejų tolterodino vartojusiųjų grupėje buvo daugiau nei vartojusiųjų placebo grupėje (šlapimo takų infekcijų: tolterodino vartojusiųjų grupėje – 6,8%, placebo vartojusiųjų grupėje – 3,6%; viduriavimas - tolterodino vartojusiųjų grupėje – 3,3%, placebo vartojusiųjų grupėje – 0,9%; neįprasto elgesio - tolterodino vartojusiųjų grupėje – 1,6% ir placebo vartojusiųjų grupėje – 0,4%) (žr. 5.1 skyrių).

4.9. Perdozavimas

Didžiausia savanorių pavartota tolterodino vandenilio tartrato dozė buvo 12,8 mg (tokia dozė buvo išgerta iš karto). Sunkiausi pastebėti nepageidaujami reiškiniai buvo akomodacijos sutrikimas ir šlapinimosi pasunkėjimas.

Tolterodino perdozavus, reikia plauti skrandį ir vartoti aktyvintosios anglies.

Toliau pateikiamas simptominis gydymas.

• Stiprus centrinis anticholinerginis poveikis (pvz., haliucinacijos ir stiprus sujaudinimas) šalinamas fizostigminu.
• Traukuliai ar stiprus sujaudinimas gydomi benzodiazepinais.
• Kvėpavimo nepakankamumo atveju pradedama dirbtinė plaučių ventiliacija,
• Tachikardija gydoma beta adrenoblokatoriais.
• Šlapimo susilaikymo atveju kateterizuojama šlapimo pūslė.
• Midriazė šalinama į akis lašinant pilokarpino ir (ar) pacientas perkeliamas į tamsų kambarį.

Pailgėjęs QT intervalas buvo stebėtas vartojant 8 mg paros dozę greito atpalaidavimo tolterodino (dvigubai didesnė nei rekomenduojama greito atpalaidavimo tolterodino paros dozė ir atitinkamai tris kartus ilgesnė didžiausia ekspozicija, palyginti su būnančia vartojant pailginto atpalaidavimo kapsulių) daugiau nei keturias paras. Perdozavus tolterodino, taikomos įprastos palaikomosios QT intervalo pailgėjimo kontrolės priemonės

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti urologiniai preparatai, įskaitant spazmolitikus, ATC kodas G04BD07.

Tolterodinas yra konkurencinio veikimo specifinis muskarininių receptorių antagonistas, kuris in vivo labiau selektyviai veikia šlapimo pūslę nei seilių liaukas. Vieno iš metabolitų (5-hidroksimetilo darinio) farmakologinio poveikio pobūdis panašus į nepakitusio tolterodino poveikį. Ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme šis metabolitas turi reikšmingos įtakos gydomajam poveikiui (žr. 5.2 skyrių).

Tikėtina, kad gydomasis poveikis gali pasireikšti per 4 savaites.

4 ir 12 savaičių du kartus per parą vartojamos tolterodino 2 mg dozės ir placebo gydomojo poveikio palyginimas (jungtiniai duomenys). Absoliutus ir procentinis pokytis nuo pradinių rodmenų.

* – p ≤ 0,05; ** – p ≤ 0,01; *** – p ≤ 0,001.

Tolterodino poveikis vertintas pacientams, kuriems urodinaminiai tyrimai buvo atlikti prieš tyrimą ir kurie, atsižvelgiant į minėto tyrimo rezultatus, buvo priskirti urodinaminiu požiūriu teigiamų (motorinis staigus poreikis šlapintis) ar urodinaminiu požiūriu neigiamų (sensorinis staigus poreikis šlapintis) ligonių grupėms. Kiekvienoje grupėje ligoniai atsitiktine tvarka pradėjo vartoti arba tolterodino, arba placebo. Tyrimo metu patikimų duomenų, patvirtinančių didesnį nei placebo tolterodino veiksmingumą ligoniams, kuriems yra sensorinis staigus poreikis šlapintis, negauta. 

Klinikinis tolterodino poveikis QT intervalui analizuotas išnagrinėjus EKG daugiau kaip 600 pacientų, įskaitant senyvus ir jau sirgusius širdies ir kraujagyslių ligomis. QT intervalo pokytis tolterodino ir placebo vartojusiųjų pacientų grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Tolterodino poveikis QT intervalui tyrime dalyvavo 48 sveiki savanoriai (18-55 metų vyrai ir moterys). Du kartus per parą buvo vartojama 2 mg ir 4 mg tolterodino dozė (nedelsiamo atpalaidavimo forma). Pagal Fridericia koreguoti rezultatai parodė, kad tuo metu, kai tolterodino koncentracija yra didžiausia (po 1 valandos), QTc intervalas padidėja 5,0 ir 11,8 ms vartojant atitinkamai du kartus per parą 2 mg ir 4 mg tolterodino dozę ir 19,3 ms vartojant 400 mg moksifloksacino dozę (aktyvi vidinė kontrolinė grupė). Farmakokinetinio/farmakokinetinio modeliavimo metu nustatyta, kad QT intervalas du kartus per parą 2 mg tolterodino dozę vartojusiems ligoniams, kurių organizme metabolizmas yra silpnas (stokojama CYP2D6), padidėjo labiau, nei du kartus per parą 4 mg dozę vartojusiems ligoniams, kurių organizme minėtas metabolizmas vyksta ekstensyviai. Vartojant abi tolterodino dozes, nei vienam pacientui (neatsižvelgiant į metabolizmo būklę) absoliutus QTcF netapo ilgesnis kaip 500 ms ir QT intervalas nuo pradinio rodmens nepakito daugiau kaip 60 ms (reikšmingo poveikio ribos). Du kartus per parą vartojama 4 mg dozė atitiko didžiausią ekspoziciją (C_max), tris kartus didesnę nei būnanti vartojant didžiausią gydomąją tolterodino tablečių dozę.

Vaikų populiacija

Veiksmingumas vaikams nustatytas nebuvo. Dviejų pediatrinių III fazės, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų, dvigubai koduotų tyrimų metu vaikams 12 savaičių buvo skiriama tolterodino pailginto atpalaidavimo kapsulių. Iš viso tyrimuose dalyvavo 710 pacientų (tolterodiną vartojusiųjų grupėje - 486, placebo vartojusiųjų grupėje – 224), 5‑10 metų amžiaus vaikų, kuriems diagnozuotas padažnėjęs šlapinimasis arba staigus šlapimo nesulaikymas. Statistiškai patikimo padažnėjusio šlapinimosi ir šlapimo nelaikymo atvejų per savaitę kiekio sumažėjimo, lyginant su buvusiu tyrimo pradžioje, abejose pacientų grupėse nenustatyta (žr. 4.8 skyrių).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės savybės, būdingos šiai vaistinio preparato formai

Tolterodinas greitai absorbuojamas. Tolterodino, įskaitant ir jo 5-hidroksimetilo metabolitą, didžiausia koncentracija serume atsiranda po vaistinio preparato išgėrimo praėjus 1-3 val.

Vartojant tabletes, tolterodino pusinės eliminacijos laikas yra 2-3 val. ekstensyviai metabolizuojančių pacientų organizme ir apie 10 valandų ligonių, kurių organizme metabolizmas yra silpnas (stokojama CYP2D6), organizme. Vartojant tabletes, pusiausvyrinė apykaita nusistovi po 2 parų.

Maistas neturi įtakos suminei laisvo tolterodino ir jo aktyvaus 5-hidroksimetilo metabolito ekspozicijai ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme, tačiau tolterodino vartojant valgio metu, tolterodino koncentracija padidėja. Silpnai metabolizuojančių asmenų organizme kliniškai reikšmingas poveikis nėra tikėtinas.

Absorbcija

Išgėrus tolterodino, jis metabolizuojamas CYP2D6 pirmo praėjimo per kepenis metu (susidaro 5-hidroksimetilo darinys, t. y. svarbiausiais tokį patį farmakologinį poveikį sukeliantis metabolitas).

Tolterodino absoliutus biologinis prieinamumas 17% ekstensyviai metabolizuojančių asmenų, t. y. daugumos pacientų, organizme ir 65% lėtai metabolizuojančių (CYP2D6 stokojančių) asmenų organizme.

Pasiskirstymas

Tolterodinas ir jo 5-hidroksimetilo metabolitas pirmiausiai prisijungia prie orozomukoido. Neprisijungusi frakcija atitinkamai būna 3,7% ir 36%. Tolterodino pasiskirstymo tūris yra 113 l.

Eliminacija

Pavartotas per burną tolterodinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pagrindinis metabolizmo mechanizmas yra susijęs su polimorfiniu fermentu CYP2D6 (susidaro 5-hidroksimetilo metabolitas). Toliau metabolizmas vyksta susidarant 5-karboksilo rūgšties metabolitams ir N-dealkilintiems 5-karboksilo rūgšties metabolitams, kurie sudaro atitinkamai 51% ir 29% su šlapimu išskiriamų metabolitų. Tam tikram populiacijos pogrupiui (apie 7%) būdinga CYP2D6 aktyvumo stoka. Šių (silpnai metabolizuojančių) žmonių organizme metabolizmas vyksta dalyvaujant CYP3A4 fermentui: vyksta dealkilinimo procesas ir susidaro N-dealkilintas tolterodinas, kuris klinikinio poveikio nesukelia. Likusi populiacijos dalis priskiriama ekstensyviai metabolizuojantiems asmenims. Sisteminis tolterodino klirensas ekstensyviai metabolizuojančių asmenų organizme yra apie 30 l/val. Silpnai metabolizuojančių asmenų kraujo plazmoje dėl sumažėjusio klirenso tolterodino koncentracija būna reikšmingai (apie 7 kartus) padidėjusi, o 5-hidroksimetilo metabolito koncentracija būna labai maža.

5-hidroksimetilo metabolitas yra farmakologiškai aktyvus, jo poveikio stiprumas atitinka tolterodino poveikį. Laisvo tolterodino ekspozicija (AUC) lėtai metabolizuojančių asmenų organizme yra panaši į žmonių, kurių CYP2D6 aktyvus, organizme būnančią bendrąją laisvo tolterodino ir jo 5-hidroksimetilo metabolito ekspoziciją, jei dozavimas yra identiškas (tokį poveikį lemia skirtingas tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito jungimasis su baltymais). Saugumas, toleravimas ir klinikinė reakcija nuo fenotipo nepriklauso.

Po ¹⁴C žymėtojo tolterodino pavartojimo maždaug 77% radioaktyvumo nustatoma šlapime ir maždaug 17% – išmatose. Mažiau kaip 1% dozės išsiskiria nepakitusiu pavidalu ir maždaug 4% – 5-hidroksimetilo metabolito pavidalu. Karboksilintas metabolitas ir dealkilintas metabolitas sudaro atitinkamai 51% ir 29% ekskrecijos su šlapimu.

Gydomųjų dozių farmakokinetika yra tiesinė.

Specifinės pacientų grupės

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų ciroze sergančių ligonių organizme laisvo tolterodino ir 5-hidroksimetilo metabolito ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (inulino klirensas GFG <30 l/min.), vidutinė laisvo tolterodino ir jo 5-hidroksimetilo metabolito ekspozicija padvigubėja. Kitų metabolitų koncentracija tokių ligonių plazmoje padidėja reikšmingai (iki 12 kartų). Klinikinė šių metabolitų ekspozicijos padidėjimo reikšmė nežinoma. Duomenų apie ligonius, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikai

Veikliosios dalies ekspozicija skaičiuojant miligramo dozei suaugusiems ir paaugliams yra panaši. Vidutinė veikliosios dalies ekspozicija 1 mg dozei 5-10 metų amžiaus vaikams yra maždaug du kartus didesnė nei suaugusiems (žr. 4.2 ir 5.1 skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Farmakologinio toksiškumo, genotoksiškumo, kancerogeniškumo ir saugumo ikiklinikinių tyrimų duomenys kliniškai reikšmingo poveikio, išskyrus susijusį su farmakologiniu preparato poveikiu, nerodo.

Poveikio dauginimuisi tyrimai buvo atlikti su pelėmis ir triušiais.

Tolterodino poveikio pelių vislumui ir dauginimuisi nenustatyta. Embrionų žuvimas ir sklaidos sutrikimai pasireiškė, kaip ekspozicija plazmoje (C_max ar AUC) buvo 20 ar 7 kartus didesnė nei būna preparatu gydant žmones.

Triušiams sklaidos defektų neatsirado, tačiau tyrimų metu ekspozicija plazmoje (C_max ar AUC) buvo 20 ar 3 kartus didesnė nei tikėtina preparatu gydant žmones.

Tolterodinas, kaip ir žmogaus organizme susidarantys metabolitai, pailgino veikimo potencialo trukmę (90% repoliarizacijos) Purkinje skaidulose šunims (koncentracija buvo 14-75 kartus didesnė nei gydomoji) ir blokavo K+ srautus klonuotuose žmogaus ether-a-go-go-related geno (hERG) kanaluose (koncentracija buvo 0,5‑26,1 karto didesnė nei gydomoji). Šunims tolterodinas ir jo žmogaus orgazme susidarantys metabolitai (koncentracija buvo 3,1‑61,0 karto didesnė nei gydomoji) pailgino QT. Klinikinė šių duomenų reikšmė nėra aiški (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 2910/5

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E171)

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialiosios laikymo sąlygos 

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Skaidri PVC/PVdC/aliuminio lizdinė plokštelė.

Pakuotėje yra 28 arba 56 plėvele dengtos tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.